DE2709109C3 - Verfahren zur Herstellung von 1 -tert-Butylamino-3-(23-dichlorphenoxy)-2-propanol einschließlich seiner Enantiomere sowie von dessen Hydrochlorid - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1 -tert-Butylamino-3-(23-dichlorphenoxy)-2-propanol einschließlich seiner Enantiomere sowie von dessen HydrochloridInfo
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Description
ίο
Die Base l-tert-Butylamino-3-(2,5-dichIorphenoxy)-2-propanol
hat die Formel
H CH,
V-O-CH2-C-CH2-NH-C-CH1
I I
OH CH,
Cl
l-tert.-Butylamino-3-(2^-dichlorphenoxy)-2-propanol und seine Salze haben überlegene pharmakologische,
insbesondere die Ouabain-Arrhythmie hemmende und ^-adrenergblockierende. Wirkungen ohne die bei
solchen Mitteln charakteristischen Nebenwirkungen. So ist es beispielsweise zur Verminderung der Pulsfrequenz
bei essentieller Kreislaufhyperkinese beziehungsweise bei Herzarrhythmien sowie zur Verminderung
des Blutdrucks bei Hypertonie und zur Behandlung von anginösen Beschwerden anwendbar.
Aus der britischen Patentschrift 13 37921 sind die
folgenden Verfahrensvarianten zur Herstellung von
l-tert.-Butylamino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propanol
bekannt:
a) Umsetzung von l,2-Epoxy-3-(2,5-dichlorphenoxy)-propan
mit tert.-Butylamin.
b) Umsetzung von 1-Chlor-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propanol
mit tert.-Butylamin.
c) Umsetzung des Natriumsalzes von 2.5-Dichlorphcnol
mit einem 1-tert.-Butylamino-3-halogen-2-propanol.
d) Umsetzung von 2,5-Dichlorphenol mit l-tcrt,-But
vlamino-2,3-cpoxy propan.
Nach diesen Umsetzungen wird die erhaltene Base jeweils gegebenenfalls in ein Salz überführt beziehungsweise
in ihre Enantiomere gespalten.
Von den obigen bekannten Verfahrensvarianten entsprechen nur a) und b) den Bedingungen der technischen
beziehungsweise industriellen Durchführbarkeit, da die Ausgangssubstanzen der Verfahrensvarianten c)
und d) nur sehr schwierig beziehungsweise umständlich mit Hilfe einer explosionsgefährlichen Reaktion hergestellt
werden können (siehe Chem. and Ind. 1971, 994).
Die Hauptnachteile der obigen bekannten Verfahrensvarianten a) und b) sind wie folgt:
Bei Verwendung von tert-Butylamin kann das Endprodukt
mit einem weiteren Molekül der anderen Ausgangssubstanz reagieren, wodurch nicht nur die Ausbeute
geringer wird, sondern auch verschiedene Nebenprodukte entstehen, von denen das Endprodukt nur in
verschiedenen Reinigungsstufen abgetreant werden kann.
Bis zur Beendigung der Reaktion ist eine lange Reaktionsdauer erforderlich.
Die notwendige Reaktionstemperatur liegt höher ais
der Siedepunkt des tert-Butylamines.
Das als Reaktionsteilnehmer verwendete tert-Butylamin
ist toxisch und feuergefährlich, und diese schädlichen beziehungsweise nachteiligen Eigenschaften
kommen deswegen in erhöhtem Maße zur Geltung, weil der Siedepunkt dieser Verbindung sehr niedrig ist
(44 bis 45° C).
Das schädliche beziehungsweise nachteilige Eigenschaften aufweisende tert-Butylamin muß in großem
Überschuß verwendet werden; seine Rückgewinnung ist wegen Azeotropbildung mit dem Lösungsmittel
meist schwierig.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von l-tert.-Butylamino-3-(2,5-dichIorphenoxy)-2-propanol
einschließlich seiner Enantiomere sowie der Hydrochloride, durch welches das gewünschte Produkt einfach, schnell und in guter Ausbeute
unmittelbar in für die therapeutische Anwendung geeigneter Reinheit erhalten werden kann, zu schaffen.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt daß diese Aufgabe dadurch gelöst werden kann, daß man
das l,2-Epoxy-3-(2,5-dichlorphenoxy)-propan mit N-tert-Butylformimidsäureestern umsetzt. Letztere
Verbindungen wurden bisher mit Ausnahme des N-tert-Butylformimidsäuremethylesters (siehe J. Org.
Chem. 39, [1974], 3855) im Schrifttum nicht beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von l-tert.-Butylamino-3-(2^-dichlorpenoxy)-2-propanol
einschließlich seiner Enantiomere in Form des Hydrochloride oder der freien Base durch
Umsetzung von racemischem oder optisch aktivem l,2-Epoxy-3-(2,5-dichlorphenoxy)-propan mit einer
N-tert-Butylstickstoffverbindung, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß das racemische oder optisch aktive
l,2-Epoxy-3-(24-dichlorphenoxy)-propan in einem apolaren Medium in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid
mit einem N-tert-Butylformimidsäurealkylester umgesetzt
und dem Reaktionsgemisch ein salzsaures Alkanol zugesetzt wird, worauf gegebenenfalls aus dem erhaltenen
racemischen oder optisch aktiven 1-tert.·
Butylamino 3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propanolhydrochlorid die Base freigesetzt wird.
Bei der Zugabe des salzsauren Alkanols scheidet sich das 1 -tert.-Butylamino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propanolhydrochlorid
aus.
Die als Alisgangsmaterial eingesetzten N-tert,-
„ CH,
R-O-C=N-C-CH3
CH3
CH3
worin R für einen Alkylrest steht
Vorzugsweise werden als N-tert-Butylformimidsäurealkylester
solche mit niederen Alkylgruppen verwendet Besonders bevorzugt ist die Verwendung von
N-tert-Butylformimidsäureäthylester.
Ferner ist es bevorzugt, die Umsetzung in Dichlormethan
als Medium durchzuführen.
Das Zinn(IV)-chlorid wird vorzugsweise in molarer Menge eingesetzt
Als salzsaures Alkanol wird vorzugsweise salzsaures Äthanol, eingesetzt
Die obige neue Epoxydspaltung ist aus dem Schrifttum
nicht bekannt Außerdem ist es für einen Fachmann überraschend, daß die erfindungsgemäße Umsetzung
nur mit N-substituierten Formimidsäureestern durchführbar ist Unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen
Verfahrens können nämlich weder das N-tert-Butylformamid noch andere N-tert-Butylimidsäureester
zur Umsetzung gebracht werden. Somit sind die N-tert-Butyiformimidsäureester in Bezug auf die erfindungsgemäße
Umsetzung vollkommen spezifisch.
Das erfindungsgemäße Verfahren bringt gegenüber den bekannten Verfahren zahlreiche Vorteile mit sich.
Diese sind:
Die Reaktion liefert ein reines EHprodukt
Im als Ausgangsmaterial eingesetzten N-tert-Butylformimidsäureester ist der Inr-Iteil geschützt, weswegen im Laufe der Reaktion keine Nebenprodukte entstehen.
Im als Ausgangsmaterial eingesetzten N-tert-Butylformimidsäureester ist der Inr-Iteil geschützt, weswegen im Laufe der Reaktion keine Nebenprodukte entstehen.
Die völlig neuartige Reaktion ergibt eine etwa 80%ige Ausbeute.
Der als Ausgangsmaterial verwendete N-tert-Butylformimidsäureester
ist weder toxisch noch feuergefährlich.
Die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe eingesetzten N-tert-Butylformimidsäurealkylester sind
weniger flüchtig als das nach dem Stand der Technik eingesetzte tert-Butylamin, welches einen
Siedepunkt von nur 44 bis 45°C hat. Dies gilt auch gegenüber den weiter oben erörterten Varianten
c) und d) des Verfahrens der britischen Patentschrift 13 37 921, da zur Herstellung von deren
Ausgangsstoffen (1 -tert-Butylamino-3-halogen-2-propanoIen
beziehungsweise l-tert.-Butylamino-2,3-epoxypropan)
tert-Butylamin einzusetzen ist.
Die umzusetzenden Verbindungen werden in nahezu stöchiometrischer Menge eingesetzt.
Die Reaktion verläuft sehr schnell, sozusagen momentan.
Die umzusetzenden Verbindungen werden in nahezu stöchiometrischer Menge eingesetzt.
Die Reaktion verläuft sehr schnell, sozusagen momentan.
Die Reaktion verläuft bei Zimmertemperatur, eine Wärmezufuhr für längere Zeit ist nicht notwendig.
Nach der Beendigung der Reaktion entsteht unmittelbar das für die therapeutische Anwendung
geeignete salzsaure Salz, das vom Reaktionsgemisch in einfacher Weise durch Filtrieren abgetrennt
werden kann.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren kann nicht nur racemisches, sondern auch optisch aktives l-tert.-Butylamino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propanol
hergestellt werden, wenn als Ausgangssubstanz das entsprechende optisch aktive l,2-Epoxy-3-(2,5-dichlorphenoxy)-propan
verwendet wird.
Die optisch aktiven l,2-Epoxy-3-(2,5-dich|orphen-
Die optisch aktiven l,2-Epoxy-3-(2,5-dich|orphen-
5 oxy)-propanausgangssubstanzen können ähnlich wie die entsprechende racemische Verbindung (siehe GB-Patentschrifv
13 37 921) aus dem Natriumsalz von 2,5-Dichlorphenol und dem betreffenden optisch aktiven
Epihalogenhydnn (siehe Ber.47 [1914], 1856 und 48
ίο [1915], 1863) hergestellt werden.
Das als Ausgangssubstanz verwendbare ( — )-l,2-Epoxy-3-(2,5-dichlorphenoxy)-propan
kann auch in der Weise hergestellt werden, daß (+)-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-(4'-toluolsuIfonyloxy)-2-propanol
mit einer Lauge umgesetzt wird (siehe J. Med. Chem. 16 [1973], 168).
ü;e im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial
eingesetzten N-tert-Butylformimidsäurealkylester
können in der Weise hergestellt werden, daß N-tert-Butylformamid mit einem Dialkylsulfat oder
Chlorameisensäurealkylester O-alkyliert und darauffolgend
aus dem erhaltenen N-tert-Butylformimidsäurealkylestersalz der entsprechende N-terL-Butylformimidsäurealkylester
mit einer Base freigesetzt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert
Es wurden 4,4 g l,2~Epoxy-3-(2,5-dichlorphenoxy)-propan
unter Rühren beziehungsweise Schütteln in
in 40 cm3 wasserfreiem Dichlormethan gelöst und dann
wurden der Lösung 3,4 g N-tert-Butylformimidsäureäthylester
zugesetzt Die Lösung wurde unter Kühlen mit Wasser auf 25°C gehalten, und es wurde eine Lösung
von 3,5 g Zinn(IV)-chlorid in 15 cm3 absolutem Dichlormethan
während 30 Minuten zugetropft. Es schied sich unmittelbar ein weißer kristalliner Niederschlag
aus. Die Suspension wurde 30 Minuten gerührt oder geschüttelt worauf 10 cm3 25°/oiges salzsaures Äthanol
zugesetzt wurden. Es wurde noch 30 Minuten gerühmt oder geschüttelt und dann wurde das Rohprodukt abfiltriert,
mit Dichlormethan gewaschen und unter Vakuum getrocknet Das Produkt wog 730 g Es wurde mit
70 cm3 Wasser aufgekocht, dann wurde vom unlöslichen anorganischen Teil heiß filtriert und mit wenig
heißem Wasser gewaschen. Das aus dem Filtrat abgeschiedene reine 1-teri.-ButyIamino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propanolhydrochlorid
wurde nach dem Abkühlen filtriert, mit wenig Wasser gewaschen und unter
Vakuum getrocknet Ausbeute: 5,15 g (78,5% der Theorie) l-tert.-Butylamino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propanoIhydrochlorid;
Schmelzpunkt: 211 bis 212°C.
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanz
4,4 g ( + )-l,2-Epoxy-3-(2,5-dichlorphenoxy)-propan verwendet wurden. Als Produkt wurden 4,95 g (75% der
Theorie) (—)-1 -tert-Butylamino-3-(2,5-dichlorpenoxy)-2-propanolhydrochlorid
erhalten; Schmelzpunkt: 211 bo bis 212°C, [λ]ο= -3,93° (l%ige wäßrige Lösung).
Es wurde wie im Beispiel I beschrieben vorgegangen. hi jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangssubstanz
4,4 g ( — )-1,2-Epoxy-3-(2,5-dichlorphenoxy)-propan verwendet
wurden. Als Produkt wurden 5,05 g (77% der Theorie) (+)-1 -tert.-Butylamino-3-(2,5-dichlorphen-
5 6
>xy)-2-propanolhydrochlorid erhalten; Schmelzpunkt: triumbicarbonatlösung zugesetzt Es schied sich ein öl
211 bis 212-C, [Ot]0= +3,90° (l%ige wäßrige Lösung). ab, das während des Stehens kristallisierte. Dieses Pro-
. ■ , A dukt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter
öeisP|el4 Vakuum getrocknet So wurden 8,8 g 1-tert-Dutyl-
Es wurden 10g l-tert.-Butylamino-3-(2,5-dichlor- r\ amino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propanol mit einem
3henoxy)-2-propanolhydrochlorid in 200 cm3 Wasser Schmelzpunkt von 83 bis 84° C erhalten,
jelöst und dann wurden 45 cm3 einer 10%igen Na-
jelöst und dann wurden 45 cm3 einer 10%igen Na-
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von 1-tert-ButyI-amino-3-(2^i-dichlorphenoxy)-2-propanol
einschließlich seiner Enantiomere in Form des Hydrochlorids
oder der freien Base durch Umsetzung von racemiscbem oder optisch aktivem 1,2-Epoxy-3-(2,5-dichJorphenoxy)-propan
mit einer N-tert-Butylstickstoffverbindung, dadurch gekennzeichnet,
daß man das racemische oder optisch aktive 1,2-Epoxy-3-(2,5-dichIorphenoxy)-propan in
einem apolaren Medium in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid mit einem N-tert-Butylformimidsäurealkylester
umsetzt und dem Reaktionsgemisch ein salzsaures Alkanol zusetzt, worauf man gegebenenfalls
aus dem erhaltenen racemischen oder optitisch aktiven l-tert-Butylamino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propanolhydrochlorid
die Base freisetzt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
daß man als N-tert-Butylformimidsäurealkylester
N-iert.-Buiyiformämidsäureäthy!ester einsetzt
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet daß man die Umsetzung in Dichlormethan
als Medium durchführt
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