-
Verfahren zur Herstellung von Dicarbonsäure-bis-cholinestern, ihren
Salzen und niederen Homologen Es ist bekannt, daß d-Thbocurarin und bestimmte synthetisch
hergestellte bis- und triquaternäre Ammoniumsalze, wie das Dekamethylen-i, io-bis-trimethylammoniumjodid
oder das Trijodäthylat des Tri-(ß-diäthylaminoäthoxy)-i, 2, 3-benzol eine starke
Wirksamkeit als Muskelrelaxantierizeigen und deshalb klinische Anwendung, namentlich
bei Operationen, gefunden haben.
-
In neuerer Zeit sind zahlreiche bisquaternäre Verbindungen hergestellt
und im Tierversuch auf ihre muskelerschlaffenden Eigenschaften physiologisch untersucht
worden (Raffaello Fusco, Giuseppe Palazzo, StefanoChiavarelli eDanieleBovet: Ricerche
sui curari di sintesi. Nota III. Diesteri alifatici di trialchiletanolammonio. Gazzetta
chimica italiana, 1949, 79, S. 129 bis i41), die chemisch als Bis-cholinester aliphatischer
Dicarbonsäuren oder als Ester solcher Dicarbonsäuren mit Cholinderivaten aufzufassen
sind.
-
Von diesen Verbindungen, die nach verschiedenen Methoden fast ausschließlich
als jodide gewonnen wurden, zeigen manche, z. B. der Bernsteinsäure-bischolinester,
eine sehr starke muskelerschlaffende Wirkung.
-
Diese muskelerschlaffenden Eigenschaften werden, insbesondere etwa
bei dem Adipinsäure-bis-cholinester, durch Anwesenheit von Anticholinesterasen,
z. B. Physostigmin, an Stärke und Dauer bedeutend gesteigert.
-
Außerdem haben die höheren Glieder dieser Reihe, wie der Sebazinsäure-bis-cholinester,
eine atemanregende und blutdrucksteigernde Wirkung.
Der: hohe Jodgehalt-
aller dieser physiologisch untersuchten Dicarbonsäure-bis-cholinester-dijodide,
und die verhältnismäßig leichte Zersetzlichkeit dieser Jod-Verbindungen sind für
eine klinische Anwendung nachteilig.
-
Es wurde nun, wie nachfolgend gezeigt wird, ein Syntheseweg gefunden,
nach dem nicht nur die Jodide; sondern auch die bei gleicher Dosis infolge ihres
niedrigeren Molekulargewichts entsprechend wirkungsstärkeren und pharmakologisch
vorteilhafteren Chloride, Bromide und Methosulfate in sehr guter Ausbeute und bei
großer Reinheit dieser Produkte herstellbar sind.
-
Werden nämlich auf übliche Art hergestellte ß-Halogenäthylester aliphatischer
Dicarbonsäuren mit folgender allgemeiner Formel: Hal-CH2-CH2-0-CO-(CH2),# -CO-0-CH2-CH2-Hal,
in welcher x eine Zahl größer als i, vorzugsweise 2 bis 8, sein kann, erfindungsgemäß
mit Dimethylamin umgesetzt, welches in indifferenten organischen Lösungsmitteln,
z. B. Benzol oder Toluol, gelöst ist, so lassen sich folgende bereits bekannte,
aber bisher auf anderen Synthesewegen hergestellte Dicarbonsäurebis-(ß-dimethylaminoäthyl-ester)
(CH3)2N-CH2-CH2-0-CO-(CH2)x-CO-0-CH2-CH2-N(CH3)2 erhalten, die sich unerwarteterweise
bereits bei Zimmertemperatur praktisch quantitativ mit niedrigen Alkylchloridenoder-bromiden,wieChlormethyl,
Brommethyl, Chloräthyl, Bromäthyl, oder auch mit Dimethylsulfat umsetzen lassen,
wobei bisquaternäre Verbindungen der allgemeinen Formel [RI-(CH3)2N-CH2-CH2-0-CO-(CH2)x-CO-0-CH2-CH2-N(CH3)2-RJ+'-2R2__
entstehen, worin R1 = einen niedrigen Alkylrest, wie CH, oder C,H5, und R2
= Cl, Br oder OS03CH3 und x eine Zahl größer als i, vorzugsweise 2 bis 8, bedeuten.
-
Es war nicht vorauszusehen, daß bei der ersten der beiden Reaktionsstufen
der vorliegenden Erfindung die an sich bekannten, aber bisher auf anderen Synthesewegen
hergestellten Dicarbonsäure-bis-(ß-dimethylaminoäthyl-ester) auf die angegebene.
einfache Art bei guter Ausbeute und großer Reinheit der Produkte gewinnbar sind,
da ß-Halogenäthylester von Carbonsäuren - ................. CO -0-CH2-CH2-Hal
mit. Dimethylamin auch in anderer Richtung reagieren können, wie z. B. unter Carbonsäuredimethylamidbildung
......... ........ CO -N(CH3)2 oder unter Abspaltung von Halogenwasserstoff.
-
Bei der Herstellung z. B. des Bernsteinsäure-bis-(ß-dimethylaminoäthyl-esters)
treten derartige Nebenreaktionen auch tatsächlich in großem Ausmaße ein, wenn der
Umsatz des Dimethylamins mit Bernsteinsäure-bis-(ß-chloräthyl-ester) bei der hierzu
notwendigen, verhältnismäßig hohen. Reaktionstemperatur durchgeführt wird. Es wird
deshalb auf diese Weise nur ein unreiner Bernsteinsäure-bis-(ß-dimethylaminoäthyl-ester)
gebildet, dessen Reinigung mit großen Schwierigkeiten verbunden ist.
-
Für die präparative Herstellung eines reinen Bernsteinsäure-bis-(ß-dimethylaminoäthyl-esters)
bei guter Ausbeute ist es deshalb notwendig, nicht den Bernsteinsäure-bis-(ß-chloräthyl-ester),
sondern vorteilhaft den Bernsteinsäure-bis-(ß-bromäthyl-ester), vorzugsweise aber
den Bernsteinsäure-bis-(ß-jodäthyl-ester), mit Dimethylamin in Benzol- oder Toluollösung
umzusetzen, wodurch die gewünschte Reaktion bereits bei tiefer Temperatur, z. B.
Raumtemperatur, eintritt.
-
Die glatte Durchführbarkeit der Anlagerung von niedrigen Alkylchloriden
oder Alkylbromiden nach der zweiten der angegebenen beiden Reaktionsstufen der vorliegenden
Erfindung ist deshalb überraschend, da die Anlagerung von Alkylbromiden und besonders
von Allcylchloriden an Verbindungen mit tertiärem Stickstoff im allgemeinen wesentlich
schwieriger erfolgt als die an sich leicht durchführbare und geläufige Anlagerung
von Alkyljodiden. Ebenso war nicht vorauszusehen, daß sich Dimethylsulfat an Dicarbonsäure-bis-(ß-dimethylaminoäthyl-ester)
unter Bildung folgender, bisher nicht bekannter Verbindungen anlagert: C(CH3)3N
- CH, - CH, - 0 - CO - (CH,);, - CO -0 - CH,
- CH, # N (C H3)3)'-+ 2. 0 S 03 (H3. Dadurch, daß die angegebenen Anlagerungsreaktionen
von niedrigen Alkylchloriden oder Alkylbromiden oder Dimethylsulfat bei Raumtemperatur
durchführbar sind, ist nicht nur ein technisch einfaches, druckloses Arbeiten möglich,
sondern es werden durch diese schonende Behandlung sehr reine und farblose Reaktionsprodukte
erhalten, wie sie z. B. für klinischen Gebrauch notwendig sind.
-
Das aus der Literatur bisher nicht bekannte Dihydrat des Bernsteinsäure-bis-cholinesters
mit dem Schmelzpunkt 163 bis i65° zeigt, wie nunmehr gefunden wurde, sehr gute Kristallisationseigenschafteri
und kann deshalb leicht sehr rein erhalten werden. Diese Substanz ist nicht hygroskopisch
und in der Handhabung bzw. in der Anwendung besonders vorteilhaft.
-
Außer dem Dichlorid und Dibromid des Bernsteinsäure-bis-cholinesters
sind alle unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallenden Verbindungen
als solche bisher noch nicht bekannt, darüber hinaus aber ist der erfindungsgemäße
Syntheseweg zur Herstellung auch dieser beiden Verbindungen neu.
-
Der in der Literatur (Fusco u. a., Gazzetta chimica italiana, 79,
1949 S. i4o) beschriebene Weg zur Herstellung des Dichlorids vom Bernsteinsäure-bischolinester
aus Cholinchlorid und Bernsteinsäuredichlorid läßt in geringer Menge ein nicht reines
Produkt mit einem Schmelzpunkt von i43° entstehen. Der Schmelzpunkt der analysenreinen,
nach der vorliegenden Erfindung hergestellten, wasserfreien Substanz liegt hingegen
bei igi bis 193°.
Das in der gleichen Veröffentlichung (S. i4o bis
141) erstmalig genannte Dibromid des Bernsteinsäurebis-cholinesters wurde nach der
dort gegebenen Vorschrift auf einem anderen Syntheseweg, als er in der vorliegenden
Erfindung beschrieben ist, nämlich durch Umsatz des Bernsteinsäure-bis-(ß-bromäthylesters)
mit Trimethylamin bei erhöhter Temperatur unter Druck hergestellt. Da aber im allgemeinen
das Arbeiten bei erhöhter Temperatur und besonders bei Druck gern vermieden wird,
liegt in der erfindungsgemäßen Vorschrift; drucklos, bei gewöhnlicher Temperatur
zu arbeiten, ein wesentlicher technischer Vorteil.
-
Beispiel i Bernsteinsäure-bis-(ß-dimethylaminoäthyl-ester) Zoo g Bernsteinsäure-bis-(ß-chloräthyl-ester)
werden durch 25stündiges Kochen von 370 g Na J in i5oo cm3 Aceton in den
Bernsteinsäure-bis-(ß-jodäthyl-ester) übergeführt. Der von Aceton und den anorganischen
Stoffen befreite rohe Bernsteinsäure-bis-(ß-jodäthylester) wird ohne weitere - Reinigung
mit 112o cm3 benzolischer Dimethylaminlösung (112 g Dimethylamin enthaltend) bei
Raumtemperatur 72 Stunden stehengelassen. Nach Entfernen des auskristallisierten
Dimethylaminhydrojodids wird mit einer konzentrierten Kaliumcarbonatlösung gewaschen,
die Benzolschicht mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, das Benzol abdestilliert
und der Rückstand im Vakuum destilliert. Zwischen 115 und 118° bei etwa o,1 mm Hg
destillieren 67 g reiner Bernsteinsäurebis-(ß-dimethylaminoäthyl-ester), entsprechend
einer Ausbeute von 63 °/° der möglichen Menge.
-
Dichlorid des Bernsteinsäure-bis-cholinesters io g des auf obige Weise
erhaltenen Bernsteinsäurebis-(ß-dimethylaminoäthyl-esters) werden mit 11,6 g Chlormethyl,
gelöst in 8o cm3 Aceton, 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen; der gebildete
feste Kuchen wird mit 5o cm3 Aceton digeriert, abgesaugt, mit Aceton gewaschen und
an der Luft getrocknet. Es werden so 14,5 g eines weißen Kristallpulvers erhalten,
das zur weiteren Reinigung in 15 cm3 Wasser gelöst und mit Zoo cm3 absolutem Äthanol
gefällt wird, wobei als erstes Kristallisat 1o,7 g, entsprechend 70 °/° der möglichen
Menge, des analysenreinen Dihydrats vom Dichlorid des Bernsteinsäure-bis-cholinesters
als weißes, nicht hygroskopisches Kristallpulver erhalten werden. Schmp. 163 bis
165°.
-
Um das wasserfreie Dichlorid des Bernsteinsäurebis-cholinesters zu
erhalten, ist es notwendig, das Dihydrat längere Zeit bei z. B. 135° im Vakuum zu
erhitzen. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen Verbindung liegt bei igi bis 1g3°.
-
Dibromid des Bernsteinsäure-bis-cholinesters io g des Bernsteinsäure-bis-(ß-dimethylaminoäthylesters)
werden mit 6o cm3 einer acetonischen Lösung von C 11, Br (14,5 g C H3 Br
enthaltend) und 6o cm3 absolutem Äthanol vermischt und 24 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Durch Absaugen, Waschen mit absolutem Äthanol sowie Trocknen der
ausgefallenen Kristalle werden ohne weitere Reinigung 12,8 g analysenreines
Dibromid des Barnsteinsäure-bischolinesters, entsprechend 74°/° der möglichen Menge,
mit einem Schmelzpunkt von 22z bis 223° erhalten. Di-(methosulfat) des Bernsteinsäure-bis-cholinesters
io g des Bernsteinsäure-bis-(ß-dimethylaminoäthylesters) werden mit 2o g Dimethylsulfat
in ioo cm3 Aceton versetzt. Es fällt das Di-(methosulfat) des Bernst--insäure-bis-cholinesters
unter Selbsterwärmung aus und wird nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt
und mit Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen werden 11,8 g von dieser Substanz, entsprechend
6o °/° der möglichen Menge, erhalten. Die Substanz kann durch Lösen in wenig Methanol
und Fällen mit absolutem Äthanol gereinigt werden. Schmp. 168,5 bis 17o,5°.
-
Beispiel 2 Adipinsäure-bis-(ß-dimethylaminoäthyl-ester) Zoo g Adipinsäure-bis-(ß-chloräthyl-ester)
werden mit Zoo g Dimethylamin in benzolischer Lösung unter Druck 6 Stunden auf 8o0
und dann 24 Stunden auf 12o° erhitzt. Das ausgeschiedene Dimethylaminhydrochlorid
wird abgesaugt und die so erhaltene benzolische Lösung mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung.gewaschen
und mit festem Kahumcarbonat getrocknet und nach Entfernen des Benzols im Vakuum
destilliert. Es geht fast die gesamte Menge zwischen 135 bis 14o° bei etwa o,i mm
Hg über, und es werden dabei 74 g reiner Adipinsäure-bis-(ß-dimethylaminoäthyl-ester),
entsprechend 7o °/° der möglichen Menge, erhalten.
-
Dichlorid des Adipinsäure-bis-cholinesters io g des Adipinsäure-bis-(ß-dimethylaminoäthylesters)
werden mit 16,7 g CH.C1, gelöst in Zoo cm3 Aceton, bei Raumtemperatur 72 Stunden
stehengelassen. Der ausgefallene feinkristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit
Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Es werden so 13,4 g eines weißen, feinkristallinen
Pulvers erhalten, das durch Umfällen aus Methanolaceton gereinigt wird. . Die Ausbeute
an so hergestelltem analysenreinem Dichlorid des Adipinsäure-bis-cholinesters beträgt
12 g, entsprechend 89 °/° der möglichen Menge. Der Schmelzpunkt dieser Substanz
liegt bei etwa 2o6°.
-
Dibromid des Adipinsäure-bis-cholinesters io g des Adipinsäure-bis-(ß-dimethylaminoäthylesters)
werden mit einer Lösung von 13,1 g CH,Br in 12o cm3 Aceton versetzt und 48 Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen. Der ausgefallene farblose Niederschlag wird abgesaugt
und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden dabei als erstes Kristallisat 13,1 g
analysenreines Dibromid des Adipinsäure-bischolinesters, entsprechend 79% der möglichen
Menge, mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 186° erhalten.
-
Di-bromäthylat des Adipinsäure-bis-f-dimethylaminoäthyl-esters) io
g des Adipinsäure-bis-(ß-dimethylaminoäthylesters) werden mit einer Lösung von 16,7
9 Äthylbromid
in ioo cm3 Aceton vermischt und 48 Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgefallenen farblosen Kristalle werden
abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Nach Umfällung aus absolutem Äthanolaceton werden
15 g analysenreine Substanz, entsprechend 85 °/o der möglichen Menge, mit einem
Schmelzpunkt von 77 bis 81° erhalten. Beispiel 3 Dichlorid des Sebazinsäure-bis-cholinesters
io g Sebazinsäure-bis-(ß-dimethylaminoäthyl-ester) [aus Sebazinsäure-bis-(ß-chloräthyl-ester)
durch Umsatz mit DimethylarrL-i `_lalog dem Adipinsäure-bis-(ß-dimethylaminoäthyl-ester)
in Beispiel 2 hergestellt] mit einem Siedepunkt von i7o° bei etwa o,1 mm Hg werden
mit 8o cm3 einer acetonischen CH,C1-Lösung (z1,7 g CH.C1 enthaltend) 48 Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen; dann wird der weiße feinkristalline Niederschlag
abgesaugt, mit Aceton gewaschen und nach dem Trocknen zur Reinigung in 15 cm3 absolutem
Äthanol gelöst und mit 150 cm3 Aceton gefällt. Es werden so nach dem Absaugen, Waschen
und Trocknen 10,3 g analysenreine Substanz, entsprechend 8o °/a der möglichen Menge,
mit einem Schmelzpunkt von 2o1 bis 2o3° erhalten.