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Verfahren zur Herstellung von basischen Alkylestern phenylsubstituierter,
halogenierter o-Oxybenzoesäuren und deren Säureadditionssalzen Die Erfindung bezieht
sich auf die Herstellung basischer Alkylester phenylsubstituierter, halogenierter
o-Oxybenzoesäuren und deren Säureadditionssalze.
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Die Ester gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel
worin R und R' gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen bedeuten, X ein Halogen,
wie Chlor, Brom oder Jod, und n eine ganze Zahl, nämlich a, 3, 4
oder 5, bedeutet;
der Salicylsäurering ist mit einer Phenylgruppe entweder in 3- oder in 4-Stellung
substituiert.
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Die Ester gemäß der Erfindung sind hochsiedende Flüssigkeiten, leicht
löslich in den meisten der üblichen organischen Lösungsmittel, aber unlöslich in
Wasser. Die Säureadditionssalze sind im allgemeinen kristalline Feststoffe mit bestimmten
Schmelzpunkten und sind leicht löslich in kaltem Wasser, Methanol oder Äthanol,
mäßig löslich in Isopropanol, Äthylacetat oder Methyläthylketon und unlöslich in
den als Lösungsmittel üblichen aliphatischen, cycloaliphatischen und aromatischen
Kohlenwasserstoffen und in Äther.
Glieder der neuen Verbindungsgruppe
haben, wie gefunden wurde, Bedeutung als germicide und baktericide Stoffe. Sie sind
sehr wirksam in Verdünnungen von i bis io ooo gegenüber Staph. aureus.
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Im Gegensatz hierzu weisen beispielsweise die entsprechenden cc-Naphthylessigsäureverbindungen
spamolytische Eigenschaften und die entsprechenden p-A1koxybenzoesäureverbindungen
lokalanästhetische Eigenschaften auf.
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Die Hydrohalogenide der basischen Ester können gemäß Erfindung leicht
durch Umsetzung eines Säurehalogenids, insbesondere Säurechlorids der Formel
mit einem basischen Alkanol der Formel
in der R, R', X und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, erhalten werden.
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Die entsprechenden Säurebromide können erwünschtenfalls auch angewendet
werden, obwohl das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung
im folgenden mit besonderer Berücksichtigung der Säurechloride beschrieben wird.
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Die Säurechloride können leicht und in ausgezeichneten Ausbeuten durch
Umsetzung der entsprechenden Säure mit Thinoylchlorid im Verlauf von einer bis mehreren
Stunden hergestellt werden. Die Reaktion wird bequem bei Rückflußtemperatur der
Mischung ausgeführt, und im allgemeinen wird ein L, berschuß an Thionylchlorid angewendet,
der dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird. Als Rückstand
bleibt das Säurechlorid zurück, das im allgemeinen hinlänglich so rein ist, daß
für dessen Anwendung keine weitere Reinigung erforderlich ist. Gewünschtenfalls
kann das Säurechlorid jedoch zur Erzielung größerer Reinheit fraktioniert «-erden.
Säurebromide können in der gleichen Weise bei Anwendung von Thionylbromid hergestellt
werden.
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Die Umsetzung zwischen dem Säurechlorid und dem basischen Alkanol
kann ohne Schwierigkeiten ausgeführt werden, indem die beiden Reaktionsteilnehmer
in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, z. B. Isopropanol oder trockenes
Xylol, gemischt werden. Die Reaktion tritt üblicherweise bei gewöhnlicher Temperatur
ein; sie kann jedoch beschleunigt und im wesentlichen vollständig ausgeführt werden,
indem die Mischung gegen Ende der Reaktion während etwa 3o Minuten oder mehr auf
Rückflußtemperatur erhitzt wird.
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flach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches kristallisiert gewöhnlich
das Hydrochlorid des basischen Esters aus und kann durch Filtration von irgendeinem
inerten Verdünnungsmittel abgetrennt werden. Der freie Ester kann gewonnen und durch
Lösung des rohen Hydrochlorids in Wasser gereinigt werden, indem die Lösung mit
Äther extrahiert wird, wobei etwa zurückgebliebenes inertes Verdünnungsmittel oder
andere wasserunlösliche Substanzen entfernt werden und indem danach die Lösung mit
Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, mit Äther oder anderen geeigneten organischen
Lösungsmitteln extrahiert und der Extrakt gegebenenfalls zur Entfernung des Lösungsmittels
destilliert wird. Der basische Ester kann unter vermindertem Druck destilliert werden,
um erwünschtenfalls ein Produkt höheren Reinheitsgrades zu liefern.
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Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Ester gemäß vorliegender
Erfindung besteht darin, eine geeignete o-Oxybenzoesäure mit dein Hydrochlorid eines
basischen Alkylchlorids der Formel
umzusetzen, wobei R, R' und :a die oben angegebene Bedeutung haben. Die Reaktion
wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, wie Isopropanol,
ausgeführt und verläuft mit verhältnismäßig großer Geschwindigkeit bei Temperaturen
oberhalb .f0'. Vorzugsweise werden Rückflußtemperaturen angewendet, Nach dem Erhitzen
der Mischung werden das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus einem geeigneten
Lösungsmittel, z. B. einer Mischung von Äthanol und Äther, zur Gewinnung des Hydrochlorids
zur Kristallisation gebracht. Der freie Ester kann in gleicher Weise, wie oben angegeben,
gewonnen werden.
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Säureadditionssalze der basischen Ester, wie die Hydrochloride, Hydrobromide,
Sulfate, Phosphate, Acetate, Succinate, Tartrate, Benzoate, Citrate, Lactate, Pikrate,
und andere Säureadditionssalze können leicht dadurch hergestellt werden, daß man
den freien Ester mit der auserwählten Säure in einem Lösungsmittel, wie Alkohol
oder eine Mischung von Alkohol und Äthylacetat, reagieren läßt. Nach der Abdestillation
des Lösungsmittels bleibt das Salz als Rückstand, der durch Umkristallisation aus
Alkohol oder anderen geeigneten Lösungsmitteln gereinigt werden kann. Eine Mischung
von Alkohol und Äthylacetat ist in den meisten Fällen besonders geeignet.
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Unter niederem Alkyl sind im Rahmen dieser Beschreibung und der Ansprüche
aliphatische Gruppen zu verstehen, die i bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B.
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Amyl-,
Isoamylgruppen. Die Xohlenstofflzette der Alkylengruppe - C"H2n -kann entweder gerade
oder verzweigt sein. Beispielsweise sind die Äthylen-, Propylen-, Isopropylen-,
Butylen-, Amylen-, Isoamylen- und tert. Amylengruppe zu nennen. Als basische Alkylester
können gemäß der Erfindung unter anderem hergestellt werden: P-Dipropylaminobutyl-5-jod-q.-phenyl-2-oxybenzoat,
y-Dimethylaminopropyl-5-brom-3-phenyl-2-oxybenzoat, @ß-Dimethylaminoäthyl-5-chlor-4.-phenyl-
2-oxybenzoat,
ß-Diisopropylamino-sek. butyl-5-chlor-4-phenyl-2-oxybenzoat, ß-Methyläthylaminoäthyl-3-phenyl-5-jod-2-oxybenzoat,
ß-Butylmethylaminopropyl-4-phenyl-5-brom-2-oxybenzoat, @,-Dibutylaminobuty1-3-pheny1-5-chlor-2-oxybenzoat.
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Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele veranschaulicht: Beispiel
1 ß-Dimethylaminoisopropyl-3-phenyl-5-chlor-2-oxybenzoat-Hydrochlorid Eine homogene
Mischung von 8,79 (0,035M01) 3-Phenyl-5-chlor-2-oxybenzoesäure, 4,79
(0,039M01)
ß-Dimethylaminoisopropylchlorid und 5o crn#, Isopropanol wird während
6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Am Ende dieser Zeitspanne wird das Lösungsmittel
durch Destillation unter vermindertem Druck von etwa 5o mm/Hg entfernt. Der ölige
Rückstand wird durch Verreiben mit Äther in einen weichen Feststoff übergeführt.
Der Feststoff wird zweimal aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert
und ergibt ß-Dimethylaminoisopropyl-3-phenyl-5-chlor-2-oxybenzoat-Hydrochlorid,
ein wäßriges, nicht hygroskopisches Pulver, das bei 173 bis 174° schmilzt. Analyse
Berechnet: C1 9,58 ................. N 3,78 Gefunden: Cl 9,83 .................
N 3,68 Beispiel 2 ß-Diisopropylaminoäthyl-3-phenyl-5-chlor-2-oxybenzoat-Hydrochlorid
16,3 gß-Diisopropylaminoäthylchlorid (o,1 Mol) und 30,3 g 3-Phenyl-5-chlor-2-oxybenzoesäure
(o,1 Mol) werden in 150 cm3 Isopropanol während 6 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Das Lösungsmittel wird dann durch Destillation unter vermindertem Druck von etwa
2 mm/Hg entfernt und der entstandene Rückstand in einer Lösung von Äthanol und Äther
gelöst. Nach zweimaliger Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Äther
erhält man in einer Ausbeute von 630 ; " ß-Diisopropylaminoäthy1-3-phenyl-5-chlor-2-oxybenzoat-Hydrochlorid
als feine, weiße, nicht hygroskopische Nadeln, die bei 167 bis 168° schmelzen. Analyse
Berechnet: Cl8,6o............... ..N 3,40 Gefunden: Cl 8,44. . . . . . . . . . .
. . . . . . N 3,23 Beispiel 3 ß-Diäthylaminoäthyl-3-phenyl-5-chlor-2-oxybenzoat-Hydrochlorid
Eine homogene Mischung von 20g (0,08M01) 3-Phenyl-5-chlor-2-oxybenzoesäure,
i2 g (o,o9 Mol) ß-Diäthylaminoäthylchlorid und ioo cm3 Isopropanol wird während
31/2 Stunden unter Rückfluß gekocht; die heiße Lösung wird dann filtriert und zur
Abkühlung stehengelassen, worauf das Esterhydrochlorid sich als Feststoff abscheidet.
Dieses wird auf einem Filtergesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Nach
dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 17,3 g weißes, nicht hygroskopisches,
festes, bei 178 bis i79° schmelzendes - ß-Diäthylaminoäthyl-3-phenyl-5-chlor-2-oxybenzoat-Hydrochlorid.
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Analyse Berechnet: Cl9,23................. N 3,65 Gefunden: Cl 9,37.................
N 3,66 Beispiel 4 ß-Diäthylaminoäthy1-3-phenyl-5-brom-2-oxybenzoat-Hydrochlorid
Eine homogene Mischung von 239 (0,08M01)
3-Phenyl-5-brom-2-oxybenzoesäure,
12g ß-Diäthylaminoäthylchlorid und roo cm3 Isopropanol wird unter Rückfluß
41/2 Stunden gekocht. Die heiße Lösung wird dann filtriert und zur Abkühlung stehengelassen,
worauf das Esterhydrochlorid sich als Feststoff abscheidet. Dieses wird auf einem
Filter gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Nach der Umkristallisation
aus Isopropanol erhält man 19,7 g weißes, nicht hygroskopisches, festes, bei 177
bis I78° schmelzendes ß-Diäthylaminoäthyl-3-phenyl-5-brom-2-oxybenzoat-Hydrochlorid.
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Analyse Berechnet: Cl 8,27. . . . . . . . . . . . . . . . . N 3,27
Gefunden: Cl 8,41 ................. N 3,22 Beispiel 5 ß-Diäthylaminoäthyl-4-phenyl-5-j
od-2-oxybenzoat-Hydrochlorid In gleicher Weise, wie im Beispie13 beschrieben, wird
ß-Diäthylaminoäthylchlorid und 4-Phenyl-5-j odoxybenzoesäure in Isopropanol zur
Bildung von ß-Diäthylaminoäthyl - 4-phenyl - 5 -j od- 2 -oxybenzoat-Hydrochlorid
erhitzt, das einen weißen, kristallinen Feststoff darstellt, der bei 193 bis 194°
schmilzt. Beispiel 6 ß-Dimethylaminoäthyl-4-phenyl-5-j od-2-oxybenzoat-Hydrochlorid
In der gleichen Weise, wie im Beispiel 3 beschrieben, werden ß-Dimethylaminoäthylchtorid
und 4-Phenyl-5-jod-2-oxybenzoesäure in Isopropanol zur Bildung von ß-Dimethylaminoäthyl-4-phenyl-5-jod-2-oxybenzoat,
einem weißen, kristallinen Feststoff, der bei 172 bis 173° schmilzt, erhitzt. Beispiel
7 In gleicher Weise, wie bei den vorstehenden Beispielen angegeben, werden die folgenden
Ester hergestellt: ß-Diäthylaminoäthy1-3-phenyl-5-jod-2-oxybenzoat-Hydrochlorid,
F. 176 bis 177° unter Zersetzung; ß-Diisopropylaminoäthyl-4-phenyl-5-jod-2-oxybenzoat-Hydrochlorid,
F. 158 bis 159° unter Zersetzung; ß-Diisopropylaminoäthyl-3-phenyl-5-brom-2-oxybenzoat-Hydrochlorid,
F. 162 bis 163°; ß-Diisopropylaminoäthyl - 3 - phenyl - 5 -j od - 2 - oxybenzoat-Hydrochlorid,
F. 143 bis 144°.
Beispiel $ ß-Dimethylaminoisopropyl-3-phenyl-5-chlor-2-oxybenzoat
2 Teile ß-Dimethylaminoisopropyl-3-phenyl-5-chlor-2-oxybenzoat-Hydrochlorid werden
in 2o Teilen Wasser gelöst. Die Lösung wird zweimal mit gleichen Mengen Äther extrahiert
und die Extrakte werden verworfen. Etwa z Teil Natriumhydroxyd in Flocken wird zur
Lösung zugegeben und die entstehende Lösung dreimal mit gleichen Mengen Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden vereint und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet;
dann wird der Äther abgedampft. Man erhält so freies ß-Dimethylaminoisopropyl -
3 - phenyl-5-chlor-oxybenzoat, das bei einem Druck von o,oz mmlHg bei 158 bis 16o°
siedet.