LU87853A1 - Derives du(n-methyl-n-alcoyl)amino-3 methoxymethylene-2-propane 1-ol,un procede de preparation de ces memes composes et des compositions therapeutiques les contenant - Google Patents

Derives du(n-methyl-n-alcoyl)amino-3 methoxymethylene-2-propane 1-ol,un procede de preparation de ces memes composes et des compositions therapeutiques les contenant Download PDF

Info

Publication number
LU87853A1
LU87853A1 LU87853A LU87853A LU87853A1 LU 87853 A1 LU87853 A1 LU 87853A1 LU 87853 A LU87853 A LU 87853A LU 87853 A LU87853 A LU 87853A LU 87853 A1 LU87853 A1 LU 87853A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
compound
methyl
propane
amino
yield
Prior art date
Application number
LU87853A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Braquet
Colette Broquet
Benedicte Vandamme
Paola Principe-Nicolas
Original Assignee
Scras
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scras filed Critical Scras
Publication of LU87853A1 publication Critical patent/LU87853A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

REVENDICATION DE PRIORITE Dépôt de la demande de brevet en Grande-Bretagne du 19 décembre 1989 sous le numéro 8928580.3
MEMOIRE DESCRIPTIF DEPOSE A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE BREVET D'INVENTION AU GRAND-DUCHE DE LUXEMBOURG par: Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) 51/53 rue du Docteur Blanche F-75016 Paris pour: Dérivés du (N-méthyl N-alcoyl) amino-3 méthosyméthy-lène-2 propane 1-OL, un procédé de préparation de ces mêmes composés et des compositions thérapeutiques les contenant
La présente invention concerne de nouveaux dérivés des phospholipides et, plus particulièrement, de nouveaux dérivés du (N-méthyl-N-alcoyl)amino-3 méthoxyméthylene-2 propane l-ol, de formule :
Figure LU87853A1D00041
I. dans laquelle : - R représente un groupement alcoyle de 10 à 20 atomes de carbone ;
Figure LU87853A1D00042
pour lesquels n est un entier de 2 à 10 ; - A représente : - Y représente les ammoniums quaternaires suivants : ammonium, alcoylammonium, dialcoylammonium, trialcoylam-monium, pyridinium, piperidinium, pyrrolium ou pyrroli-dinium, chaque groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables.
Les composés sont plus particulièrement intéressants pour leur activité anti-tumorale, que l'on a montrée comme étant beaucoup plus intéressante de celle des composés précédemment évoqués dans l'état de l'art, comme, par exemple, ceux décrits dans "Synthesis of Thioether Phosphocholine Analogues" (Eimar BOSIES, Dieter B.J. HERRMANN, Uwe BICKER, Rudi GALL and Wulf PAHIKE - LIPIDS. Vol 22. No. 11, 1987, p. 947-951). L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale I, le dit procédé comprenant la réaction, dans un solvant aprotique, en présence de triéthylamine, à une température comprise entre 0 et 80°C et sous circulation d'azote, du composé
Figure LU87853A1D00051
II. dans lequel R est défini comme ci-dessus, avec un excès stœchiométrique de 10 à 100 % d'un composé sélectionné parmi : (n étant défini comme ci-dessus), et
Figure LU87853A1D00052
un excès stœchiométrique de 30 à 50 % d'un composé Z sélectionné parmi l'amine associée aux ammoniums quaternaires de formule Y définis ci-dessus, c'est-à-dire l'ammoniac, la N-alcoyl-amine, la N,N-dialcoylamine, la Ν,Ν,Ν-trialcoylamine, la pyridine, la piperidine, le pyrrole ou la pyrrolidine. Bien sûr, dans certains cas, le réactif Z peut aussi être le solvant de la réaction. Alors, la définition "un excès stœchiométrique" n'a plus de sens.
Le procédé peut être illustré par le schéma réactionnel I.
SCHEMA REACTIONNEL· X
Figure LU87853A1D00061
L'invention concerne, finalement, des compositions thérapeutiques contenant un des composés I comme ingrédient actif, en association avec des diluents et/ou supports appropriés.
Le produit de départ II peut être préparé selon le schéma réactionnel II et décrit en détail dans les exemples préparatifs 1 à 9 pour lesquels R représente C12H25, C16H33 et C18H37·
EXEMPLES PREPARATIFS 1. Phény1-2 bis(éthoxycarbonyl)-5,5 dioxane-1,3 1
Un mélange de bis-(hydroxyméthyl)-malonate de diéthyl (27 g, 0,12 mole), de benzaldéhyde fraîchement distillé (12,5 ml, 0,12 mole) et d'acide p-toluènesulfonique (0,2 g), dans 250 ml de toluène anhydre, est porté au reflux pendant 3 heures dans un appareil de Dean Stark. Le toluène est éliminé sous vide et le résidu est distillé.
Eq 5 : 170°C (29,5 g, rendement 78 %)
Poids moléculaire =308 IR : 1 740 cm"1 (C=0)
RMN-Ή 60 MHz CDC13, TMS δ : 7,35 (s, 5H, 0) ; 5,4 (s, 1H, CH0) ; 4,8 (d, 2H) ; 4,2 (m, 6H, 2H + OCH2CH3) ; 1,2 (m, 6H, OCH2CH3) 2. Phényl-2 éthoxycarbonyl-5 carboxy-5 dioxane-1,3 2 25 g du composé 1 (0,08 mol) sont ajoutés à une solution de 6,6 g de KOH (0,11 mol) dans 140 ml d'éthanol. Après une agitation de 4 heures à température ambiante, l'éthanol est évaporé et le résidu est traité avec HCl 1 N (125 ml) à 0°C. Le précipité est filtré, lavé et séché.
SCHEMA REACTIONNEL II
Figure LU87853A1D00081
21,6 gr du composé 2 sont ainsi obtenus (95 %) . P.f. 108°C Poids moléculaire = 280 IR (cm"1) : 3400 (OH) ; 3100 - 3040 (0) ; 1740 (COOEt) ; 1690 (COOH) ; 1100 (C-0-) RMN-1H 60 MHz, CDC13, TMS. δ : 7,4 (s, 5H, 0) ; 5,5 (s, 1H, CH0) ; 4,9 (d, 2H, CH2) ; 4,25 (m, 4H, 2H and 0CH2CH3) ; 1,3 (t, 3H, 0CH2CH3) 3. Phényl-2 éthoxycarbonyl-5 dioxane-1,3 3 9.2 g (33 mmol) du composé 2 dans 20 ml de pyridine anhydre sont portés au reflux pendant 5 heures. La pyridine est éliminée sous vide, et le résidu obtenu est dissout dans CH2C12, lavé avec de l'eau, puis avec de l'eau salée, séché et évaporé, pour donner le composé 2 (6,8 g, 88 %) P.f. 69°C.
Poids moléculaire = 236 IR : 1 740 cm"1 (C=0)
RMN-1H 60 MHZ, CDC13, TMS δ : 7,4 (s, 5H, 0) ; 5,4 (d, 1H, CH0) ; 3,8-4,8 (m, 6H) ; 3.2 (m, 1H, H-C-COjEt) ; 1,3 (m, 3H, OCH2CH3) . 4. Hydroxyméthylène-5 phényl-2 dioxane-1,3 4 A un mélange de 0,62 g de LiAlH4 (16 mmol) dans de l'éther absolu (80 ml), on ajoute, doucement, une solution de 6,8 g du composé 3 (29 mmol) dans 60 ml d'éther absolu. Le mélange est alors agité pendant 4 heures à température ambiante. Puis, à 0°C, on ajoute de l'acétate d'éthyle (8 ml), de l'eau (4 ml) et une solution de soude à 15 % (4 ml). La phase éthérée est décantée, séchée et évaporée pour former 5,12 g (92 %) du composé 4, sous l'aspect d'une huile jaune. Poids moléculaire =194 CCM rf : 0,5 (CH2C12) sur alumine. IR : 3430 cm"1 (OH)
ΗΜΝ^Η 60 MHz, CDC13, TMS δ : 7,4 (s, 5H, 0) ; 5,3 (d, 1H, CH0) ; 4,3 - 3,2 (m, 6H) ; 2.2 (m, 1H, CH - CH20H) ; 1,3 (1H, OH) 5. Méthoxyxnéthylène-5 phényl-2 dioxane-1,3 5 A un mélange de HNa (50 %, 1,06 g) dans 40 ml de THF anhydre, sous agitation et à 0°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,12 g du composé 4 dans 40 ml de THF. Après 30 minutes, on ajoute CH3I (6,6 ml) et le mélange est agité à 0°C pendant 6 heures, puis toute la nuit à température ambiante. Après avoir ajouté de l'eau, le mélange est extrait avec de l'éther et la couche organique obtenue est lavée avec de l'eau jusqu'à neutralité, puis avec de l'eau salée, séchée puis évaporée. Le résidu est purifié sur colonne d'alumine (éluant CH2C12) pour former 4,8 g du composé 5 (86 %).
Poids moléculaire =208 CCM rf : 0,86 (CH2C12) alumine. IR (cm-1) : 3100 - 3040 (φ), 1100 (C-0-)
RMN-1H 60 MHz, CDC13, TMS <5 : 7,4 (S, 5H, φ) ; 5,5 (d, 1H, H-C - 0) ; 4,8 - 3,2 (m, 9H) ; 2,3 (m, 1H, CH - CH20Me). 6. Méthoxyméthylène-2 benzyl-0-1 propane diol-1,3 6
On ajoute goutte à goutte, au composé 5 (5,4 g, 26 mmol) sous agitation et à 0°C, une solution de BH3 dans du THF (M, 52 ml) . Le mélange est agité à température ambiante pendant 48 heures, puis plongé brusquement dans de l'eau glacée et extrait avec de l'éther. Après élimination du solvant, le produit brut est chromatographié sur silicagel (éluant CH2C12 puis CH2Cl2/MeOH 99:1) pour former le composé 6 (4 g, 73 %), sous l'aspect d'une huile visqueuse.
Poids moléculaire =210 CCM rf : 0,24 (CH2C12) alumine IR (cm"1) : 3450 (OH) ; 3100 - 3040 (0) ; 1100 (C-0-)
RMN-Ή 60 MHZ, CDC13, TMS S : 7,3 (s, 5H, φ) ; 4,5 (s, 2H, CH20) ; 3,1 - 3,7 (m, 10H) ; 2,1 (m, 1H, CH - CH20-) ; 2,6 (1H, OH) 7. Méthylènesulfonyl-Q-3 méthoxyméthylène-2 benzyl-0-1 propane diol-1,3 7 A une solution du composé 6 (4 g, 19 mmol) dans un mélange de 60 ml d'éther anhydre et de 40 ml de CH2C12 anhydre, on ajoute goutte à goutte ClS02Me (2,24 ml, 29 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 24 heures. Après extraction avec du CH2C12, la phase organique est lavée avec de l'eau salée jusqu'au pH 7 et séchée. Le solvant est évaporé et le résidu obtenu est chromatographié sur silicagel (éluant CH2Cl2/MeOH 99:1) pour obtenir le composé 7 (4,6 g, 84 %) , sous l'aspect d'une huile visqueuse.
Poids moléculaire = 288 CCM rf : 0,7 (CH2Cl2/MeOH : 95:5) silicagel IR (cm-1) : 1350 (S02) ; 1170 (S02) ; 1100 (C-O-C) RMN-1H 60 MHZ, CDC13, TMS (5) 4,35 (d, 2H, CRjOSOJ ; 3,3 - 3,6 (m, 7H) ; 3,0 (s, 3H, S02CH3) ; 2,3 (m, 1H, CH - CH20) .
Les différentes N,N-(méthyl alcoyl)amines, à l'exclusion de la N,N-(octadécyl méthyl) amine (Aldrich), sont obtenues à partir de l'halogénure d'alcoyle correspondant et de la N-(méthyl)amine selon I.G. Farbening A.G. Fr. 784,599, 22 Juillet, 1935. 8. N,N-(méthyl alcoyl)amino-1 méthoxyméthylène-2 benzyloxy-0-3 propane 8
Une solution du composé 7 (16 mmol) dans du DMSO (15 ml) est ajoutée à une solution de N,N-(méthyl alcoyl)amine (16 mmol) et Et3N (1,4 ml) dans du DMSO (60 ml). Le mélange est agité à 80°C pendant 24 heures.
Après élimination du DMSO sous pression réduite, le résidu est dissout dans CH2C12, et la phase organique obtenue est lavée avec de l'eau puis séchée. Le produit brut est chromatographie (éluant CH2Cl2/MeOH 98:2) pour donner le composé 8. 8a R = C12H25 (rendement 50 % - huile visqueuse) CCM rf : 0,16 (CH2Cl2/MeOH 95:5) 8b R = C16H33 (rendement 61 % - huile visqueuse) CCM rf : 0,18 (CH2Cl2/MeOH 95:5) 8c R = C18H37 (rendement 58 % - huile visqueuse) CCM rf : 0,18 (CH2Cl2/MeOH 95:5)
IR : 1100 (C-0-) cm-1 RMN-Ή 60 MHZ, CDC13, TMS <S : 7,3 (s, 5H, 0) ; 4,5 (s, 2H, CH20) ; 3,3 - 3,6 (m, 7H, CH3 0CH3, 2CH20) ; 2,15 - 2,4 (m, 7H, CH2 - N _ CH2) ; 1,8 (m, 1H, CH - CH20) ; 1,25 [large sing., 2nH, NCH2(CH2)n CH3] ; 0,9 (t, 3H, CH3) 9. N,N-(méthyl alcoyl)amino-3 méthoxyméthylène-2 propane l-ol 9
Le composé 9 est obtenu par hydrogénolyse du composé 8 dans du CHC13 avec Pd/C 10 % (40 psi, 5 heures à 40°C). 9a R = C12H25 (rendement 79 %) CCM rf : 0,36 (CH2Cl2/MeOH 90:10) 9b R = C16H33 (rendement 87 %) CCM rf : 0,39 (CH2Cl2/MeOH 90:10) 9c R = C18h37 (rendement 85 %) CCM rf : 0,39 (CH2Cl2/MeOH 90:10) Poids moléculaire = 385 IR (cm-1) : 3450 (OH) ; 1100 (C-O-C)
RMN-1!! 60 MHz, CDC13, TMS δ : 5,3 (1H, OH) ; 3,3 - 3,8 (m, 7H, OCH3, 2 CH20) 2,7 (m, 7H, NCH3 and CH2-N-CH2) ; 2,2 (m, 1H, CH-CH20) ; 1,25 [large sing, 2nH, NCHZ(CH2)nCH3] ; 0,9 (t, 3H, CH3) L'invention sera mieux comprise à travers la description des exemples suivants.
Exemple 10: N,N-(méthyl alcoyl)amino-3 méthoxyméthylène-2 propan 1-0 phosphocholine
L'alcoyle représente -C12H25, -C16H33 et -C18H37 O A = -P-0(CH2)2, Y = -N(CH3)3 o"
On ajoute, sous circulation d'azote, du chloro-2 oxo-2 dioxaphospholane-1,3,2 (2 g, 14 mmol) dans 4 ml de benzène, à une solution refroidie (5°C) et agitée du composé 9 (7 mmol) et de NEt3 (3 ml) dans du benzene anhydre (20 ml). Le mélange est agité à température ambiante pendant 8 heures, puis filtré. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissout dans CH3CN anhydre (50 ml) et transvasé dans un réacteur. 30 ml de CH3CN saturé de NMe3 gazeux sont ajoutés, et le mélange est ainsi chauffé à 65°C pendant 24 heures. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu obtenu est chromatographié sur silicagel (éluant CHCl3/MeOH 90:10 ; 70:30 ; 30:70 puis
MeOH) pour obtenir le composé souhaité. 10a R = C12H25 (rendement 40 %) MH+ = 467 CCM rf : 0,25 (CHCl3/MeOH/NH4OH 70:30:7) 10b R = C16H33 (rendement 44 %) MH+ = 523 CCM rf : 0,26 (CHClj/ MeOH/NH40H 70:30:7) 10c R = C18H37 (rendement 45 %) MH+ = 551 CCM rf : 0,26 (CHCl3/MeOH/NH4OH 70:30:7) IR (cm"1) : 1240 (P=0) ; 1100 (C-O-C) ; 1040 (P-O)
RMN-Ή 500 MHZ, CH3OD, TMS δ : 0,85 (t, 3H, CH3) ; 1,2 [large sing, 2nH, (CH2)n] ; 1,45 (m, 2H, NCH2CH2) ; 2,0 (m, 1H, CH-CH 20) ; 2,15 (s, 3H, NCH3) ; 2,3 (m, 4H, CH2-N-CH2) ; 3,15 [S, 9H, N (CH3)3] ; 3,35 (S, 3H, 0CH3) ; 3,4 (d, 2H, CH2-OCH3) ; 3,55 (m, 2H, CH2N) ; 3,85 (m, 2H, CH2OP) ; 4,25 (m, 2H, POCH2) .
Exemple 11:
Bromure de N,N-(méthyl alcoyl)amino-3 méthoxyméthylène-2 [(N-pyridinium)-6' pentylcarboxy)-1 propane L'alcoyle représente -C12H25, -C16H33 et -C18H37
Figure LU87853A1D00141
/
Figure LU87853A1D00141
Une solution du composé 9 (9 mmol) et de triéthylamine (25 mmol) dans 15 ml de trichlorométhane sans éthanol, est ajoutée goutte à goutte à une solution de 10 mmol de chlorure de bromohexanoyl-5 dans 10 ml du même solvant, à 0°C et sous circulation d'azote. Le mélange est agité pendant environ 15 heures à température ambiante. Après évaporation du solvent, 30 ml de pyridine anhydre sont ainsi ajoutés au résidu obtenu, et le mélange est alors agité à 80°C sous circulation d'azote pendant 24 heures. La pyridine est éliminée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éluant CHC13, puis CHCl3/MeOH 90:10) pour former le composé souhaité. lia R = C12H25 (rendement 68 %) 11b R = C16H33 (rendement 60 %) 11c R = C18H37 (rendement 71 %)
IR (cm-1) : 1100 (C-O-C) ; 1740 (C=0) ; 1640 (pyridine) RMN-Ή 500 MHZ, CDC13, TMS δ : 0,85 (t, 3H, CH3) ; 1,2 [large sing, 2nH, (CH2)n] ; 2,2 (s, 3H, NCH3) ; 2,35 [t, 2H, C(0)CH2] ; 3,35 (s, 3H, 0CH3) ; 3,45 (d, 2H, CH2-OCH3)
Exemple 12:
Bromure de N, N- (méthyl alcoyl) antino-3 méthoxyméthylène-2 [N-(pyridinium)-6' pentylcarbamoyloxy]-! propane bromide L'alcoyle représente -C12H25/ -C16H33 et -C18H37
Figure LU87853A1D00151
r n=5,
KJ
Figure LU87853A1D00152
Un mélange du composé 9 (9 mmol), d'isocyanate de bromo- 5-pentyle (12 mmol) dans du benzene et de 30 ml de pyridine, est chauffé pendant 2 jours à 80 °C sous circulation d'azote. La pyridine est éliminée sous vide et le résidu obtenu est dissout dans CHC13, lavé et séché. Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié (CHC13 puis CHCl3/MeOH, 95:5, 90:10) pour obtenir le composé souhaité. 12a R = C12H25 (rendement 49 %) 12b R = C16H33 (rendement 52 %) 12c R = C18H37 (rendement 62 %) IR (cm-1) : 1100 (C-O-C) ; 1640 (pyridine) ; 1720 (CONH) ; 3350 (NH)
RMN-1H 500 MHz, CDC13, TMS <5 : 0,90 (t, 3H, CH3) ; 1,2 [larg sing, 2nH, (CH2)n] ; 2,15 (s, 3H, HCH,) ; 3,25 [t, 2H, C^NHCH,] ; 3,35 (s, 3H, OCH3) ; 3,4 (d, 2H, CH2-OCH3) ; 5,1 (t, 2H, CH2N) ; 5,6 (d, 1H, NH)
Exemple 13:
Bromure de N,N-(méthyl alcoyl)amino-3 méthoxyméthylène-2 fN-(piperidinium)-6' pentylcarbamoyloxy]-1 propane L'alcoyle représente -C12H35, -C16H33 et -C18H37
Figure LU87853A1D00153
n=5,
Figure LU87853A1D00153
Ce composé est préparé par le même procédé décrit à l'exemple 12, mais en remplaçant la pyridine par la piperidine. 13a R = c12h2S (rendement 49 %) 13b R = C16H33 (rendement 42 %) 13c R = C18H37 (rendement 53 %) IR (cm"1) : 1100 (C-O-C) ƒ 1720 (CONH) ; 3350 (NH)
RMN-1H 500 MHz, CDC13, TMS 6 : 0,85 (t, 3H, CH3) ; 1,2 [larg sing, 2nH, (CH2)n] ; 2,15 (s, 3H, NCH3) ; 3,25 [t, 2H, C(0)NHCH2] ; 3,35 (s, 3H, OCH3) ; 3,4 (d, 2H, CH2-0-CH3) ; 5 (t, 2H, CH2N) ; 5,6 (d, lh, NH)
Exemple 14:
Bromure de N,N-(méthyl alcoyl)amino-3 méthoxyméthylène-2 [N-(pyrrolium)-6' pentylcarbamoyloxyl-1 propane L'alcoyle représente -C12H35, -C16H33 et -C18H37
Figure LU87853A1D00161
n=5,
Figure LU87853A1D00161
Ce composé est préparé par le même procédé décrit à l'exemple 12, mais en remplaçant la pyridine par du pyrrole. 14a R = C12H25 (rendement 53 %) 14b R = C16H33 (rendement 61 %) 14c R = C18H37 (rendement 48 %) IR (cm"1) : 1100 (C-O-C) ; 1720 (CONH) ; 3350 (NH)
RMN-1H 500 MHZ, CDCl3, TMS δ : 0,85 (t, 3H, CH3) ; 1,2 [larg sing, 2nH, (CH2)n] ; 2,2 (S, 3H, NCH3) ; 3,25 [t, 2H, C(0)NHCH2] ; 3,35 (s, 3H, OCH3) ; 3,4 (d, 2H, CH2-0-CH3) ; 5 (t, 2H, CH2N) ; 5,6 (d, 1H, NH)
Exemple 15:
Bromure de N,N-(méthyl alcoyl)amino-3 méthoxyméthylène-2 [N-(pyrrolidinium)-6' pentylcarbamoyloxyl-l propane L'alcoyle représente -C16H33, -C17H35 et -C18H37
Figure LU87853A1D00171
n=5,
Figure LU87853A1D00171
Ce composé est préparé par le même procédé que celui décrit à l'exemple 12, mais en remplaçant la pyridine par la pyrrolidine. 15a R = C12H25 (rendement 49 %) 15b R = C16H33 (rendement 45 %) 15c R = C18H37 (rendement 56 %) IR (cm-1) : 1100 (C-O-C) ƒ 1720 (CONH) ; 3350 (NH)
RMN-Ή 500 MHz, CDC13, TMS δ : 0,85 (t, 3H, CH3) ; 1,2 [larg sing, 2nH, (CH2)n] ; 2,15 (s, 3H, NCH3) ; 3,25 [t, 2H, C(0)NHCH2] ; 3,35 (s, 3H, 0CH3) ; 3,4 (d, 2H, CH2-0-CH3) ; 5 (t, 2H, CH2N) ; 5,6 (d, 1H, NH)
TOXICITE
La toxicité des composés de l'invention, a été déterminée per os sur la souris, par des méthodes usuelles. Leurs DL50 sont supérieures à 650 mg/kg.
PHARMACOLOGIE
Les composés selon l'invention, ont été étudiés pour leur habilité à inhiber la prolifération de cellules tumorales in vitro.
Ils inhibent la prolifération des cellules tumorales HL. 60 et A.427 après 24 heures. HL.60 : cellule de leucémie promyélocytique A.427 : cellule de carcinome pulmonaire
Ils montrent un effet cytostatique à la dose de 0,02 mM qui n'est pas une dose toxique pour les deux lignées de cellules tumorales humaines. La lignée de cellules de carcinome pulmonaire semble plus sensible que la lignée de cellule de leucémie promyélocytique. L'effet des composés selon l'invention, sur la prolifération à long terme, est décrit plus précisément comme suit.
Tous les exemples de l'invention ont été testés et comparés avec l'un des premiers composés voisins, découverts comme inhibant la croissance cellulaire néoplastique : l'octa-décyl-0-1 méthylglycéro-0-2 phosphocholine-3 (Etl80CH3 ou méthoxy-PAF, Andreesen, 1988).
Pour cette étude, une lignée de cellules de carcinome pulmonaire, appelée aussi A.427, a été utilisée ; ce sont des cellules capables d'adhérer à un substrat. Les cellules A. 427 sont cultivées dans un milieu EMEM contenant du pyruvate de sodium et des amino-acides non essentiels (Flow Labs), complété avec du sérum bovin foetal 10 % (SBF ; Gibco) . Le milieu de croissance contient 100 U/ml de pénicilline et 100 Mg/ml de streptomycine (Flow Labs).
Les composés de l'invention et le composé de référence Etl80CH3 (Bachem, Suisse) sont dissouts dans une solution contenant 60 % d'éthanol et 40 % de tampon salin de phosphate. Les dilutions en série sont préparées dans le même tampon phosphate.
La dose testée est de 0,02 mM. Le temps de traitement dure 24 heures à 37°C. L'effet des composés de l'invention sur la prolifération des cellules à long terme et sur leur survie, a été évalué en étudiant l'efficacité de clonage et la morphologie des colonies de cellules A.427. Pour mener cette étude, 1.103 cellules A.427, préalablement traitées avec les composés de l'invention pendant 24 heures, sont déposées dans des fioles de culture tissulaire de 25 cm2.
Ces cultures cellulaires sont alors incubées à 37°C pendant 15 jours. A la fin de ce temps d'incubation, les cultures cellulaires sont rinsées deux fois avec le tampon phosphate, fixées avec de l'éthanol à 70 % pendant 30 minutes et teintées pendant le même temps avec du Giemsa 10 % (sigma Chemicals).
Les résultats correspondent à la valeur de 1'"efficacité de clonage relative", calculée comme suit :
Nombre de colonies formées E.C. = X 100
Nombre de cellules recouvertes et sont rassemblés dans les tableaux suivants. 11 a été montré que les colonies formées, après traitement par les composés de l'invention, ont perdu leur profil régulier, ont une réaction plus faible à la tache de Giemsa et leur taille est plus petite que les colonies non traitées.
Figure LU87853A1D00201
Figure LU87853A1D00202
Les symboles statistiques se réfèrent à la comparaison entre chaque exemple et la référence ET180CH3. Les différents symboles : *, ** et *** signifient que le résultat est respectivement significatif, très significatif et hautement significatif.
POSOLOGIE
En thérapie humaine, les composés de l'invention sont administrés de préférence par voie I.V.
La posologie usuelle est de 2,5 à 5 mg/dm2 par jour, 3 à 6 jours par mois en perfusion lente.

Claims (6)

1.- Dérivés du (N-méthyl-N-alcoyl)-amino-3 méthoxy-
méthylène-2 propane l-ol de formule générale :
Figure LU87853A1C00211
I. dans laquelle : - R représente un groupement alcoyle de 10 à 20 atomes de carbone ; - A représente :
Figure LU87853A1C00212
,
Figure LU87853A1C00213
Figure LU87853A1C00214
n étant un entier de 2 à 10 ; - Y représente les ammoniums quaternaires suivants : ammonium, alcoylammonium, dialcoylammonium, trial-coylammonium, pyridinium, piperidinium, pyrrolium ou pyrrolidinium, chaque groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et leurs sels thérapeutiquement acceptables. 2. - Procédé de préparation des composés conformément à la revendication 1, comprenant la réaction, dans un solvant aprotique, en présence de triéthylamine, à une température comprise entre 0 et 80 °C et sous circulation d'azote, du composé
Figure LU87853A1C00221
dans laquelle R est défini comme ci-dessus, avec un excès stoechiométrique de 10 à 100 % d'un composé sélectionné parmi :
Figure LU87853A1C00222
r
Figure LU87853A1C00223
ou o=c=N(CH2)nBr (n étant défini comme ci-dessus), et
un excès stoechiométrique de 30 à 50 % d'un composé Z sélectionné parmi l'amine associée aux ammoniums quaternaires de formule Y, c'est-à-dire l'ammoniac, la N-alcoylamine, la N,N-dialcoylamine, la N,N,N-tri-alcoylamine, la pyridine, la piperidine, le pyrrole ou la pyrrolidine.
3.
- Compositions thérapeutiques contenant une quantité
effective d'au moins un composé conformément à la revendication 1, comme ingrédient actif, associé à des diluents et/ou supports appropriés pour la voie d'administration sélectionnée. 4. - Compositions thérapeutiques conformément à la reven dication 3, administrées à la dose de 2,5 à 5 mg/dm2 par jour, 3 à 6 jours par mois en perfusion lente.
LU87853A 1989-12-19 1990-12-06 Derives du(n-methyl-n-alcoyl)amino-3 methoxymethylene-2-propane 1-ol,un procede de preparation de ces memes composes et des compositions therapeutiques les contenant LU87853A1 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898928580A GB8928580D0 (en) 1989-12-19 1989-12-19 3-(n-methyl-n-alkylamino)-methoxymethyl-propanol phosphocholine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
LU87853A1 true LU87853A1 (fr) 1991-05-07

Family

ID=10668132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LU87853A LU87853A1 (fr) 1989-12-19 1990-12-06 Derives du(n-methyl-n-alcoyl)amino-3 methoxymethylene-2-propane 1-ol,un procede de preparation de ces memes composes et des compositions therapeutiques les contenant

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5118674A (fr)
JP (1) JPH04208256A (fr)
KR (1) KR910011759A (fr)
AR (1) AR246742A1 (fr)
AT (1) AT400333B (fr)
AU (1) AU630056B2 (fr)
BE (1) BE1004089A3 (fr)
CA (1) CA2032224C (fr)
CH (1) CH681624A5 (fr)
DE (1) DE4040685A1 (fr)
DK (1) DK171298B1 (fr)
DZ (1) DZ1471A1 (fr)
ES (1) ES2023607A6 (fr)
FI (1) FI906162A (fr)
FR (2) FR2656797B1 (fr)
GB (2) GB8928580D0 (fr)
GR (1) GR1000893B (fr)
HK (1) HK118093A (fr)
IE (1) IE65888B1 (fr)
IN (1) IN173969B (fr)
IT (1) IT1243412B (fr)
LU (1) LU87853A1 (fr)
MA (1) MA22013A1 (fr)
MY (1) MY104781A (fr)
NL (1) NL9002582A (fr)
NO (1) NO177146C (fr)
NZ (1) NZ236213A (fr)
OA (1) OA09475A (fr)
PT (1) PT96265B (fr)
SE (1) SE469383B (fr)
TN (1) TNSN90152A1 (fr)
ZA (1) ZA909663B (fr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6551623B1 (en) 1993-09-09 2003-04-22 Lorus Therapeutics Inc. Immunomodulating compositions from bile
CN1132586C (zh) 1993-09-09 2003-12-31 罗拉斯医疗公司 来自胆汁的免疫调节组合物、其制备方法及其用途
NZ302638A (en) 1995-03-16 2001-04-27 Imutec Pharma Inc Immunomodulating composition from bile for the treatment of immune system disorders
US20040101569A1 (en) * 1996-05-16 2004-05-27 Lorus Therapeutics Inc. Immunomodulating compositions from bile
DE19711758C2 (de) * 1997-03-21 2003-06-18 Degussa Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxanverbindungen

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2732263A1 (de) * 1977-07-16 1979-02-01 Schuler Gmbh L Vorrichtung zum herstellen einer sicke am umfang eines hohlzylinders
DE2820893C2 (de) * 1978-05-12 1986-02-20 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Strukturanaloga von natürlichen Phospholipiden und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
US4737518A (en) * 1984-04-03 1988-04-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Lipid derivatives, their production and use
WO1989007099A1 (fr) * 1988-02-05 1989-08-10 Schering Corporation Glycerol 2,2-disubstitue et composes analogues au glycerol, compositions et modes d'utilisation
JP2534893B2 (ja) * 1988-06-24 1996-09-18 日本ケミファ株式会社 新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血小板凝集抑制剤
DE3906952A1 (de) * 1989-03-04 1990-09-06 Boehringer Mannheim Gmbh (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GR1000688B (el) * 1989-12-22 1992-10-08 Sod Conseils Rech Applic Μεθοδος παρασκευης παραγωγων γλυκερινης.

Also Published As

Publication number Publication date
GB2239239A (en) 1991-06-26
DE4040685A1 (de) 1991-06-20
NO177146C (no) 1995-07-26
DK171298B1 (da) 1996-08-26
CH681624A5 (fr) 1993-04-30
GR900100812A (en) 1992-05-12
CA2032224C (fr) 1996-12-10
FI906162A (fi) 1991-06-20
PT96265A (pt) 1991-09-30
FR2656307B1 (fr) 1992-09-18
SE9004039D0 (sv) 1990-12-18
FR2656797A1 (fr) 1991-07-12
IN173969B (fr) 1994-08-13
DZ1471A1 (fr) 2004-09-13
PT96265B (pt) 1998-06-30
GB2239239B (en) 1993-06-02
AT400333B (de) 1995-12-27
BE1004089A3 (fr) 1992-09-22
CA2032224A1 (fr) 1991-06-20
FR2656307A1 (fr) 1991-06-28
AR246742A1 (es) 1994-09-30
IE904567A1 (en) 1991-06-19
GB9027421D0 (en) 1991-02-06
IT1243412B (it) 1994-06-10
HK118093A (en) 1993-11-12
FI906162A0 (fi) 1990-12-14
DK299590D0 (da) 1990-12-18
IT9022438A1 (it) 1992-06-19
TNSN90152A1 (fr) 1991-03-05
AU6814290A (en) 1991-06-27
JPH04208256A (ja) 1992-07-29
SE9004039L (sv) 1991-06-20
SE469383B (sv) 1993-06-28
US5118674A (en) 1992-06-02
DK299590A (da) 1991-06-20
AU630056B2 (en) 1992-10-15
NL9002582A (nl) 1991-07-16
OA09475A (fr) 1992-11-15
ZA909663B (en) 1991-09-25
KR910011759A (ko) 1991-08-07
NO177146B (no) 1995-04-18
NO905373D0 (no) 1990-12-12
IE65888B1 (en) 1995-11-29
ATA259590A (de) 1995-04-15
GR1000893B (el) 1993-03-16
MA22013A1 (fr) 1991-07-01
GB8928580D0 (en) 1990-02-21
IT9022438A0 (it) 1990-12-19
NO905373L (no) 1991-06-20
FR2656797B1 (fr) 1992-09-18
MY104781A (en) 1994-05-31
NZ236213A (en) 1993-03-26
ES2023607A6 (es) 1992-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0499501A2 (fr) Nouveaux ligands macrocycliques azotés, procédé de préparation, complexes polymétalliques, composition de diagnostic et thérapeutique
JPH0363541B2 (fr)
BE1004091A3 (fr) Derives du glycerol, un procede de preparation de ces derives et des compositions therapeutiques les contenant.
BE1004089A3 (fr) Derives du (n-methyl-n-alcoyl) amino-3 methoxymethylene-2 propane 1-ol, un procede de preparation de ces memes composes et des compositions therapeutiques les contenant.
US4576933A (en) Method of use of 1-(alkyl for alkylcarbanoyl)-2-carbamoylglycerol derivatives
SU1318161A3 (ru) Способ получени пиперазиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты)
HU214827B (hu) 1-(Aril-oxi)-3-(alkil-amino)-2-propanol-nitrát-észterek, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US4567169A (en) Nitrosourea substituted phosphonates and pharmaceutical use
EP0318392B1 (fr) Nouveaux dérivés N-(vinblastinoyl-23) d&#39;acide amino-1 méthylphosphonique, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BE550319A (fr)
EP0130527B1 (fr) 1-0-Alkyl-3-amino-propane-1.2-diol-2-0-phospholipides, procédé de leur préparation et préparations pharmaceutiques les contenant
FR2569696A1 (fr) Nouveaux analogues de la mitomycine, leur procede de preparation et leur application pharmaceutique
FR2516510A1 (fr) Derives de la (trimethoxy-3,4,5-cinnamoyl)-1-aminocarbonylethyl-4-piperazine substituee utilisables en pharmacie et procede pour leur preparation
FR2637593A1 (fr) Nouveaux derives de la carbonyl-2 n,n(prime)-di-(trimethoxybenzoyle) piperazine, ainsi que leur procede de preparation
US4275068A (en) Lipid lowering alkylene glycols and ester derivatives thereof
US4143140A (en) Morpholine carboxamides and use thereof
US4118583A (en) Mixed esters of polyols
US4271161A (en) Indane-acetic acid aminoesters, their preparation and their use in therapy
EP0174085A2 (fr) Bisarylamides de N,N&#39;-di-[1-aminoalkyl-2]-alkylène diamines avec une activité cardio-vasculaire
US4172150A (en) Cardiac stimulants
EP0323303B1 (fr) Dérivés de nicotinoyl-pipérazine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique
RU2015964C1 (ru) Способ получения замещенных производных амина
SU1170968A3 (ru) Способ получени 1-изопропиламино-3- @ 4-(2-метоксиэтил)-фенокси @ -2-пропанола
KR100247561B1 (ko) 신규한 피리디닐메틸아민 유도체와 그 제조방법 및 이를 함유하는 약제조성물
JPS61103882A (ja) イミダゾキノリン誘導体又はイミダゾイソキノリン誘導体及びそれらの製造方法