DE1468167B2 - Basische ester bicyclischer dicarbonsaeuren, ihre saeureadditionssalze und bisquaternaeren ammoniumverbindungen, sowie verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Basische ester bicyclischer dicarbonsaeuren, ihre saeureadditionssalze und bisquaternaeren ammoniumverbindungen, sowie verfahren zur herstellung derselben

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DE1468167B2 DE19641468167 DE1468167A DE1468167B2 DE 1468167 B2 DE1468167 B2 DE 1468167B2 DE 19641468167 DE19641468167 DE 19641468167 DE 1468167 A DE1468167 A DE 1468167A DE 1468167 B2 DE1468167 B2 DE 1468167B2
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Description

und deren Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumverbindungen der Formel
COO-(CH2)2—N(CH3J2R1
COO-(CH2)2 —
2X"
(Π)
COO—
N(CHj)3J
3. Quaternäre Ammoniumverbindung eines bicyclischen Dicarbonsäureesters gemäß Anspruch 1 der Formel
COO-(CH2)2—
COO—(CH2);,-N(CHj)2C2H5Br"
4. Quaternäre Ammoniumverbindung eines bicyclischen Dicarbonsäureesters gemäß Anspruch 1 der Formel
45
CH2
,COO- (CH2)2—N(CH3)3J"
CH,
COO-(CH2)2—N(CHj)3 J-
5°
55
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, (a) daß man eine Dicarbonsäure der Formel
COOH
(ΙΠ) COOH oder deren Dihalogenide, Diester, Anhydride oder Salze mit einer Verbindung der Formel
Z—(CH2);,- D
(IV)
20 umsetzt, worin Z für OH oder ein Halogenatoir steht und D-N(CH3J2 oder einen in diese Gruppe überführbaren Rest, insbesondere ein Halogenatoir bedeutet, gegebenenfalls in dem resultierenden Diester den Rest D in den gewünschten Resi — N(CH3)2 überführt, insbesondere durch Umsetzung eines Halogenäthyldiesters mit Dimethylamin wonach man die erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in ihr Säureadditionssalz oder ihi entsprechendes quaternäres Ammoniumsalz der Formel (II) überführt und gegebenenfalls Doppelbindungen zu Einfachbindungen hydriert, oder (b) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) eine Säure der Formel (III) oder deren Dihalogenide, Diester, Anhydride oder Salze mil einer Verbindung der Formel
worin η = 1 oder — wenn eine Doppelbindung vorliegt — auch = 2 ist, R1 ein Wasserstoffatom, den Methyl- oder den Äthylrest und X das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet.
2. Quaternäre Ammoniumverbindung eines bicyclischen Dicarbonsäureesters gemäß Anspruch 1 der Formel
,COO-(CH2)2-N(CH3)jJ-[Z-(CH2)2—N(CHj)2R1J+ X-
umsetzt, oder (c) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) einen als Zwischenprodukt erhaltenen Halogenäthyldiester mit einem tertiären Amin der Formel
N(CHs)2R1
umsetzt, worin R1 einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet.
35 Bisquaternäre organische Stickstoffverbindungen sind durch charakteristische physiologische Wirkungen ausgezeichnet, sofern ihre interkationische Struktur einer Kettenlänge von 2 bis 18 Atomen entspricht; den kürzeren kommt dabei in der Regel vorwiegend eine blockierende Wirkung auf Ganglienzellen zu, bei den längeren steht eine spezifische Hemmwirkung auf neuromuskuläre Verbindungsstellen oder Cholinestera,-sen im Vordergrund. Optimale neuromuskuläre Aktivität wurde bei Verbindungen beobachtet, in denen die beiden quaternären Stickstoffatome durch eine ununterbrochene Kette von 8 bis 18 Atomen verknüpft sind. Die Natur der die Kette bildenden Atome ist dabei für den physiologischen Effekt von sekundärer Bedeutftng. Pharmakologisch besonders günstige Eigenschaften wurden unter anderem bei bisquaternären basischen Diestern von Dicarbonsäuren beobachtet, bei denen die beiden kationischen Zentren voneinander durch 8 bis 10 Kettenglieder getrennt sind. In der Literatur findet man derartige Diester von einer großen Zahl offenkettiger und cyclischer Dicarbonsäuren beschrieben. Ähnliche Derivate von bicyclischen Dicarbonsäuren wurden bisher nicht dargestellt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind basische Ester bicyclischer Dicarbonsäuren der Formel
COO-(CH2)2—N(CH3)2
65
COO-(CH2)2—N(CHj)2 ■
und deren Säureadditionssalze oder quaternäre Ammo-
niumverbindungen der Formel
COO-(CH2)2-N(CH3)2R'
COO-(CH2)2-N(CH3)2R!
+ +2X-
worin η = 1 oder — wenn eine Doppelbindung vorliegt — auch =2 ist, R1 ein Wasserstoffatom, den Methyloder den Äthylrest und X das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet.
Bevorzugt werden
l,4-Methano-cyclohexan-2,3-trans-dicarbonsäure-(j9-dimethylaminoäthyl)-diester-bismethojodid,
l,4-Methano-cyclohex-5-en-2,3-trans-dicarbonsäure-(/?-dimethylaminoäthyl)-diesterbisäthobromid und
l^-Äthano-cyclohex-S-en^.S-trans-dicarbonsäure-()3-dimethylaminoäthyl)-diester-bismethojodid.
Gemäß der Erfindung werden diese neuen Verbindungen nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, (a) daß man eine Dicarbonsäure der Formel
COOH
COOH
(III)
oder deren Dihalogenide, Diester, Anhydride oder Salze mit einer Verbindung der Formel
Z—(CH2)2—D
(IV)
umsetzt, worin Z für OH oder ein Halogenatom steht und D -N(CHa)2 oder einen in diese Gruppe überführbaren Rest, insbesondere ein Halogenatom bedeutet, gegebenenfalls in dem resultierenden Diester den Rest D in den gewünschten Rest — N(CH3)2 überführt, insbesondere durch Umsetzung eines Halogenäthyldiesters mit Dimethylamin, wonach man die erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in ihr Säureadditionssalz oder ihr entsprechendes quaternäres Ammoniumsalz der Formel (II) überführt und gegebenenfalls Doppelbindungen zu Einfachbindungen hydriert, oder (b) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) eine Säure der Formel (III) oder deren Dihalogenide, Diester, Anhydride oder Salze mit einer Verbindung der Formel
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann man beispielsweise Halogenide von Säuren der Formel IH mit Aminoalkoholen der Formel IV umsetzen, wobei man vorteilhafterweise zur Bindung des frei werdenden Halogenwasserstoffs einen Überschuß des Aminoalkohols anwendet oder hierfür ein anderes säurebindendes Mittel zusetzt.
Man kann auch Diester, insbesonders Dimethylester, von Säuren der Formel III mit Aminoalkoholen der
ίο Formel IV umsetzen, wobei man üblicherweise einen Katalysator, wie ein Alkalialkoholat, zusetzt und allenfalls den frei werdenden niedrigen Alkohol durch Azeotropdestillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt. ' -■■'■· '
Ferner ist es möglich, Anhydride von Dicarbonsäuren der Formel III direkt mit Aminoalkoholen der Formel IV zur Reaktion zu bringen, wobei man das während der Umsetzung gebildete Wasser nach einem der zu diesem Zwecke üblichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Dieses Verfahren ist auch auf die freien Dicarbonsäuren anwendbar.
Die freien Dicarbonsäuren sowie ihre Salze, insbesondere Alkalisalze, entsprechend Formel III können auch mit Aminoalkylhalogeniden der Formel IV, zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, umgesetzt werden, wobei man zweckmäßig bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise der Siedetemperatur des Lösungsmittels, arbeitet.
In manchen Fällen erweist es sich von Vorteil, die Dialkylaminoalkylgruppen nicht direkt, sondern in einem zweistufigen Prozeß in die bicyclische Ausgangsverbindung einzuführen. D in Formel IV steht in diesem Fall für einen leicht durch die gewünschte Gruppe — N(CH3)2 ersetzbaren Rest, insbesondere Halogen. Als Zwischenprodukt wird ein Diester erhalten, der dann z. B. mit Dimethylamin umgesetzt wird. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Verfahrensweise besteht darin, daß man einen Ausgangsstoff der Formel III oder dessen Dihalogenid, Diester, Anhydrid oder Salz mit
40. einem Halogenäthanoi der Formel VI, worin Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, zu einem Halogenäthyl-diester der Formel VII umsetzt:
X"
(V)
umsetzt, oder (c) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) einen als Zwisdhenprodukt erhaltenen Halogenäthyldiester mit einem tertiären Amin der Formel
N(CH3J2R1
umsetzt, worin R1 einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet
Die Carboxylgruppen können in eis- oder trans-Stellung zueinander stehen.
Die Darstellung der Ausgangsstoffe der Formel (III) ist bekannt
HO—(CH2J2-HaI (VI)
COO- (CH2)2—Hai
(VII)
COO- (CH2J2—Hai
Durch Umsetzung der Halogenalkyl-diester der Formel VII mit Dimethylamin erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I. Die Bis-aminoalkylester entsprechend · Formel I können nach bekannter Art in die ebenfalls neuen Verbindungen der Formel II übergeführt werden, indem man sie mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden und Alkylsulfaten, zur Reaktion bringt, wobei man in der Regel in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels, wie Kohlenwasserstoffe, Alkohole und Ketone, und nötigenfalls bei erhöhter Temperatur, vornehmlich der Siedetemperatur des Lösungsmittels oder im geschlossenen Gefäß unter Druck arbeitet.
Eine Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens, die direkt zu Verbindungen der Formel II führt, besteht darin, daß man Ausgangsstoffe der Formel III oder
deren obengenannte funktioneile Derivate mit quaternären Ammoniumverbindungen der Formel V, worin alle Buchstaben die gleichen Bedeutungen wie in den Formeln II und IV haben, zur Reaktion bringt:
[Z-(CH2)2 — N(CH3)2R'] + Χ'
(V)
Die Verbindungen der Formel II können aber auch in einer Stufe durch Einwirkung von tertiären Aminen auf die Halogenalkyl-diester der Formel VII gewonnen werden, wobei tertiäre Amine der Formel N(CH3J2R1 verwendet werden, in der R1 einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet.
Die nach einer der obengenannten Verfahrensweisen hergestellten Verbindungen, welche olefinische Doppelbindungen enthalten, können in bekannter Weise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durch Anlagerung von Wasserstoff in die ringgesättigten Verbindungen übergeführt werden. Die gleichen gesättigten Verbindungen erhält man, wenn man bereits von den entsprechenden gesättigten Ausgangsstoffen der Formel III ausgeht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel verwendet werden. Sie besitzen eine ausgezeichnete ganglienblockierende und neuromuskuläre Wirkung.
Die erfindungsgemäßen bicyclischen Verbindungen besitzen nicht nur eine allgemeine muskelrelaxierende Wirkung, wie die gewöhnlichen Bischolinester, sondern zeigen auch überwiegend eine nichtdepolarisierende Wirkung, wie sie bei anderen Verbindungen bisher nicht gefunden wurde (M a r s h a 11, British J. Pharmacology, 1968, Bd. 34, S. 56 bis 69). Demgegenüber ist der Wirkungstyp der bekannten Bischolinester offenkettiger und monocyclischer Dicarbonsäuren depolarisierend, wobei diese Verbindungen Nachwirkungen und Nebenwirkungen zeigen. Die beanspruchten Verbindungen vereinigen nun den Vorteil kurzwirkender Präparate (gute Steuerbarkeit) wie auch den Vorteil nichtdepolarisierender Präparate (geringe Nebenwirkungen).
Interessanterweise wirken
l,4-Methanocyclohexan-2,3-trans-dicarbonsäure-(j?-dimethylaminoäthyl)-diester-bismethojodid,
1 ^-MethanocycIohex-S-en^-trans-dicarbonsäure-(j3-dimethylaminoäthyl)-diesterbisäthobromid und
l,4-Äthanocyclohex-5-en-2,3-trans-dicarbonsäure-(/?-dimethylaminoäthyl)-diester-bismethojodid
als depolarisierende Mittel in den Muskeln von Hausgeflügel, die eine große Anzahl von vielfach innervierenden Fasern besitzen, und als nichtdepolarisierende Mittel in Säugetiermuskeln, die fokal innervierende Fasern enthalten. Bisher sind keine anderen Verbindungen bekanntgeworden, die eine derartige artabhängige Wirkung zeigen.
Beispiel 1
20 g l^-Methano-cyclohex-S-en^S-trans-dicarbonsäuredichlorid, gelöst in 100 ml absol, Benzol, werden unter Rühren und Kühlung zu einer Lösung von 40 g j3.-DimethyIaminoäthanol in 100 ml Benzol zutropfen gelassen. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter weiterem Rühren eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird im Scheidetrichter mit. 200 ml Sodalösung (20%) und anschließend dreimal mit je 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Benzollösung wird dann mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert.
Der M-Methano-cyclohex-S-en^-trans-dicarbonsäure-(j3-dimethylamino-äthyl)-diester siedet bei 180 bis 190°C/2 Torr, π S01,4732, dV 1,0422, Ausbeute etwa 95% der Theorie.
Dihydrochlorid: Fp. 203 bis 2050C, Bis-methojodid: Fp. 227 bis 233° C, Bis-äthojodid: Fp. 225 bis 229° C, Bis-äthobromid: Fp. 191 bis 195°C.
Hydrierung: 9 g des basischen Esters werden in der 5fachen Menge Eissessig gelöst und nach Zusatz von Pd-Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach beendeter H2-Aufnahme wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Wasser aufgenommen, mit KOH alkalisch gemacht und ausgeäthert. Der nach dem Abdampfen des Äthers hinterbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert. l,4-Methano-cyclohexan-2,3-trans-dicarbonsäure-(j9-dimethyl-amino-äthyl)-diester, Kp. 175 bis 180° C, η V 1,4729, rf71,011, Ausbeute 7,3 g.
Dihydrochlorid: Fp.188 bis 192°C, Bis-methojodid: Fp. 169 bis 173°C.
Der zur Bindung des bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoffs verwendete Überschuß an Aminoalkohol kann auch durch andere säurebindende Substanzen ersetzt werden. Zum Beispiel wurde dem Reaktionsgemisch feingepulvertes wasserfreies Soda zugesetzt. Es sind dann pro Mol Säurechlorid 2 Mol Aminoalkohol einzusetzen. Die Durchführung der Reaktion und die Aufarbeitung bleiben gleich.
Beispiel 2
20 g l,4-Äthano-cydohex-5-en-2,3-trans-dicarbonsäure-dichlorid werden mit 40 g ß-Dimethylaminoäthanol in der unter Beispiel 1 beschriebenen Weise umgesetzt. 1,4-Äthano-cyclohex-5-en-2,3-trans-dicarbonsäure-(jS-dimethylamino-äthyl)-diester, Kp. 135 bis 195°C/2 Torr. j
Bis-methojodid: Fp.235 bis 238° C.
Beispiel 3
0,5 g Natrium werden in 40 g jS-Dimethylaminoäthanol gelöst und zu dieser Lösung 18 g 1,4-Methano-cyclohex-5-en-2,3-trans-dicarbonsäuredimethylester zugefügt. Das Gemisch wird 5 Stunden am Wasserbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird der tiefersiedende Anteil im Vakuum entfernt, der Rückstand in Benzol aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert, Kp. 185 bis 190° C/2 Torr.
1 ^-Methano-cyclohex-S-en^-trans-dicarbon- säure-(jS-dimethylamino-äthyl)-diester.
Dihydrochlorid: Fp. 205 bis 206° C.
Beispiel 4
0,5 g Natrium, 40 g /9-Dimethylaminoäthanol und 18 g M-Methano-cyclohex-S-en^Ü-cis-dicarbonsäure-di-
methylester werden in der gleichen Weise wie unter Beispiel 3 umgesetzt. l^-Methano-cyclohex-S-en^- trans-dicarbonsäure-bis-(/9-dimethylamino^äthyl)-ester.
Dihydrochlorid: Fp. 204 bis 2060C,
Bis-methojodid: Fp. 227 bis 230° C.
Beispiel 5
18 g M-Methano-cyclohexan^.S-trans-dicarbonsäure, 22 g j^Dimethylaminoäthyl-chlorid und 100 ml Isopropanol wurden zusammen 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit KOH alkalisch gemacht und ausgeäthert. Der nach dem Abdampfen des Äthers hinterbleibende Rückstand wurde im Vakuum destilliert, Kp. 170 bis 180°C/2Torr. M-Methano-cyclohexan^- trans-dicarbonsäure-bis-(j9-dimethylamino-äthyl)-ester.
Dihydrochlorid: Fp. 186 bis 19O0C.
Beispiel 6
16 g M-Methano-cyclohex-S-en^-cis-dicarbonsäureanhydrid, 28 g Cholinchlorid und 300 ml Aceton wurden unter Rühren 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde heiß vom Ungelösten filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mehrmals aus Isopropanol umkristallisiert. l,4-Methano-cyclohex-5-en-2,3-cis-dicarbonsäure-(j3-dimethylamino-äthyl)-diester-bis-methochlorid, Fp. etwa 140°C, sehr zerfließliche Kristallmasse.
Beispiel 7
22 g l^-Methano-cyclohex-S-en^.S-trans-dicarbonsäuredichlorid werden unter Rühren und Kühlung in überschüssigen Äthylenchlorhydrin einfließen gelassen. Anschließend wird das überschüssige Äthylenchlorhydrin im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Äther
ίο aufgenommen und mit Wasser und NaHCCh-Lösung geschüttelt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der rohe Di-(/?-chloräthyl)-ester wird ohne weitere Reinigung in 200 ml Aceton gelöst, mit 30 g Natriumjodid versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird vom ausgeschiedenen NaCl abfiltriert und das Aceton abdestilliert. Der Rückstand wird wieder in Äther aufgenommen und mit Wasser und verdünnter Thiosulfatlösung gewaschen, die Ätherschicht wieder abgetrennt, getrocknet und eingedampft.
Der zurückbleibende Di-(/?-jodäthyl)-ester wird im Benzol gelöst und mit einer benzolischen Lösung von Trimethylamin in einer Druckflasche 6 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Benzol und der Trimethylamin-Überschuß abdestilliert und der Rückstand aus Aceton-Isopropanol umkristallisiert. l,4-Methano-cyclohex-5-en-2,3-trans-dicarbonsäure-(^- dimethylaminö-äthyl)-diester-bis-methojodid, Fp. 230 bis 233° C.
609520/485

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Basische Ester bicyclischer Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel
COO-(CH2)2—N(CHJ2
COO—(CH2)2—N(CH3)2
(I)
DE19641468167 1963-12-11 1964-11-27 Basische ester bicyclischer dicarbonsaeuren, ihre saeureadditionssalze und bisquaternaeren ammoniumverbindungen, sowie verfahren zur herstellung derselben Pending DE1468167B2 (de)

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