DE1470004A1

DE1470004A1 - Neue Piperazine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1470004A1
Application number: DE19631470004
Authority: DE
Inventors: Giorgio Cignarella; Emilio Testa
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1962-12-11
Filing date: 1963-12-07
Publication date: 1969-03-13
Also published as: US3318876A

Description

Neue Piperazine und Verfahren züi ihrer Herstellung . Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Piperazine der allgenteinen Formel: in der R und R 2 niedere Alkylgruppen und R 1 ein Wasgerstoff -atom oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie ein Verfahren zur Herstellung clieser Piperazine, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein oc-substituiertes oc-Bromessigsäurebenji%ylamid mit einem cc-sub.,#tituierten Glycinäthylester in Gegenwart eines Protorienakzeptors umsetzt, das so erhalterie substituierte Iminodiessigsäureesterbenzylamid unter Bildung von 2,6-sub -stituiertem 4-Benzyl-3,5-diketopiperazin erhitzt und dasselbe mit LiA1H4 in einem inerten ' organischen Lösung--mittel zu dem 2,6-substituierten 4-Benzylpiperazin reduziert.
Die Umsetzung erfolgt nach der folgenäen Gleichung: wobei R, RI und R 2 die vorstehende Bedeutung haben.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen, die durch verschiedene Reaktionen erzielt werden können.
Das 2,6-substituierte 4-Benzylpiperazin fUhrt z.B. durch Umsetzung mit einer Halogenverbindung zu dem 1,t,6 - substituierten 4-Benzyl_piperazin, das durch Entfernung der -Benzylgruppe nach herkömmlichen Verfahrpn, die für derartige Zwecke angewendet werden, das entsprechende 1,2,6-sub -stituierte Piperazin ergibt. Durch Umsetzung desselb(-!n mit einein funktionellen Derivat einer bäure in Gegenwart eines Protonenakzeptors erhält man das entsprechende 1-Ac.V1-2,6-substituierte-4-benzylpiperazin, welches durch Entfernung der Benzylgruppe das 1-Acyl-'#1,6-substituierte Piperazin ergibt.
Das 1,2,6-;-substituie'rte Piperazin und 1-Acyl-2,6-substituierte Piperazin führen durch Umsetzung mit einem funl##-tionellen Derivat einer 8äure, bzw. mit einer Halogenver -bindung zu dem 1,2,6-substituierten 4-Aeylpiperazin und 1-Acy1-2,4,6-substituierten Piperazin. Durch Umsetzung von 4-Benzyl-2,6-substituiertem Piperazin mit Benzoylchlorid in Gegenwart eines Protonenakzeptors erhält man 1-Benzoyl-4-ben2#v1-2,6-substituiertes Piperazin, das durch Entfernung der Benzylgruppe und anschließende Reduktion zu dem 1-Benzyl-2,6-substituierten-Piperazin führt. Mese Verbindung ergibt nach dem für das analoge 4-Benzyl-2,6-substituierte-Piperazin beschriebene Verfahren: 2,4,6-substituiertes-Pipc--razin, 4-Acyl-2,6-substituiertes-Piperazin, 2,4,6-substituiertes 1-Acyl-piperazin und 1,2,6-substituiertes 4-Acyl-piperazin. Durch das kernmagnetische Resonanzspektrum war es möglich, die eis-Konfiguration von beiden Alkylgruppen in der 2- und 6-Stellung bei den 2,6-Dialkylderivaten zu bestimmen.
Die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen erhältlichen pharmakologisch aktiven ötoffe haben analgetische Eigen schaften. Wenn z.B. 2,6-idmethyl-l-propiony1-4-zinnajAyl piperazin in Dosen von 2 mg/kg und 3 mg/kg intraperitoneal an Ratten verabreicht wird, erzielt man eine Erhöhung der Schmerzschwelle des entzündeten Fußes von 131 %, bzw. 378 wenn der Test nach dem Verfahren von L.0. Raxidall und J.J. Selitto durchgefUhrt wird, (Arch. Intern. 2harmacol. Bd. 111, S. 409, 1957). Perner sind die Verbindungen als Koronardilatoren wirks--un. Wenn z.B. 1-Iropionyl-2,4,6-triinethylpiperazin in einer DDsis von 20 *X/ccm dem isolierten Meerschweinchenherz verabreicht wird, wird eine prozentuale Zunahme des Koronarblutflusses von 80 bewirkt, wobei die Herzkontraktion hinsichtlich der Schwingungsbreite und Frequenz im wesentlichen unverändert bleibt. B e i s P -i e 1 1 : a) Herstellung von N-(a-Carbäthoxyäthyl)-alanin-benzylamid. Ein Gemisch von 105 g (0,435 Mol) a-Brompropionsäurebenzylamid, 43,5 g Triäthylamin (0,435 hol), 51 g a-Alaninäthylester (0,435 Mol) und 500 ccin Toluol wird 15 Std. am RUckflußkühler erhitzt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, der ölige Rückstand wird mit 300 cem 10-prozentiger Salzsäure aufgenommen und mit Äthyl -äther extrahiert.
Die Mutterflüssigkeit wird mit einer Natriumearbonatlösung alkalisch gemacht und das abgesonderte Öl wird gründlich mit Äthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Na2S04 getrocknet, das Löswigsmittel wird abdestilliert und der lUckstand wird in einem Claisen-Kolben destilliert. D".e Ausbeute beträgt 99 g (82 %), der Siedepunkt liegt bei 1 rw#4 Hg bei 165 bis 170 0 C. b) Herstellung von 2,6-Ihmethyl-4-benzyl-3,5-diketopiperazin. 90 g N-(a-Carbäthoxyäthyl)-alaninbenzylamid werden bei 200 bis 220 0 C drei Std. unter leichtem Vakuum e rhitzt, um die Entfernung des Äthylalkohols zu erleichtern. Das Produkt wird dann destilliert und 82 g 'rohes Dimethyl-4-benzyl-3,5-diketopiperazin, dessen Schmelzpunkt bei 0,5 mm Hg bei 150 bis 160 0 C.liegt, werden erhalten. Das Destillat wird durch Lösen in 200 ccm absolutem Alkohol und Fällen des hydro -chlorids durch Zugabe von 100 cem mit HCl gesättigtem Äther gereinigt. Nach KUhlen mit Eis wird das Hydrochlorid in Wasser suspendiert erhalten und die Suspension wird mit einer gesättigten Na 2 Co 3-Lösung alkalisch gemacht. Das abgetrennte Ül wird mit Äthyläther extr-ahiert, das Lösungsmittel wird entfernt und der IMckstand wird destilliert, wobei 60,5 9 (80,6 16) mit eiriem*öiedepunkt bei 0,5 mm Hg von 148 bis 1500C und einem Schmelzpunkt von 62 bis 63 0 C (-Petroleumäther) erhalten werden. Der Schmelzpunkt des l#ydrochlorids liegt bei 212 bis 213'C. c) Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-benzylpiperazin. Zu einer gekühlten Sus-pension (-5 0 C) von 60 g LiA1H 4# ' " in 1500 ccm wasserfreiem Äthyläther werden 60 g 2,6-Dimethyl-# 4-ben'zyl-3,5-diketopiperazin in 1500 ccin wasserfreiem Äther innerhalb von einer Stunde zugegeben. Das Gemisch wird sechs Std. am Rückflußkühler erhitzt, auf -5 0 C gekühlt und vor -sichtig mit 150 ccin E 0 zersetzt. Das Rühren wird 30 Minuten 2 bei Raumtemperatur fortgesetzt, die anorganischen 8#lze werden abfiltriert und dann gründlich mit Äthyläther gewaschen. DLe Ätherextrakte werden gewonnen, über INa 2 so 4 wasserfrei gemacht, das Lösungsmittel wird abgedampft und der Mickstand wird unter Erzielung von 51,2 g 2,6-Dimetliy1-4-ben5#.ylpiperazin (97 %) destilliert, dessen Schmelzpunkt bei 0,6 mm fIg bei 850C liegt. Der Brechungsindex beträgt B e i a P i e 1 2 a) N-/-1-(1-Carbäthoxyisopropyl)j7-alaninbenzylamid. Ein Geinisch von 33,08 9 oc-Brompropionsäurebenzyl amid, 14 g Triäthylamin, 18 g Äthyl-oc-aininoisobutyrat und 50 cem wasserfreies Toluol wird 30 Std. am Rückflußkühler erhitzt, filtriert und gekühlt. Las Filtrat wird im Vakuum konzentriert, der ölige Rückstand wird mit 100 com Salzsäure aufgenommen und mit DLäthyläther extrahiert. Ihe Mutter -flüssigkeit wird mit einer Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht, mit Diätfiylather extrahiert und über Na 2 SO 4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Mick - stand wird im Vakuum destilliert. Die Ausbeute beträgt 18,4 g, der Siedepunkt liegt bei 0,8 mm Hg bei 145 bis 160 0 C. b) 2,2,6-Trimethyl-4-benzyl-3,5-diketopiperazin. 14 g N-J1-(1-Carbäthoxyisopropyl )_7-alaninbenzylamid werden bei 200 bis 205?C drei Std. unter leichtem Vakuum eihitzt, Um die Entfernung von Äthylalkohol. zu erleichtern.
Das Produkt wird dann im Vakuum bei 160 bis 170 0 C und'O,8 mm Hg abdestilliert. Da s rohe Produkt wird durch Lösen desselben in 25 cem Alkohol und Fällen des Hydrochlorids durch Zugabe von 25 cem mit HCl gesättigtem Äther gereinigt. Nach dem Kühlen wird das Hydrochlorid gewonnen, in einem Ofen im Vakuun unter Erzielung von 10,5 g 2,2,6-Trimethyl-4-benzyl-3,5-diketopiperazin getrocknet, dessen Schmelzpunkt bei 217 bis 220 0 0 liegt.
Das Hydrochlorid wird in alkalischer Lösung suspendiert und mit Diäthyläther extrahiert, die Ätherlösung wird über Na 2 SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, der - Rückstand wird im Vakuum unter Erzielung der entsprechenden freien Phase, deren Siedepunkt bei 0,8 mm Hg bei 160PC liegt, destilliert. e) 2,2,6-friinethv1-4-benzVl-2iperazin. Zu einer gekühlten öuspension von 8,6 g LiA1H 4 in 250 ccm wasserfreiem Diätti#yläther werden 8,6 g 2,2,6-Trimethyl-4-benzyl-3,5-diketopiperazin in 250 ccm, wasserfreiem Diäthyläther tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird dann sechs Std. ain Rückflußkühler erhitzt, gekühlt und mit 26 cem H 2 0 zersetzt. Das Rühren wird eine weitere halbe Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und grilndlich mit Diäthyläther gewaschen. Die Ätherextrakte werden über Na 2 SO 4 getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum unter Erzielung von--6,5 g 2,2,6-Trimethyl-4-benzyl-piperazin destilliert, dessen Siedepunkt bei 0,6 mm Hg bei 80 bis 85 0 0 liegt. B e i s p i e 1 3 2-Methyl-4-benzyl-6-isoprop,Vlpiperazin.
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise der Beispiele 1 und 2 hergestellt. Sie hat einen Siedepunkt vc-.i 100 - 102 0 C/0,5 mm Hg.

Claims

Patentansprüche: 1.# Piperazine der allgemeinen Formel 2 1 in der R und R niedere Alkylgruppen und li ein Wasserstoffatom oder niedere Alkyl,##r-uppen bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von Piperazinen der allgemeinen Formel in der R und R2 niedere Alkylgruppen und ein Wasserstoff - atoin oder niedere Alkylgruppen bedeuteni daduröh gekenn - Zeichnet, daß man ein a-substituier-Les (x-Bromes"#igsäure - benzylamid mit einem c4-substituiqrten Glycinäthylester in Gegenwart eines Protonenacceptors7, Umset z-c das so erhaltene substi-

tuierte Iminodiessigsäureesterbenzylamid unter Bildung von 2,6-substituiertelii 4--Benzyl-3,5-diketopi-perazin erhitzt und dasselbe mit LiA1H 4 in einem inerten organischen Lösungsmittel zu dem 216-substituierten 4-]3enzylpipera2in reduziert.