DE2253150C3 - Diastereoisomeres des 1- [1`-(o-Chlorbenzyl)-2-pyrryl]-2-di-(D,D)-sek.-butylaminoäthanols dessen Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

Diastereoisomeres des 1- [1`-(o-Chlorbenzyl)-2-pyrryl]-2-di-(D,D)-sek.-butylaminoäthanols dessen Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen bezeichneten Gegenstand.
In der GB 11 54 744 werden einige Pyrrylaminoäthanole beschrieben, die eine Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem besitzen.
Unter diesen Pyrrylaminoäthanolen erwies sich das 1 -[I '-(o-ChlorbenzylJ^'-pyrrylJ^-di-sek.-butylaminoäthanol als besonders nützliches Analgetikum, dessen internationale Kurzbezeichnung »Viminol« ist (W. H. O. Chronicle, 1970, Ni-. 3, Liste 25).
Das Viminol besitzt die folgende Formel
^nJ-CHOH-CH2-N
CH(CH3)C2H5
(D CH(CH3)C2H5
40
45
50
worin die mit einem Sternchen kenntlich gemachten Kohlenstoffatome asymmetrische Kohlenstoffatome sind. Für einen Fachmann ist es somit offensichtlich, daß sechs Stereoisomere der Formel (I), gebildet aus drei Paaren Enantiomeren, existieren können. Um die Raumkonfiguration der sechs Stereoisomeren zu definieren, wird in der vorliegenden Erfindung den JUPAC-Regeln für die Nomenklatur der organischen Chemie 1970, 35, 2849-2867, gefolgt. Was im besonderen die absolute Konfiguration von Di-sek.-butylamin betrifft, wurde auf die absolute Konfiguration von sek.-Butylamin (A. Kyaer, S. E. Hansen, Acta Chemica Scandinavia 1957,11-1,898) Bezug genommen. Was jedoch das dritte asymmetrische Zentrum anbelangt (Kohlenstoffatom in Stellung 1 von Äthanol), konnte kein Zusammenhang zwischen der tatsächlichen
55
bO Drehung jedes Stereoisomeren und seiner absoluten Konfiguration gefunden werden.
Wenn man das große therapeutische Interesse von Viminol und die wohlbekannte Tatsache berücksichtigt, daß die verschiedenen Stereoisomeren, die eine racemische Mischung bilden, unterschiedliche Wirksamkeit aufweisen, bestand ein großer Bedarf an der Auffindung eines Verfahrens zur Auftrennung von Viminol. Doch ergaben alle diesbezüglichen Versuche unter Anwendung der üblichen Verfahren zur Trennung von Racematen keine positiven Ergebnisse.
Erfindungsgemäß wurde überraschend festgestellt, daß die analgetische Wirksamkeit eines der beiden Stereoisomeren der Formel l-[l'-(o-Chlorbenzyl}-2'-pyrryl]-2-di-(D,D)-sek.-butylaminoäthanol etwa neunmal größer ist als jene von Viminol.
Das erfindungsgemäße Diastereoisomere ist durch die spezifische Drehung des entsprechenden p-Hydroxybenzoats näher gekennzeichnet:
1 -[I '-(o-Chlorbenzyl)-2'-pyrryl]-2-d;-(D,D)-sek.-butylaminoäthanol-p-hydroxybenzoat mit der spezifischen Drehung
[«H6 = -24° ± 3° (c= 1% in Methanol);
-22° ±3° (c= 1,5% in Methanol);
- 19° ±3° (c = 40/0 in Methanol), oder
[λ] ,£ = -24° ±3° (c= 1 o/o in Methanol);
-22° ± 3° (C= 1,5% in Methanol);
-19° ±3° (c= 4% in Methanol), oder
M5'/, = -29° ±3° (c= 1% in Methanol);
-27° ±3° (c- 1,5% in Methanol);
-21° ±3° (c= 40/0 in Methanol), oder
M/S = -47° ±3° (c= 1% in Methanol);
-43° ±3° (C= 1,5% in Methanol);
-33° ±3° (c = 4% in Methanol), oder
[<x]& = -61° ±3° (c= ίο/ο in Methanol);
-56° ±3° (c= 1,5% in Methanol);
-42° ± 3° ic = 4% in Methanol).
Das NMR-Spektrum der erfindungsgemäßen Verbindung ist in F i g. 1 gezeigt.
Das NMR-Spektrum gemäß F i g. 1 wurde mit einer XL 100 VARIAN-Vorrichtung unter Verwendung von CDCI3 als Lösungsmittel und Tetramethylsilan als internem Standard erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung umfaßt im wesentlichen folgende Stufen:
Stufe a) wird in Anwesenheit von organischen polaren Lösungsmitteln bei einer Temperatur von 0°C bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt Die Abtrennung der isomeren Amine erfolgt durch aufeinanderfolgende fraktionierte Kristallisation der gebildeten entsprechenden Salze aus polaren Lösungsmitteln, worin sie eine scharf unterschiedliche Löslichkeit zeigen. Lösungsmittel dieser Art sind beispielsweise Äthanol und Aceton.
Das zur Durchführung der Stufe b) de-> erfindungsgemäßen Verfahrens erforderliche [l-(o-Chlorbenzyl)-2-pyrrylj-glyoxylhalogenid wird durch Umsetzen von l-(o-Chlorbenzyl)-pyrrol mit einem Oxalylhalogenid in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels hergestellt.
Zweckmäßig wird die Reaktion bei einer Temperatur von weniger als 0°C, mit Pyridin, einem Trialkylaniin, einem N,N-Dialkylanilin als Halogenwasserstoffsäurebindendes Mittel, oder mit einem Inertgasstrom unter Verwendung des Oxalyihalogenids lediglich in schwachem Überschuß über der stöchiometrischen Menge und unter langsamem Zusetzen des l-(o-Chlorbenzyl)-pyrrols zum Oxalylhalogenid und nicht umgekehrt, durchgeführt
Die Umsetzung zwischen dem [l-(o-Chlorbenzyl)-2-pyrrylj-glyoxylhalogenid und dem Stereoisomeren von Di-sek.-butylamin oder einem Säureadditionssalz hiervon wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines Halogenwasserstoffsäure bindenden Mittels, beispielsweise Pyridin, einem Trialkylamin, einem Ν,Ν-Dialkylanilin, einem Alkali- oder Erdalkalihydrogencarbonat, durchgeführt.
Die Reduktion nach Stufe c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßig mit Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt.
Aus der Mischung der diastereoisomeren Salze wird das Salz jedes Diastereoisomeren durch Behandlung mit polaren Lösungsmitteln, wie Aceton, Isopropanol, Äthanol und Mischungen hiervon, abgetrennt, wobei die ziemlich unterschiedliche Löslichkeit jedes Salzes unter kritischen Bedingungen ausgenützt wird.
Allgemein gesprochen wird durch Lösen von 1 Gew.-Teil Salzmischung in 6 Gew.-Teilen siedendem Aceton, Abkühlen auf Raumtemperatur und Filtrieren eine Mischung erhalten, die an einem der beiden Diastereoisomeren angereichert ist, woraus das gleiche Diastereoisomere in reinem Zustand durch wiederholtes Kristallisieren unter denselben Bedingungen erhalten wird.
Aus der Mutterlauge der ersten Kristallisation wird durch vorsichtiges Eindampfen zur Trockene eine Mischung erhalten, die mit dem verbleibenden Diastereoisomeren angereichert ist. Aus dieser Mischung wird das zweite kristalline Diastereoisomere durch wiederholtes Kristallisieren aus 6 Teilen Propanol erhalten.
Die Abtrennung der Diastereoisomeren aus der Mutterlauge kann auch durch Konzentrieren derselben bis zu einem Verhältnis gelöste Verbindung : Lösungsmittel gleich 1 :6 und Abkühlen auf Raumtemperatur erfolgen. Das so abgetrennte feste Produkt, das mit dem zweiten Diastereoisomeren angereichert ist wird filtriert und aus Isopropanol oder Aceton umkristallisicrt
Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung wurde nach dem Schwanz-Klemm-Verfahren gemäß D'Amour und Smith (J. Pharmacol, ίο 1941, 72, 74) bestimmt Die ED50-Werte wurden auf Basis der geraden Linie der linearen Regression berechnet
Die DL50-Werte mit den damit zusammenhängenden Vergleichswerten bei 95% (in Klammern angegeben) wurden mit dem Verfahren von Lichtfield und Wilcoxon (/. Pharmacol. 1949,96,99) berechnet
Die erhaltenen Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengefaßt:
-'» Tabelle
Verbindung
ED50 Ratte
mg/kg i.p.
DL50 Maus
mg/kg i.p.
Viminol 12,5
Erfindungsgemäße 1,3
Verbindung
167(140-198) 230 (200-264)
Wie aus den angegebenen Werten ersichtlich ist, wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindumgsgemäße Verbindung eine etwa neunmal höhere analgetische Wirksamkeit besitzt als Viminol, während ihre Toxizität etwa 30% geringer ist.
Das nachfolgende Beispiel beschreibt die Herstellung der erf indungsge:näßen Verbindung.
Beispiel
303 g (4,15 Mol) D(-)-sek.-ButyIamin, das unter Verwendung von L( + )-Weinsäure und D( —)-Weinsäure (Thome, Ber. (1903), 36, 582) aus racemischem sek.-Biitylamiri als Ausgangsmaterial erhalten wird, werden in 600 ml abs. Äthanol mit 709 g (5,15 Mol) (D + L)-2-Brombutan während 60 bis 80 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird diese, wenn notwendig, mit einer äthanolischen Bromwasserstofflösung angesäuert und dann warm filtriert. Das Filtrat wird in einem Gefrierschrank während 48 Stunden gekühlt Durch Filtrieren im Vakuum werden 238 g D,D(-)-Di-sek.-butylaminhydrobromid erhalten, das noch immer mit D,L-Di-sek.-butylaminhydrobromid verunreinigt ist und Spuren von D(-)-sek.-Butylaminhydrobromid aufweist; nach drei aufeinanderfolgenden Kristallisationen aus Aceton werden 109 g D,D(-)-Disek.-butylaminhydrobromid mit einer optischen Reinheit von mehr als 95% erhalten; nach einer weiteren Kristallisation wird die fast reine Verbindung erhalten, M =-2,27° (c= 6,45% in Methanol), Fp. 207 bis 2090C.
30 g D,D(-)-Di-sek.-butylaminhydrobromid werden unier Kühlen mit einem Überschuß einer 50%igen wäßrigen NaOH-Lösung behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über NaOH getrocknet, dekantiert und über NaOH destilliert. Auf diese Weise werden 12,4 g Amin erhalten, Kp. (757 Torr) 132 bis 133°C,M' =-56,98°.
Eine Lösung aus 15 g Oxalylchlorid ir, 130 ml wasserfreiem Pentan wird in einen 1-I-Kolben eingebracht, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Rohr zum Einblasen von Stickstoff und einem mit einem Calciumchloridrohr versehenen Rückflußkühler versehen ist, und dann auf etwa -1O0C abgekühlt. Trockener Stickstoff wird durch den Kolben strömen gelassen und eine Lösung aus 18,9 g i-(o-Chlorbenzyl)-pyrrol in 60 ml Pentan wird unter Rühren mit einer derartigen Geschwindigkeit eingetropft, so daß die Temperatur bei etwa - 10° C gehalten wird.
Nach Beendigung des Zusatzes wird weitere 11/2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt.
Zu diesem Zeitpunkt werden das Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid durch den Stickstoffstrom verdrängt, wobei ein schwaches Vakuum angewendet und die Temperatur allmählich bis auf 400C erhöht wird.
Sowohl der Stickstoffstrom als auch das Erhitzen werden unterbrochen und der kristalline gelbe Niederschlag des Säurechlorids wird in 190 ml Dichlormethan gelöst.
Diese Lösung wird wiederum auf — 100C gebracht und unter Rühren mit einer Lösung von 20,75 g (D,DX — )-Di-sek.-butylamin und 20 g Triethylamin in 180 ml Dichlormethan versetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird die Temperatur allmählich auf etwa 400C erhöht und das Rühren IV2 Stunden lang fortgesetzt. Nach Abkühlen wird die Lösung mit Wasser, einer 5%igen wäßrigen Salzsäurelösung, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und schließlich wiederum mit Wasser gewaschen.
Die organische Schicht wird über MgSÜ4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft (33,8 g).
Das so erhaltene Produkt wird durch Kristallisation aus Isopropanol/Hexan (78 Gew.-% Hexan), Entfärbung mit Aktivkohle in Methanol, Filtration, Abdampfen des Methanols und Umkristallisation des Rückstandes aus der obigen Mischung von Isopropanol und Hexan gereinigt. Dabei wird die Verbindung ( —)-N,N-
Di-(D,D)-sek.-butyl-[l -(o-chlorbenzyl)-2-pyrryl]-glyoxylamid erhalten, [α] 23,2C (ΐ=4,35% in Methanol), Fp. 104 bis 105" C.
Zu 29,5 g einer 70%igen benzolischen Lösung von Natrium-bis-(methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in
einem 250-ml-Vierhalskolben, der mit einem Rohr zum Einblasen von Stickstoff, einem Rückflußkühler, versehen mit einem mit Natronlauge gefüllten Rohr, einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, wird eine Lösung von 18 g ( —)-N.N-Di-
(D,D)-sek.-butyl-[1 -(o-chlorbenzyl)-2-pyrryl]-glyoxyI-amid in 40 ml wasserfreiem Benzol tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionstemperatur wird durch geeignetes Einstellen der Zusatzgeschwindigkeit bei etwa 400C gehalten; eine Zeit von etwa 50 Minuten ist gerade richtig. Das Erhitzen auf 40 bis 45° C wird weitere I1/2 Stunden fortgesetzt, und dann wird die Temperatur der Reaktionsmischung auf etwa 0°C gebracht. 4 ml Wasser werden kontinuierlich zugesetzt, um überschüssiges Hydrid zu zersetzen. Das gebildete feste Produkt wird absetzen gelassen und die organische Schicht dekantiert
Der Feststoff wird zweimal mit einer Mischung aus gleichen Volumina einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid und Benzol extrahiert. Die benzolischen Extrakte werden zu der vorher dekantierten ) benzolischen Phase zugesetzt und dann mehrmals mit einer 1O°/oigen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid und mit Benzol gewaschen.
Alle wäßrigen Phasen werden vereinigt und mit Benzol gewaschen. Alle Benzolphasen werden ver-
Ki einigt, mehrmals mit Wasser gewaschen, über MgSOi getrocknet und filtriert.
Das Filtrat wird im Vakuum bei 60°C eingedampft, um das Benzol vollständig zu entfernen.
16,7 g öliger Rückstand werden in 20 ml Aceton
ι) gelöst und dazu wird eine Lösung aus 6,2 g p-Hydroxybenzoesäure in 25 m! Aceton tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wird nach Stehenlassen der Lösung während etwa 12 Stunden bei 0°C im Vakuum filtriert, am Filter mit
2(i eisgekühltem Aceton und Pentan gewaschen und im Vakuum bei 50° C getrocknet. Es wird eine erste Ausbeute von 19,6 g erhalten.
Eine zweite Ausbeute von 1,7 g kann aus der Mutterlauge bei Konzentrieren bis auf </3 des
2> ursprünglichen Volumens und Einbringen in einen Gefrierschrank erhalten werden. Die zwei Produktmengen werden in 140 ml kochendem Aceton gelöst. Die Lösung wird auf etwa 35° C abkühlen gelassen und dann unter starkem Rühren in 500 ml kaltes Wasser
in eingetropft. Die Suspension wird 2 Stunden Jang gerührt und dann filtriert. Der Niederschlag wird am Filter mit Wasser gewaschen und dann in einem Luftstrom bei 50°C getrocknet. Es werden 18,5 g 1-[1'-(o-Chlorbenzy!)-2-pyrryl]-2-di-(D,D)-sek.-butylamino-(l D-HL)-
3-1 äthanol-p-hydroxybenzoat erhalten.
Die Mischung der so erhaltenen Diastereoisomeren schmilzt unter Zersetzung bei 125 bis 1300C und ihre spezifische Drehung [«]>." beträgt —9 bis — 11°.
Die angegebenen Werte treffen für äquimolare
4(i Mischungen von l-[l'-(o-Chlorbenzyl)-2'pyrryl]-2-di-(D,D)-sek.-butylamino-(lD + lL)-äthanol zu, während, wenn während der Herstellung irgendwelche Modifikationen der Reaktionsbedingungen vorgenommen werden, beispielsweise um das Verhältnis zwischen den
4-, beiden Isomeren zu modifizieren, die Eigenschaften des entsprechenden p-Hydroxybenzoats weitgehend variieren können. 1 Gew.-Teil der so hergestellten Salzmischung wird in 6 Teilen siedendem Aceton gelöst
Durch Abkühlen der erhaltenen Lösung auf Raum-
5(i temperatur. Rühren während etwa 1 Stunde und Filtrieren wird eine Mischung erhalten, die mit dem erfindungsgemäßen Diastereoisomeren angereichert ist.
Die wiederholte Umkristallisation aus Aceton unter denselben Bedingungen ermöglicht die Abtrennung des kristallinen farblosen erfindungsgemäßen Diastereoisomeren, das bei 136 bis 137° C (unkorrigiert) unter Zersetzung schmilzt und eine [oc]ö = —18,5° (c=4% in Methanol) zeigt Von der so erhaltenen Verbindung
bo wurde das in F i g. 1 angegebene NMR-Spektrum festgestellt
Hierzu 1 Blatt Zeichnuneen

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Diastereoisomeres des l-[l'-(o-Chlorbenzyl)-2'-pyrryi]-2-di-(D,D)-sek.-butylaminoäthanols, dessen ρ Hydroxybenzoat eine spezifische Drehung von [λ]2,6=-24°— 3° (C= 1% in Methanol) aufweist und dessen Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen ι ο nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) D-(—)-sek.-Butylamin mit einem racemischen sek.-Butylderivat der Formel X-CH(CH3)C2H5, worin X die Bedeutung Br, CI, F, SO4 oder ρ - CH3 - C6H4 - SO3 besitzt, in Gegenwart polarer organischer Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung umsetzt und das optisch aktive D,D(—)-Di-sek.-butylamin durch fraktionierte Kristallisation der Hydrobromide aus Aceton oder Aceton-Äthanol-Mischung vom D,L-Di-sek.-butylamin abtrennt,
(b) das D,D(-)-Di-sek.-butylamin mit [l-(o-Chlor-
benzyl)-2-pyrryl]-glyoxylhalogenid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines Halogenwasserstoffsäure bindenden Mittels kondensiert,
(c) das (-)N,N-Di-sek.butyl-[l-(o-ch!orbenzyl)-2-pyrrylj-glyoxylamid mittels eines Metall- oder Organometallhydridsi zu l-Tj'-(o-Chlorbenzyl)-2'-pyrryl]-2-di-sek.-butylamino-(lD+1 L)-äthanol reduziert,
(d) die Mischung der zwei Diastereoisomeren mit p-Hydroxybenzoesäure in ein Salz überführt, und
(e) das p-Hydroxybenzoat mit der spezifischen Drehung vo-.i [«];,'=-24° ±3° (C = 1% in Methanoll mittels geeigneter polarer Lösungsmittel abtrennt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die fraktionierte Kristallisation gemäß Verfahrensstufe (e) in siedendem Aceton di-jhgeführt wird, wobei das Verhältnis von Salz zu Aceton 1 :6 beträgt.
DE2253150A 1971-10-30 1972-10-30 Diastereoisomeres des 1- [1`-(o-Chlorbenzyl)-2-pyrryl]-2-di-(D,D)-sek.-butylaminoäthanols dessen Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen Expired DE2253150C3 (de)

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