AT400333B - 3-(n-methyl-n-alkyl)-amino-2-methoxymethylenpro an-1-ol-derivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen - Google Patents

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AT400333B
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Description

AT 400 333 B
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phospholipidderivate und insbesondere neue 3-(N-methyl-N-alkyl-)-Amino-2-methoxymethylenpropan 1-ol-derivate. Diese neuen Phospholipidverbindungen weisen die folgende Formel auf: CH3
I
r-N-R -CH2OCH3 —O-A-Y I ♦ 75 worin: -R für eine Alkylkette mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht: -A für 0 20 l -P-0-(CH2)2-, -C-(CH2)n-, -C-NH-(CH2)n- 25 steht, wobei n eine ganze Zahl zwischen 2 und 10 ist; -Y für die folgenden quaternären Ammoniumgruppen steht: Ammonium, Alkylammonium, Dialkylammonium, Trialkylammonium, Pyridinium, Piperidinium, Pyrrolium oder Pyrrolidinium, wobei die Alkylgruppen zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatomen aufweisen, 30 und therapeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen sind insbesondere wegen ihrer tumorbekämpfenden Wirksamkeit interessant, die wesentlich größer ist als die der eng verwandten Verbindungen aus dem Stand der Technik, wie sie beispielsweise in "Synthesis of Thioether Phosphocholine Analogues" (Eimar BOSIES, Dieter B.J. HERRMANN, Uwe BICKER, Rudi GALL und Wulf PAHIKE - LIPIDS. Vol. 22, No. 11, 1987, S-947-951) 35 beschrieben sind.
Die Erfindung betrifft auch ein Herstellungsverfahren für die Verbindungen der allgemeinen Formel I, umfassend das Reagieren der Verbindung II .ο CH3
—N-R -CH20CH3 45
•—OH in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart von Triäthylamin, bei einer Temperatur zwischen 0 und 80 eC und unter Stickstoffzirkulation, wobei R die oben definierte Bedeutung hat, mit einem stöchiometri-50 sehen Überschuß von 10 bis 100% einer Verbindung, die ausgewählt ist aus: 0 1 C1-pC / Br-(CH2)n-C-Cl
No-l I 0 2 55
AT 400 333 B oder 0 = C = N-(CH2)n-Br (n hat die oben definierte Bedeutung) und mit einem stöchiometrischen Überschuß von 30 bis 50 % einer Verbindung Z, die ausgewählt ist aus Ammoniak, Alkylamin, Dialkyiamin, Trialkylamin, Pyridin, Piperidin, Pyrrol oder Pyrrolidin, wobei das Amin mit den oben definierten quaternären Ammoniumgruppen der Formel Y verbunden ist, die Ammonium, Alkylammonium, Diaikylammonium, Trialkylammonium, Pyridinium, Piperidinium, Pyrrolium oder Pyrrolidinium ist.
Es kann in einigen Fällen das Reagens Z auch das Lösungsmittel der Reaktion sein. Dabei wird die Definition "ein stöchiometrischer Überschuß" bedeutungslos.
Das Verfahren kann durch das Reaktionsschema I verdeutlicht werden.
Die Erfindung betrifft schließlich therapeutische Zusammensetzungen, die eine der Verbindungen I als aktiven Bestandteil enthalten, gemeinsam mit passenden Verdünnungsmitteln und/oder Trägern.
Das Ausgangsmaterial II kann, wie im folgenden Reaktionsschema II zusammengefaßt und detailliert an Hand der folgenden Herstellungsbeispiele 1 bis 9 beschrieben, erhalten werden, worin R für C12H25, C16H33 und C18H37 steht. 3 10 15 20 25 30
cd £ CD £ ü CO co C o •rH 4-5 ü cd 0) CO
M H
£ £ O o £ 1 CM £ £ 0—2 L_ O O -J 35 40 45 50
AT 400 333 B N + 5-i 03 £ o O II o £ £ 1 0-2
£ Oo N £ O N+ rHoo«o c
£ O 5-1 CQ £ £ I 0-2
£ O O N £ O +
V n x a£ £ o o O £ I N X -S , 0—2 O 0P-0(CH2)2Y l-OC(CH2) Y *-OCNH(CH2) 4 55
AT 400 333 B
Reaktionsschema II HOHaC^ C02C2Hs 0 CH 0 C02-C2Hs
H0H2C C02C2Hs h co2-c2hs 1) KOH 2) HCl
»~CX co2-c2hs CO,Η
Pyridine >o co2-c2hs
LiAlH4 >o
CH,OH
1) HNa, THF ->0 2) CH3I <> CH2OCH3 5 — OH r-0S02CH3 CH, I HN-R BH3/THF ) C1S0,CH3 —nr,H ^ — CH2OCH3 / Et3N OCH2ö —OCH2ö N(C2H5)3, dmso 6 7 ch3 I ch3 I 3 —N-R I pN-R H2/Pd/C -ch2och3 J.-> — CH2OCH —OCH20 —OH 8 9
Hersteilungsmöglichkeiten 1. Diäthyl-2-phenyl-1,3-dioxan-5,5-dicarboxyiat 1_
Eine Mischung von Diäthyl-bi-(hydroxymethyl)-malonat (27 g, 0,12 Mol), frisch destilliertem Benzal- 5
AT 400 333 B dehyd (12,5 ml, 0,12 Mol) und p-Toluolsulfonsäure (0,2 g) in 250 ml trockenem Toluol wurde für 3 h unter Verwendung eines Dean Stark Apparates refluxt. Das Toluol wurde im Vakuum eliminiert und der Rückstand destilliert.
Eo.5:170°C (29,5 g. Ausbeute 78 %) 5 Molukulargewicht: 308 IR: 1740 cm"1 (C = 0)
'HNMR60 MHz CDCI3, TMS δ : 7,35 (S, 5H, φ); 5,4 (s, 1H, CHφ); 4,8 (d, 2H); 4,2 (m, 6H, 2H + OCH2CH3); 1,2 (m, 6H, OCH2CH3) 2. 5-Äthoxycarbonyl-2-phenyl-1,3-dioxan-5-carboxylsäure 2 70 25 g 1 (0,08 Mol) wurden einer Lösung von 6,6 g KOH (0,11 Mol) in 140 ml Äthanol zugefügt. Nach
Umrühren für 4 h bei Zimmertemperatur wurde das Äthanol verdampft und der Rückstand mit HCl 1 N (125 ml) bei 0°C behandelt. Der Niederschlag wurde abgefiltert, gewaschen und getrocknet. 21,6 g 2 wurden erhalten (95 %). Fp = 108°C Molekulargewicht = 280 15 IR (cm~1): 3400 (OH); 3100 - 3040 (Φ); 1740 (COOEt); 1690 (COOH); 1100 (C-0-) 1HNMR 60 MHz; CDCI3, TMS. δ : 7,4 (s, 5H, φ); 5,5 (s, 1H, ΟΗφ); 4,9 (d, 2H, CH2); 4,25 (m, 4H, 2H und OCH2CH3); 1,3 (t, 3H, OCH2CH3) 3. Äthyl-2-phenyl-1,3-dioxan-5-carboxylat 3 so 9,2 g (0,033 Mol) von 2 in 20 ml trockenem Pyridin wurde für 5 h am Rückfluß gehalten. Pyridin wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in CH2CI2 gelöst, mit Wasser, dann mit Sole gewaschen, getrocknet und abgedampft und ergab 3 (6,8 g, 88 %) FP = 69°C.
Molekulargewicht = 236 IR: 1740 cm“1 (C = 0)
25 ’HNMR, 60 MHz, CDCI3, TMS 5 : 7,4 (s, 5H, Φ); 5,4 (d. 1H, ΰΗφ); 3,8 - 4,8 (m, 6H); 3,2 (m, 1H, H-C-C02Et); 1,3 (m, 3H, OCH2CH3). 4. 5-Hydroxymethylen-2-phenyl-1,3-dioxan 4
Einer Mischung von 0,62 g LiAIHt (0,016 Mol) in absolutem Diäthyläther (80 ml) wurde langsam eine Lösung von 6,8 g von 3 (0,029 Mol) in 60 ml absolutem Diäthyläther zugefügt. Die Mischung wurde für 4 30 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde bei 0°C Äthylacetat (8 ml), Wasser (4 ml) und NaOH 15 “Zeig (4 ml) zugefügt. Die Ätherschicht wurde dekantiert, getrocknet und abgedampft, um 5, 12 g (92 %) von 4 als gelbes Öl zu ergeben. Molekulargewicht = 194 TLC rf: 0,5 (CH2CI2) auf Aluminiumoxid IR: 3430 cm-1 (OH)
35 1HNMR 60 MHz, CDCI3, TMS δ : 7,mm4 (s, 5H, Φ): 5,3 (d, 1H, CH φ): 4,3 - 3,2 (m, 6H); 2,2 (m, 1H, CH - CH2OH); 1,3 (1H, OH) 5. 5-Methodymethylen-2-phenyl-1,3-dioxan 5
Einer Mischung von HNa (50 %, 1,06 g) in 40 ml trockenem THF, gerührt bei 0°C wurde eine Lösung von 5,12 g von 4 in 40 ml THF tropfenweise zugegeben. Nach 30 min wurde CH3I (6,6 ml) 40 zugegeben und die Mischung wurde bei 0°C für 6 h, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben und die Mischung wurde mit Diäthyläther extrahiert, die organische Schichte wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, dann mit Sole, getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde in einer Aluminiumoxidsäule (Eluent CH2CI2) gereinigt und ergab 4,8 g der Verbindung 5 (86 %). 45 Molekulargewicht = 208 TLC rf: 0,86 (CH2CI2) Aluminiumoxid. IR (cm"1): 3100 - 3040 (φ), 1100 (C-0-)
'HNMR, 60 MHz, CDCI3, TMS δ : 7,4 (s, 5H, φ): 5,5 (d, 1H, H-C-Φ); 4,8 - 3,2 (m, 9H): 2,3 (m, 1H, CH - CH2OMe). 50 6. 2-Methoxymethylen-1-0-benzylpropan-1,3-diol 6
Zu 5 (5,4 g, 0,026 Mol) gerührt bei 0°C wurde eine Lösung von BH3 in THF (M, 52 ml) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 48 h gerührt, dannn mit kaltem Wasser bei 0°C abgeschreckt und mit Diäthyltäher extrahiert. Nach Eliminierung des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt auf Silkagel (Eluent CH2CI2l dann CH2CI2/MeOH 99.T) Chromatographiert und ergab 6 (4 g, 55 73 %) als viskoses Öl.
Molekulargewicht = 210 TLC rf: 0,24 (CH2CI2) Aluminiumoxid IR (cm"1): 3450 (OH); 3100 - 3040 (φ); 1100 (C-0-) 6
AT 400 333 B
’HNMR 60 MHz, CDCI3, TMS δ : 7,3 (s, 5H, φ): 4,5 (s, 2H, CH2<f>); 3,1 - 3,7 (m, 10 H); 2,1 (m, 1H, CH - CH20-); 2,6 (1H, OH) 7. 3-0-Methylsulfonyl-2-methoxymethylen-1-0-benzyl-propan 1,3-diol 7
Einer Lösung von 6 (4 g, 0,019 Mol) in einer Mischung von 60 ml trockenem Diäthyläther und 40 ml 5 trockenem CH2CI2 wurde tropfenweise CIS02Me (2,24 ml; 0,029 Mol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Nach dem Extrahieren mit CH2CI2 wurde die organische Schichte mit Sole bis zum Erreichen des pH-Wertes 7 gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand auf Silikagel (Eluent CH2Cl2/MeOH, 99:1) chromatographiert und ergab 7 (4,6 g, 84 %) als viskoses Öl. 10 Molekulargewicht = 288 TLC rf: 0,7 (CH2CI2/MeOH : 95:5) Silikagel IR (cm“1): 1350 (SO2); 1170 (SO2); 1100 (C-O-C) 1HRMN 60 MHz, CDCb, TMS (δ) 4,35 (d, 2H, CH2OSO2); 3,3 - 3,6 (m, 7H); 3,0 (s, 3H, SO12CH3); 2,3 (m, 1H, CH - CH20). 15 Die verschiedenen N,N-(Methylalkyl)amine, ausgenommen N, N-(Octadecylmethyl)amin (Aldrich) wurden ausgehend vom entsprechenden Alkylhalogenid und mit Methylamin gemäß I.G. Farbening A.G. Fr. 784,599, Juli 22,1935 hergestellt. 8.1 -N,N-(Methylalkyl)amino-2-methoxymethylen-3-0-benzyioxy-propan 8 7 (0,016 Mol) gelöst in DMSO (15 ml) wurde einer Lösung von N,N-(Methylalkyl)amin (0,016 Mol) 20 und Et3N (1,4 ml) in DMSO (60 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei 80°C für 24 h gerührt. Nach Entfernung der DMSO unter reduziertem Druck wurde der Rückstand in CH2CI2 gelöst, die organische Phase mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde chromatographiert (Eluent CH2CI2/MeOH 98:2) und ergab 8. 8a R = C12H25 (Ausbeute 50 % - viskoses Öl) 25 TLC rf: 0,16 (CH2CI2/MeOH 95:5) 8b R = C16H33 (Ausbeute 61 % - viskoses Öl) TLC rf: 0,18 (Ch2CI2/MeOH 95:5) 8c R = C18H37 (Ausbeute 58 % - viskoses Öl) TLC rf: 0,18 (CH2CI2/MeOH 95:5) 30 IR: 1100 (C-0-) cm"1
1HNMR 60 MHz, CDCb, TMS δ :, 7,3 (s, 5H. «); 4.5 (s, 2H, CH2<j>); 3,3 - 3,6 (m, 7H, OCH3, 2CH20); 2,15 - 2,4 (m, 7H, CH2-N-ch2) 1,8 (m, 1H, CH-CH2O): 1,25 breite Sing. 2nH, NCH2(CH2)nCH3; 0,9 (t, 3Η, CH3) 9. 3-N,N-(Methylalkyl)amino-2-methoxymethylen-propan-1-ol 9 35 Erhalten durch Hydrogenolyse von 8 in CHCI3 mit Pd/C 10 % (40 psi, 5 h bei 40°C). 9a R = Ct2H25 (Ausbeute 79 %) TLC rf: 0,36 (CHjCb MeOH 90:10) 9b R = Ci g H33 (Ausbeute 87 %) TLC rf: 0.39 (CH;CI2 MeOH 90:10) 40 9c R = C'sH37 (Ausbeute 85 %) TLC rf: 0,39 (CH: Cl2 MeOH 90:10) Molekulargewicht = 385 IR (cm'1): 3450 (OH); 1100 (C-O-C)
1HNMR, 60 MHz. CDClj. TMS δ : 5,3 (1H, OH): 3.3 - 3.8 (m, 7H, OCH3, 2 CH20) 2,7 (m, 7H, NCH3 und CH2-N-CH2); 2,2 (m, 1H, CH-45 CH2O); 1,25 breite Sing. 2nH, NCH2(CH2)nCH3; 0,9 (t, 3H, CH3)
Die Erfindung wirc an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1: 50 3-N,N-(Methyl-alkyl)ammo-2-methoxymethylen-propan-1-0-phosphocholin
Alkyl steht für -C-2H25, -C16H33 und -C18H37
O A — —P—0~(ÖH2)2~· Ο Ι 55
AT 400 333 B Y = -N(CH3)3
Zu einer gekühlten (5°C) gerührten Lösung von 9 (7 mMol) und 3 ml NEt3 in trockenem Benzol (20 ml) wurde 2-chloro-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholan (2 g, 14 mMol) in 4 ml CsHs unter Stickstoffzirkulation zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 8 h gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in trockenem CH3CN (50 ml) gelöst und in einen Reaktor übergeführt. 30 ml CH3CN gesättigt mit gasförmigen NMe3 wurde zugefügt und die Mischung wurde für 24 h auf 65°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand auf Silikagel (Eluent CHCI3/MeOH 90:10; 70:30; 30:70, dann MeOH) Chromatographien und ergab obige Verbindung. 10a R = C12H25 (Ausbeute 40 %) MH+ = 467 TLC rf: 0,25 (CHCb/MeOH/NH«. OH 70:30:7) 10b R = C16H33 (Ausbeute 44 %) MH+ = 523 TLC rf: 0,26 (CHCI3/MeOH/NH*OH 70:30:7) 10c R = Ci8H37 (Ausbeute 45 %) MH+ = 551 TLC rf: 0,26 (CHCI3/MeOH/NH*OH 70:30:7) IR (cm"1): 1240 (P = 0), 1100 (C-O-C); (P-O)
1HNMR, 500 MHz, CH3OD, TMS S : 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [breite Sing, 2nH, (CH2)„]; 1,45 (m, 2H, NCH2CH2); 2,0 (m, 1H, CH-CH2O); 2,15 (s, 3H, NCH3); 2,3 (m, 4HZ, CH2-N-CH2); 3,15 [s, 9H, N+ (CH3)3]; 3,35 (s, 3H, OCH3); 3,4 (d, 2H, CH2-OCH3); 3,55 (m, 2H, CH2N+N); 3,85 (m, 2H, CH2OP); 4,25 (m, 2H, POCH2).
Beispiel 2: 3-N,N-(Methylalkyl)amino-2-methoxymethylen-1-[6'-(N-pyridin)pentylcarboxy]propan-bromid Alkyl steht für -C12H25, -Ci6H33 und -Ci8H37 A = -C-(CH-),, II λ b 0 n = 5,
Y
Eine Lösung von 9 (9mMol) und Triäthylamin (25 mMol) in 15 ml äthanolfreiem Trichioromethan wurde tropfenweise einer Lösung von 10 mMol 5-Bromohexanoylchlorid in 10 ml desselben Lösungsmittels bei 0°C unter Stickstoffzirkulation zugefügt. Die Mischung wurde etwa dann für 15 h bei Raumtemperatur gemischt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurden dem erhaltenen Rückstand 30 ml trockenem Pyridins zugefügt und die Mischung wurde bei 80°C unter Stickstoffzirkulation für 24 h gerührt. Pyridin wurde im Vakuum eliminiert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Eluent CHCI3, dann CHCI3/MeOH 90:10) gereinigt, um obige Verbindung zu erhalten. 11a R = C12H25 (Ausbeute 68 %) 11b R = Ci6H33 (Ausbeute 60 %) 11c R = Ci s H37 (Ausbeute 71 %) IR (cm“1): 1100 (C-O-C); 1740 (C = 0); 1640 (Pyridin)
’HNMR, 500 MHz, CDCI3, TMS δ : 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [breites Sing, 2nH, (CH2)n]; 2,2 (s, 3H, NCH3); 2,35 [t, 2H, C(0)CH2]; 3,35 (s, 3H, OCH3); 3,45 (d, 2H, CH2-OCH3)
Beispiel 3: 3-N,N-(Methylalkyl)amino-2-methodxymethylen-1-[6'-(N-pyridin)pentylcarbamoyl]propanbromid Alkyl steht für -C12H25, -Ci6H33 und -CisH37 8
AT 400 333 B l! 0 A * -C-NH(CH,)c-/ li 2 b n = 5,
0 >
Einer Mischung von 9 (9 mMol), 5-Bromopentylisocyanat (12 mMol) in Benzol und 30 ml Pyridin wurde für zwei Tage bei 80°C unter Stickstoffzirkulation erwärmt. Pyridin wurde im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand in CHCI3 gelöst, gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand Chromatographien (CHCh dann CHCI3/MeOH, 95:5, 90:10) und ergab obige Verbindung. 12a R = C12H2S (Ausbeute 49 %) 12b R = Ci6H33 (Ausbeute 52 %) 12c R = Ci 8 H37 (Ausbeute 62 %) IR (cm-1): 1100 (C-O-C); 1640 (Pyridin) 1720 (CONH); 3350 (NH)
’HNMR, 500 MHz, CDCI3, TMS S : 0,90 (t, 3H, CH3); 1,2 [breites Sing, 2nH, (CH2)n]: 2,15 (s, 3H, NCH3): 3,25 [t, 2H, C(0)NHCH2]; 3,35 (s, 3H, OCH3); 3,4 (d. 2H, CH2-OCH3); 5,1 (t, 2H, CH2N+); 5,6 (d, 1H, NH)
Beispiel 4: 3-N,N-(Methylalkyl)amino-2-methoxymethylen-1-[6'-(N-p!peridin)pentylcarbamoyloxy]propanbromid Alkyl steht für-Ci2H35, -C16H33 und -C18H37
II O A - -C-NH(CH,)c ll 2 b n = 5;
Diese Verbindung wird durch dasselbe Verfahren, wie im Beispiel 12 beschrieben, erhalten, wobei jedoch Piperidin anstelle von Pyridin verwendet wird. 13a R = Ci 2 H25 (Ausbeute 49 %) 13b R = C16H33 (Ausbeute 42 %) 13c R = C18H37 (Ausbeute 53 %) IR (cm"1): 1100 (C-O-C): 1720 (CONH); 3350 (NH)
’HNMR, 500 MHz, CDCI3, TMS δ : 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [breites Sing, 2nH, (CH2)„]; 2,15 (s, 3H, NCH3); 3,25 [t, 2H, C(0)NHCH2]; 3,35 (s, 3H, OCHa); 3,4 (d, 2H, CH2-0-CH3); 5 (t, 2H, CHaN4-); 5,6 (d, 1H, NH)
Beispiel 5: 3-N,N-(Methylalkyl)amino-2-methoxymethylen-1-[6’-(N-pyrrolium)pentylcarbamoyloxy]propanbromid Alkyl steht für -C12H35, -C16H33 und -C18H37 9
AT 400 333 B A = -C-NH(CH2)5 t 0 n = 5,
Y
Diese Verbindung wird durch das gleiche Verfahren, wie in Beispiel 12 beschrieben, hergestellt, wobei jedoch Pyrrol anstelle von Pyridin verwendet wird. 14a R = C12H25 (Ausbeute 53 %) 14b R = C16H33 (Ausbeute 61 %) 14c R = C18H37 (Ausbeute 48 %) IR(cm-1): 1100 C-O-C); 1720 (CONH); 3350 (NH)
1HNMR, 500 MHz, CDCI3, TMS 5 : 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [breites Sing, 2nH, (CH2)„/; 2,2 (s, 3H, NCH3); 3,25 [t, 2H, C(0)NHCH2]; 3,35 (s, 3H, OCHs); 3,4 (d, 2H, CH2-O-CH3); 5 (t, 2H, CH2N+); 5,6 (d, 1H, NH)
Beispiel 6: 3-N,N-(Methylalkyl)amino-2-methoxymethylen-1-[6'-(n-pyrrolidinium)pentylcarbamoyloxy]propanbromid Alkyl steht für -CieH33, -C17H35 und -C18H37 A = -C-NH(CH-)ς-, II 2 b
O n = 5,
Diese Verbindung wird durch dasselbe Verfahren, wie in Beispiel 12 beschrieben, hergestellt, wobei jedoch Pyrrolidin anstelle von Pyridin verwendet wird. 15a R = C12H25 (Ausbeute 49 %) 15b R = C16H33 (Ausbeute 45 %) 15c R = C18H37 (Ausbeute 56 %) IR(cm-1): 1100 (C-O-C); 1720 (CONH); 3350 (NH)
’HNMR, 500 MHz, CDCI3, TMS 5 : 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [breites Sing, 2nH, (CH2)n]; 2,15 (s, 3H, NCHs); 3,25 [t, 2H, C(0)NHCH2]; 3,35 (s, 3H, OCH3); 3,4 (d, 2H, CH2-O-CH3); 5 (t, 2H, CH2N+); 5,6 (d, 1H, NH)
Giftigkeit
Die Giftigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mittels üblicher Methoden per os bei Mäusen bestimmt. Die LDso-Werte liegen über 650 mg/kg. 10
AT 400 333 B
Pharmakologie
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre Wirksamkeit zur Unterdrückung von Tumorzellenvermehrung in vitro überprüft.
Sie verhindern HL60 und A.427 Tumorzellenvermehrung nach 24 h. HL60: Promyelocytic-Leukämie-Zellstand A.427: Lungenkarzenom-Zellstand
Sie zeigen einen cytostatischen Effekt bei einer Dosierung von 0,02 mMol, was für die beiden Humantumorstämme keine toxische Dosis ist. Es erwies sich der Lungenkarzinomstamm als sensibler als der promyelo-cytische Leukämiestamm.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen auf langzeitige Vermehrungen wurde oben präziser beschrieben.
Alle Beispiele der Erfindung wurden getestet und mit einer der ersten der verwandten Verbindungen, die als zellwachstumshemmend für Neoplastika entdeckt wurde, verglichen: 1-0-0ctadecyl-2-0-methylgly-cero-3-phosphocholin (ETI8OCH3 oder Methoxy PAF; Andreeesen, 1988). Für diese Studie wurde ein Lungenkarzinomzellstamm, genannt A.427 verwendet. Dies sind verankerungsabhängige Zellen.
Die A.427 Zellen wuchsen in EMEM-Medium, enthaltend Natriumpyruvat und nicht-essentielle Aminosäuren (Flow Labs), vervollständigt mit 10 % fetalem Kälberserum (FBS; Gibco). Das Wachstumsmedium enthielt 100 U/ml und 100 Mikrogramm/ml Streptomycin (Flow Labs).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Referenzverbindung ET180CH3 (Bachem; Schweiz) wurden in einer Lösung gelöst, die 60 % Äthanol und 40 % Phosphatpuffersalze (PBS; Flow Labs) enthielt. Verdünnungsserien wurden in PBS hergestellt. Die getestete Dosierung waren 0,02 mM. Die Behandlungszeitdauer 24 h bei 37°C.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Langzeitzellvermehrung und -überleben wurde durch eine Studie der Plattenwirksamkeit und der Säulenmorphologie von A.427 belegt. Um diese Studie durchzuführen, wurden 1.103 A.427 Zellen, die zuvor für 24 h mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt worden waren, auf 25 cm2 Schalen mit Wachstumsgewebekulturen gepflanzt.
Die Zellkulturen wurden dann bei 37°C für 15 Tage inkubiert. Am Ende dieser Inkubationszeit wurden die Zellkulturen zweimal mit PBS gespült, für 30 min mit 70 % Äthanol fixiert und für die gleiche Dauer mit 10 % Giemsa (Sigma Chemicals).
Die Resultate sind als "relative Plättcheneffizienz (P.E)" ausgedrückt, die folgendermaßen berechnet
Anzahl der gebildeten Kolonien P*E" ~ Anzahl der ausgebreiteten Zellen x und in der folgenden Tabelle angegeben wird.
Es wurde festgestellt, daß die nach der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildeten Kolonien ihre übliche Form verloren haben, daß sie eine geringere Reaktion mit dem Giemsa-Markierer haben und daß ihre Größe insgesamt kleiner ist als die der unbehandelten Kolonien. 11

Claims (3)

  1. AT 400 333 B Verbindunger P.E. (%) Verbindunger P.E. (%) Control 100 +2.2 EX 12 - b 20.2 + 2.3 ** ET180CH3 33.4 + 1.5 EX 13 - b 19.1 + 3.6 *** EX 10 - a 27.1+2.6 ** EX 13 - c 17.6 + 2.7 * EX 10 - b 21.4 + 1.8 * EX 14 - a 22.7 _+ 3.1 * EX 10- c 14.2 + 0.9 *** EX 14 - b 27.3 + 3.3 * EX 11 - a 23.2 + 2.4 * EX 14 - c 18.6 + 2.7 ** EX 11 - b 18.5+2.1 * EX 15 - b 21.7 + 3.3 ** EX 12 - a 25.6 + 3.1 *« EX 15 - c 26.4 + 2.6 ** Die statistischen Symbole beziehen sich auf den Ver gleich jedes Beispieles mit der Referenzverbindur ET180CH3. Dabei bedeuten: NS , *, ** und ***, daß das Re sultat nicht signifikant, signifikant, sehr signifikan bzw. hoch-signifikant ist. Verabreichung: In der Humantherapie werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt I.V. verabreicht. Übliche Dosierungen liegen zwischen 2,5 und 5 mg/dm3 pro Tag, drei bis sechs Tage im Monat als langsame Infusion. Patentansprüche 1. 3-(N-methyl-N-alkyl-)-Amino-2-methoxymethylenpropan 1-ol-derivate der allgemeinen Formel.1 CH3 t—N-R -CH20CH3 —O-A-Y worin: -R für eine Alkylkette mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht: -A für 12 0 5 AT 400 333 B -1-0-(CH2)2-/ -C-(CH2)n-z -C-NH-(CH2)n" o- 0 0 steht,ibre> wobei n eine ganze Zahl zwischen 2 und 10 ist; io -Y für die folgenden quaternären Ammoniumgruppen steht: Ammonium, Alkylammonium, Dialkylammo-nium, Trialkylammonium, Pyridinium, Piperidinium, Pyrrolium oder Pyrrolidinium, wobei die Alkylgruppen zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatomen aufweisen, und therapeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, umfassend das Reagieren der Verin- dung II CH3 I pN-R -CH20CH3 —OH in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart von Triäthylamin bei einer Temperatur zwischen 0 und 80°C und unter Stickstoffzirkulation, wobei R die oben definierte Bedeutung hat, mit einem stöchiometrischen Überschuß von 10 bis 100 % einer Verbindung, die ausgewählt ist aus: 30 0 !/°*η Cl-Pf , Br-(CH2)n-C-Cl N°J II 35 q oder 0 = C = N-(CH2)n-Br (n hat die oben definierte Bedeutung) und mit einem stöchiometrischen Überschuß von 30 bis 50 % einer Verbindung Z, die ausgewählt ist aus 40 Ammoniak, Alkylamin, Dialkylamin, Trialkylamin, Pyridin, Piperidin, Pyrrol oder Pyrrolidin, wobei das Amin mit den oben definierten quaternären Ammoniumgruppen der Formel Y verbunden ist, die Ammonium, Alkylammonium, Dialkylammonium, Trialkylammonium, Pyridinium, Piperidinium, Pyrrolium oder Pyrrolidinium ist.
  3. 3. Therapeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge zumindest einer der Verindungen gemäß Anspruch 1 als aktiven Bestandteil enthalten, gemeinsam mit Verdünnungsmitteln und/oder Trägern, die zur gewählten Verabreichungsform passen. 50 13 55
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