AT329051B

AT329051B - Verfahren zur herstellung eines neuen diastereoisomeren von 1- (1'- (o-chlorbenzyl) -pyrrol-2'-yl) -2-di (r,r) -sek.- butylaminoathanol und dessen salzen

Info

Publication number: AT329051B
Application number: AT790074*7A
Authority: AT
Inventors: Dario Chiarino; Carlo Veneziani; Davide Della Bella; Uberto Teotino
Original assignee: Whitefin Holding Sa
Priority date: 1971-10-30
Filing date: 1972-10-27
Publication date: 1976-04-26
Also published as: ATA790074A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 worin die mit einem Kreuzchen kenntlich gemachten Kohlenstoffatome asymmetrische Kohlenstoffatome sind. 
 EMI1.5 
 

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   absolute Konfiguration von sek. Butylamin (A. Kjaer, S. E. Hansen, Acta Chemica ScandinaviaII-l [1957], S. 898) bezuggenommen. 



  Was jedoch das dritte asymmetrische Zentrum anbelangt (Kohlenstoffatom in Stellung 1 von Äthanol), konnte kein Zusammenhang zwischen der tatsächlichen Drehung jedes Stereoisomeren und seiner absoluten Konfiguration gefunden werden. 



  Das S, S (+)-, das R, R (-)- und das (R, S)-Di-sek. butylamin mit einem hohen Grad an optischer Reinheit wurden hergestellt, worauf mittels derartiger Stereoisomeren die im nachfolgenden angegebenen Verbindungen hergestellt wurden :    
 EMI2.1 
   (0-Chlorbenzyl) -21-pyrryl]-2-di-Äthanol).   



   Das NMR-Spektrum dieser Verbindung, die im folgenden mit R2 bezeichnet wird, ist in der angeschlossenen Zeichnung gezeigt. 



   Das NMR-Spektrum gemäss dieser Zeichnung wurde unter Verwendung von CDCl3 als Lösungsmittel und Tetramethylsilan als interner Standard erhalten. 



   Die Herstellung dieses mit R2 bezeichneten neuen Diastereoisomeren ist Gegenstand dieser Erfindung. 



   5. 1-[1'-(o-Chlorbenzyl)-2'-pyrryl]-2-di-(R,S)-sek.butylamino-(1R+1S)-äthanol-p- hydroxybenzoat, das im folgenden mit Mr bezeichnet wird. 



   Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die analgetische Wirksamkeit des Produktes R2 achtmal grösser ist als jene von Viminolo, die Toxizität des Produktes R2 etwa 30% geringer ist als jene von Viminolo und die höhere Toxizität von Viminolo hauptsächlich durch das Produkt S2 bewirkt wird (siehe Tabelle). 



   Tabelle 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> ED <SEP> Ratte(+) <SEP> LD50 <SEP> Maus(++)
<tb> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p.
<tb> 



  Viminolo <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 167 <SEP> (140-198) <SEP> 
<tb> R1 <SEP> > <SEP> 20 <SEP> 232 <SEP> (195-276)
<tb> R2 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 230 <SEP> (200-264)
<tb> 81 <SEP> > <SEP> 20 <SEP> > 500 <SEP> 
<tb> 82 <SEP> > <SEP> 20 <SEP> 108 <SEP> (85-122)
<tb> Mr <SEP> > <SEP> 20 <SEP> 179 <SEP> (149-213)
<tb> 
 
 EMI2.3 
 
Regression berechnet. 



  (++) Die   -Werte   mit den damit zusammenhängenden Vergleichswerten bei
95% (in Klammern angegeben) wurden mit dem Verfahren von Lichtfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Bd. 96 [1949], S. 99) berechnet. 

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   Die Herstellung des als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren dienenden Diastereoisomerengemisches aus 1-[1'-(o-Chlorbenzyl)-pyrrol-2'-yl]-2-di-(R,R)-sek. butylamino-(1R)-äthanol und 1- [11- (o-Chlorbenzyl)-pyrrol-2'-yl]-2-di-(R,R)-sek. butylamino-(1S)-äthanol kann durchgeführt werden, indem a) das Diastereoisomere des gewünschten   Di-sek. butylamins   durch Umsetzen des entsprechenden optisch aktiven Mono-sek. butylamins mit einem racemischen sek.

   Butylderivat der Formel   X-CH (CHg) C Hg, (H)      worin X Br, Cl,   F, 1/2S04   oderp-CHg-CgH,-SO,   bedeutet, und Abtrennen des optisch aktiven Di-sek. butylamins vom R, S-Di-sek. butylamin durch fraktionierte Kristallisation der entsprechenden Salze aus einem geeigneten polaren Lösungsmittel hergestellt wird, b) ein so erhaltenes Stereoisomere von Di-sek. butylamin oder ein Säureadditionssalz hievon mit einem   [l- (o-ChlorbenzyL)-2-pyrryl]-glyoxyIhalogenid   der Formel 
 EMI3.1 
 kondensiert wird, c) das so erhaltene N,N-Di-sek.

   butyl-[1-(o-chlorbenzyl)-2-pyrryl]-glyoxylamid der Formel 
 EMI3.2 
 mittels eines Metall- oder Organometallhydrids zum   1- [11- (o-Chlorbenzyl)-21-pyrryll-2-di-sek.   butylamino-   (lR+lS)-äthanol, entsprechend   der Formel (I), reduziert wird, d) die Mischung der beiden Diastereoisomeren mit   p-Hydroxybenzoesäure   in die Mischung der beiden entsprechenden p-Hydroxybenzoate   übergeführt   wird, e) aus der letztgenannten Mischung das p-Hydroxybenzoat eines der beiden Diastereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten polaren organischen Lösungsmitteln abgetrennt wird.

   
 EMI3.3 
 misch der entsprechenden   p-Hydroxybenzoate   übergeführt wird und hieraus das oben erwähnte Diastereoisomere durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten polaren organischen Lösungsmitteln abgetrennt wird undgewünschtenfalls das so erhaltenep-Hydroxybenzoatin die freie Base umgewandelt und letztere gewünschtenfalls in ein anderes physiologisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird. 



   Geeignete polare organische Lösungsmitteln sind z. B. Aceton, Isopropanol, Äthanol und Mischungen hievon, wobei die ziemlich unterschiedliche Löslichkeit jedes Salzes unter kritischen Bedingungen ausgenützt wird. 



   Allgemein gesprochen wird durch Losen von 1 Gew.-Teil Salzmischung in 6 Vol. -Teilen siedendem Ace-   ton, Abkühlen   auf Raumtemperatur und Filtrieren eine Mischung erhalten, die an einem der beiden Diastereoisomeren angereichert ist, woraus das gleiche Diastereoisomere in reinem Zustand durch wiederholtes 

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 Kristallisieren unter denselben Bedingungen erhalten wird. 



   Aus der Mutterlauge der ersten Kristallisation wird durch vorsichtiges Eindampfen zur Trockne eine
Mischung erhalten, die mit dem verbleibenden Diastereoisomeren angereichert ist. Aus dieser Mischungwird das zweite kristalline Diastereoisomere durch wiederholtes Kristallisieren aus 6 Teilen Propanol erhalten. 



   Die Abtrennung des Diastereoisomeren aus der Mutterlauge kann auch durch Konzentrieren derselben bis zu einem Verhältnis gelöste Verbindung : Lösungsmittel gleich 1 : 6 und Abkühlen auf Raumtemperatur erfolgen. Das so abgetrennte feste Produkt, das mit dem zweiten Diastereoisomeren angereichert ist, wird filtriert und aus Isopropanol oder Aceton umkristallisiert. 



   Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sei. 



   Beispiel :16,7göliges1-[1'-(o-Chlorbenzyl)-2'-pyrryl]-2-di-(R,R)-sek.butylamino-(1R+1S)-äthanol werden in 20 ml Aceton gelöst und dazu wird eine Lösung aus   6,     2 g   p-Hydroxybenzoesäure in 25 ml Aceton tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wird nach Stehenlassen der Lösung während etwa 12 h bei   OOC   im Vakuum filtriert, am Filter mit eisgekühltem Aceton und Pentan gewaschen und im Vakuum bei   500C   getrocknet. Es wird eine erste Ausbeute von 19, 6 g erhalten. Eine zweite Ausbeute von   1,     7   kann aus der Mutterlauge bei Konzentrieren bis auf 1/3 des ursprünglichen Volumens und Einbringen in einen Gefrierschrank erhalten werden. Die zwei Produktmengen werden in 140 ml kochendem Aceton gelöst.

   Die Lösung wird auf etwa   350C   abkühlen gelassen und dann unter starkem Rühren in 500 ml kaltes Wasser eingetropft. Die Suspension wird 2 h lang gerührt und dann filtriert. Der Niederschlag wird am Filter mit Wasser gewaschen und dann in einem Luftstrom bei   50 C getrocknet.   Es werden 18, 5 g   !- [ !'- (o-   Chlorbenzyl)-2'-pyrryl]-2-di-(R,R)-sek. butylamino-(1R+1S)-äthanol-p-hydroxybenzoat erhalten. 



   Die Mischung der so erhaltenen Diastereoisomeren schmilzt unter Zersetzung bei 125 bis   1300C   und ihre spezifische Drehung   [cf] beträgt-9  bis-lio.   



   1 Gew.-Teil der so hergestellten Salzmischung wird in 6 Teilen siedendem Aceton gelöst. 



   Durch Abkühlen der erhaltenen Lösung auf Raumtemperatur, Rühren während etwa 1 h und Filtrieren wird eine Mischung erhalten, die mit dem Diastereoisomeren R2 angereichert ist. 



   Die wiederholte Umkristallisation aus Aceton unter denselben Bedingungen ermöglicht die Abtrennung des kristallinen farblosen Diastereoisomeren R2, das bei 136 bis 1370C (unkorrigiert) unter Zersetzung schmilzt und eine   [Q ! llj = -18, 50 (c   = 4% in Methanol) zeigt. Von der so erhaltenen Verbindung wurde das in der Zeichnung angegebene NMR-Spektrum festgestellt. 



   Durch vorsichtiges Eindampfen der Mutterlauge der ersten Kristallisation zur Trockne wird eine Mischung erhalten, die mit dem Diastereoisomeren   R1   angereichert ist. Durch wiederholtes Kristallisieren dieser Mischung aus 6 Teilen Isopropanol wird das reine Diastereoisomere   R1   erhalten. Die Verbindung   R1   kann auch dadurch erhalten werden, dass die Mutterlaugen bis zu einem Verhältnis gelöster   Stoff : Lösungs-   mittel gleich 1 : 6 konzentriert und etwa 1 h unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt werden. 
 EMI4.1

Claims

;PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung eines neuen Diastereoisomeren von l- [l'- (o-Chlorbenzyl)-pyrrol-2'-yl]-2- EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 und das in der Zeichnung gezeigte Spektrum aufweist, und seiner physiologisch verträglichen- Salze, dadurch gekennzeichnet, dass ein Diastereoisomerengemisch ausl- [11- (o-Chlorbenzyl)-pyrrol-21yl]-2-di- (R, R)-sek, butylamino-(1R)-äthanol und 1-[1'-(o-Chlorbenzyl)-pyrrol-2'-yl]-2-di-(R,R)-sek.

butyl- amino- (lS)-äfhanol mit p-Hydroxybenzoesäure in das Gemisch der entsprechenden p-Hydroxybenzoate übergeführt wird und hieraus das oben erwähnte Diastereoisomere durch fraktionierte Kristallisation aus geeig- netenpolaren organischen Lösungsmitteln abgetrennt wird und gewinschtenfalls das so erhaltene p-Hydroxybenzoat in die freie Base umgewandelt und letztere gewünschtenfalls in ein anderes physiologisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.