SE469383B - 3-(n-metyl-n-alkyl)-amino-2-metoximetylen-propan-1-ol- derivat, ett framstaellningsfoerfarande foer desamma samt terapeutiska kompositioner innehaallande dem - Google Patents

3-(n-metyl-n-alkyl)-amino-2-metoximetylen-propan-1-ol- derivat, ett framstaellningsfoerfarande foer desamma samt terapeutiska kompositioner innehaallande dem

Info

Publication number
SE469383B
SE469383B SE9004039A SE9004039A SE469383B SE 469383 B SE469383 B SE 469383B SE 9004039 A SE9004039 A SE 9004039A SE 9004039 A SE9004039 A SE 9004039A SE 469383 B SE469383 B SE 469383B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
alkyl
amino
therapeutic compositions
yield
Prior art date
Application number
SE9004039A
Other languages
English (en)
Other versions
SE9004039D0 (sv
SE9004039L (sv
Inventor
P Braquet
C Broquet
B Vandamme
P Principe-Nicolas
Original Assignee
Scras
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scras filed Critical Scras
Publication of SE9004039D0 publication Critical patent/SE9004039D0/sv
Publication of SE9004039L publication Critical patent/SE9004039L/sv
Publication of SE469383B publication Critical patent/SE469383B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

10 469 383 2 "Synthesis of Thioether Phosphocholine Analogues" (Eimar BOSIES, Dieter B.J. HERRMANN, Uwe BICKER, Rudi GALL Och Wulf PAHIKE - LIPIDS. V01 22. NO. ll, 1987, p. 947-951).
Uppfinningen hänför sig också till ett framställningsför- farande för föreningarna med den allmänna formeln I, vilket förfarande innefattar att i ett aprotiskt lösningsmedel i närvaro av trietylamin vid en temperatur av från 0 till 80°C under kvävecirkulation, låta föreningen en, I N'-R cuzocn, II OH vari R är såsom definieras ovan,'reagera i ett stökiometriskt överskott av från 10 till 100% av en förening vald bland ““f O I o _ _ _ c1-p(o]. Br (Cflnn i Gli O eller 0=C=N(CH2)nBr (n är såsom definierats ovan) och i ett stökiometriskt överskott av från 30 till 50% av en före- ning Z, vald från en amin förenad med den ovan definierade föreningen med formeln Y, d v s ammoniak, N-alkylamin, N,N- dialkylamin, N,N,N-trialkylamin, pyridin, piperidin, pyrrol eller pyrrolidin. I vissa fall kan självfallet det reaktiva Z även vara lösningsmedlet i reaktionen. Sålunda är definitio- nen "ett stökiometriskt överskott" betydelselös.
Förfarandet kan illustreras med följande reaktionsschema I. 00 le Of A1 wc 35. mzoo N + »msïmuvz O I flmuoåu U m »c 1:3 oo flzuoflmu Ä "mo S, m N +30 :ïmuvum IO _ »lumovolm nmuoæö I O O :o . H H flmuoíu i.. ”mo H ÉHEUWmZOHEMQHM 469 sas 4 Uppfinningen hänför sig slutligen till terapeutiska kom- positioner innehållande en av föreningarna I som en aktiv beståndsdel däri, i förening med lämpliga utspädningsmedel och/eller bärare.
Startmaterialet II kan framställas såsom sammanställts i följande reaktionsschema II och beskrivs i detalj i följande förberedande exempel 1 till g, vari R står för C12H25, Cl6H33 och Cl8H37.
FÖRBEREDANDE EXEMPEL 1. Dietyl-2-fenyl-1,3-dioxan-5,5-dikarboxylat 1 En blandning av dietyl-bis(hydroximetyl)-malonat (27 g, 0,12 mol), nydestillerad bensaldehyd (12,5 ml, 0,12 mol) och p- toluen-sulfonsyra (0,2 g) i 250 ml torr toluen återlopp- kokades i 3 timmar genom användning av en Dean Stark-apparat.
Toluenet gortskaffades i vakuum och återstoden destillerades.
EOIS: 170 C (29,5 g, utbyte 78%) Holekylvikt = 308 IR: 1 740 om* (c=ø) lHNHR 60 MHz CDC13, TMS 6: 7,35 (s, 5H, G0; 5,4 (s, 1H, CH$); 4,8 (d, 2H); 4,2 (m, 6H, 2H + 0Cg2CH3); 1,2 (m, 6H, 0CH2C§3) 2. 5-etoxikarbonyl-2-fenyl-1,3-dioxan-5-karbogyl-syra, 2 g av 1 (0,08 mol) sattes till en lösning av 6,6 g KOH (0,11 mol) i 140 ml etanol. Efter omröring i 4 timmar vid rumstemperatur indunstades etanolen och återstoden be- handlades med HCl 1 N (125 ml) vid 0°C. Fällningen filtrera- des av, tvättades och torkades. s 469 383 _ 5 _ REAKTIoNsscHEMA II H0H2C \ / cozcfis _ I (25 CH O O co2'CzHs ° >ø< >< 1 + ._ Honzc/ \ cozczns H ° C02 czHs 1) Kan c COfCZHS >° < >< 2 2) Hcl 0 C°2H Pyriding 0 LiAlH, 0 )<ß-< >-cø,-c,H_., )<ß-< :>-cH2oH A o o å i 1) Hua, THF o >«» < ä 2) en; 0 OH osozcfl, ïfl: Bfiß/THF clsozcu, HN_R ___) CHJJCH; cnzocn, > ' Et N N c H oMso 3 ( 2 5)!! á l CIIH; fn, N-R N-R Hz/Pd/c CHZOCH: ) cuzøcfl, OCH» ou Im [kb 469 383 6 21,6 g av g erhölls (95%). smältpunkt 10s°c nalekylvikt = 280 IR (cm'1)= 3400 (on); 3100 - 3040 (0); 1140 (cooE:); 1690 (coon), 1100 (c-o-) lamm 60 nns; c0c13, Tns. 6: 1,4 (S, sn, 0); 5,5 (s, 1H, cg0); 4,9 (d, zu, cH2); 4,25 (m, 4n, zu och ocg2cn3); 1,3 (t, sn, ocn2cg3) 3. Etyl-2-fenyl-1,3-dioxan-5-karbogylat Å 9,2 g (0,033 mol) av 2 i 20 ml torr pyridin återloppkokades i timmar, Pyridin avlägsnades i vakuum, återstoden löstes upp i CH2Cl2, tvättades med vatten, sedan med saltlösning, torka- des och indunstades för att ge § (6,8 g, 88%), smältpunkt s9°c.
Molekylvikt = 236 1n= 1 740 cm'1 (c=o) lnnun, 60 nnz, cnc13, Tns 6: 7,4 (s, SH, 0); 5,4 (d, 1H, CH$); 3,8 - 4,8 (m, 6H) 3,2 (m, lH, H---C---C02Et); 1,3 (m, 3H, 0CH2C§3). 4. 5-hydroximetglen-2-fengl-l,3-dioxan 4 Till en blandning av 0,62 g LIAlH4 (0,016 mol) i absolut dietyleter (80 ml) sattes långsamt en lösning av 6,8 g Q (0,029 mol) i 60 ml absolut dietyleter. Blandningen omrördes i 4 timar vid rumstemperatur. Därefter tillsattes vid 0°C etylacetat (8 ml), vatten (4 ml) och 15%-ig Na0H (4 ml).
Eterskiktet dekanterades, torkades och indunstades för att ge ,12 g (92%) av 4 i form av en gul olja.
Molekylvikt = 194 TLC rf: 0,5 (CH2Cl2) på aluminiumoxid Ir: 3430 cm'1 (OH) lnnnm 60 nz, cnc13, mus 6: 7,4 (s, SH, 4); 5,3 (d, lH, CH$); 4,3 - 3,2 (m, 6H); 2,2 (m, lH, Cfl - CH20H); 1,3 (IH, OH) 7 469 583 . 5-metoximetylen-2-fenyl-1,3-dioxan 5 Till en blandning av HNa (50%, 1,06 g) i 40 ml torr THF, omrörd vid 0°C, tillsattes droppvis en lösning av 5,12 g 4 i 40 ml THF. Efter 30 min tillsattes CH3I (6,6 ml) och bland- ningen omrördes vid 0°C i 6 timmar, därefter över natt vid rumstemperatur. Vatten tillsattes och blandningen extra- herades med dietyleter, det organiska skiktet tvättades med vatten tills det blev neutralt, sedan med saltlösning, torka- des och indunstades. Återstoden renades på en aluminiumoxid- kolonn (elueringsmedel CH2Cl2) för att ge 4,8 g av Q (86%) Molekylvikt = 208 TLC rf: 0,86 (CH2Cl2) aluminiumoxid.
In (cm'1)= 3100 - 3040 (0), 1100 (c-0-) lnmnn, 60 MHz, cnc13, Tns 6: 7,4 (s, 5H, 0); 5,5 (d, 1H, H--C--0); 4,8 - 3,2 (m, 9H; 2,3 (m, lH Cfi - CH2OMe). 6. 2-metoximety1en-1-0-bensy1-progan-1,3-diol Q Till 5 (5,4 g, 0,026 mol) omrörd vid 0°C, sattes droppvis en lösning av BH3 i THF (M, 52 ml). Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 48 timar, snabbkyldes med kallt vatten vid 0°C och extraherades med dietyleter. Efter bortskaffande av lösningsmedlet, kromatograferades den råa produkten på sili- kagel (elueringsmedel CH2Cl2, därefter CH2Cl2/MeOH 99:l) för att ge Q (4 g, 73%) i form av en viskös olja.
Molekylvikt = 210 TLC rf: 0,24 (CH2Cl2) aluminiumoxid In (cm'1)= 3450 (oH); 3100 - 3040 (0); 1100 (c-o-) lnnnn 60 nz, cnc13, Tns 6: 7,3 (s, 5H, 0); 4,5 (s, 2H, CH2$); 3,1 - 3,7 (m, 10 H); 2,1 (m, lH, CE - CHZO-); 2,6 (lH, OH) 7. 3-0. metylsulfonyl, 2-metoximetylen 1-0 bensyl-propan-l,3- diol 7 469 383 s Till en lösning av Q (4g, 0,019 mol) i en blandning av 60 ml torr dietyleter och 40 ml torr CH2Cl2 tillsattes droppvis ClSO2Me (2,24 ml; 0,029 mol). Blandningen omrördes vid rums- temperatur i 24 timmar. Efter extraktion med CH2Cl2 tvättades organfasen med saltlösning till pH 7 och torkades. Lösnings- medlet indunstades och återstoden kromatograferades på si- likagel (elueringsmedel CH2Cl2/MBOH 99:l) för att ge 1 (4,6 g, 84%) i form av en viskös olja.
Molekylvikt = 288 TLC rf: 0,7 (CH2Cl2/Me0H : 95,5) silikagel IR (cm'1)= 1350 (so2); 1170 (so2); 1100 (c-0-c) lnnn so nnz, cnc13, mus (6) 4,35 /d, 2H, cg2oso2); 3,3 - 3,6 (m, 7H 3,0 (s, 3H, so2cH3); 2,3 (m, 1H, cg - cnzo).
De olika N,N-(metyla1kyl)aminerna, utan N,N-(oktadecyl- metyl)amin (Aldrich), erhölls från motsvarande alkylhalid och metylamin enligt I.G. Farbening A.G. Fr. 784, 599, Juli 22, 1935. 8. 1-N,N-(metyl alkyl)amino-2-metoximetylen 3-0-ben- syloxipropan 8 1 (0,016 mol) upplöst i DMSO (15 ml) sattes till en lösning av N,N-(metylalkyl)amin (0,016 mol) och Et3N (1,4 ml) i DMSO (60 ml). Blandningen omrördes vid 80°C i 24 timmar. Efter bortskaffande av DMSO under reducerat tryck, löstes resten upp i CH2Cl2, organfasen tvättades med vatten och torkades.
Den obearbetade produkten kromatograferades (elueringsmedel CH2C12/Me0H 98:2) för att ge g. åg R = Cl2H25 (utbyte 50% - viskös olja) TLC rf : 0,16 (CH2Cl2/MQOH 95:5) gb R = Cl6H33 (utbyte 61% - viskös olja) TLC rf : 0,18 (CH2Cl2/Me0H 95:5) gg R = CISH37 (utbyte 58% - viskös olja) TLC rf : 0,18 (CH2Cl2/MeOH 95:5) IR: 1100 (c-0-) cm'1 9 469 583 lnnum so Mz, cnc13, TMS 6: 7,3 (s, 5H, dn; 4,5 (s, 2H, cH¿D); 3,3 - 3,5 (m, 7H, cn3 oHc3, 2cH2o); 2,15 - 2,4 (m, 7H, cH2 N cH2) 1,8 (m, 1H, Cfl - CH2O); 1,25 stor sing. 2nH, NCH2(Cfi2)n CH3; 0,9 (t, 3H, CH3) 9. 3-N,N-(metylalkyl)amino-2-metoximetylenpropan-1-ol 2 Erhållen genom hydrogenolys av g i CHCI3 med Pd C 10% (40 psi, (2,8x1O5 Pa) 5 timmar vid 40°C). gg R = Cl2H25 (utbyte 79%) TLC rf : 0,36 (cH2c12/meon 90:10) gp R = C16H33 (utbyte 87%) TLC rf : 0,39 (cH2c12/Me0H 90:10) gg R = Cl8H37 (utbyte 85%) TLC rf : 0,39 (CHZCI2/MeOH 90:10) Molekylvikt = 385 IR (cm'1) = 3450 (on) ; 1100 (c-o-c) IHNMR, so Mnz, cDc13, TMS 6: 5,3 (1H, 0H); 3,3 - 3,8 (m, 7H, 0cH3, 2 cH20) 2,7 (m, 7H, NCH3 Och CH2-N-CH2); 2,2 (m, 1H, CE-CH2O); 1,25 stor sing, 2nH, NCH2(CH2)nCH3; 0,9 (t, 3H, CH3) Uppfinningen kommer lättare att förstås genom beskrivningen av följande exempel.
Exempel 10 3-N,N-(metylalkyl)amino-2-metoximetylen propan 1-0 fosfokolin Alkyl står för -Cl2H25, -Cl6H33 och -C18H37 O I + A = -ï-0(CH,),, Y = -N(CH,), O- Till en kyld (5°C) omrörd lösning av 9 (7 mmol) och 3 ml NEt3 i torr bensen (20 ml), sattes 2-kloro-2-oxo-1,3,2-dioxafos- folan (2 g, 14 mmol) i 4 ml C6H6 under kvävecirkulering.
Blandningen rördes om vid rumstemperatur i 8 timmar och filtrerades sedan. Filtratet indunstades under reducerat tryck. Resten löstes upp i torr CHBN (50 ml) och överfördes 469 383 1o till en reaktor. 30 ml CHBCN mättad med gasformig NMe3 eettee och blandningen uppvätmaee vid 65°c 1 24 timar.
Lösningsmedlet indunstades och resten kromatograferades på silikagel (elueringsmedel CHCl3/MeOH 90:10; 70:30; 30:70 sedan MeOH) för att ge titelföreningen. ige R = clznzs (utbyte 40%) MHJ' = 467 TLC rf: 0,25 (CHCI3/MeOH/NH4OH 70:30:7) till- 1ob R = cl6H33 (utbyte 44%) nn* = 523 TLC rf : 0,26 (CHCI3/Me0H/NH4OH 70:30:7) ige R = cl8H37 (utbyte 45%) MH* = 551 TLC rf : 0,26 (CHCI3/MeOH/NH4OH 70:30:7) IR (en'1= 1240 (P=o); 11oo (c-o-c); 1040 (P-o) lnnnn, soo nnz, cH3on, mus 6: 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [stor sing, 2nH, (CH2)n]; 1,45 (m, 2H, NcH2cg2); 2,o (m, 1H, en-cn2o); 2,15 (e, sn, NcH3); 2,3 (n, 4H, cnz-N-cH2); 3,15 fe, sn, N (cH3)3]; 3,35 (s, an, ocH3); 3,4 (d, 2H, cgz-ocH3); 3,55 (m, 2H, cH2 ); 3,35 (m, 2n, cH2oP); 4,25 (m, 2H, Pocnz).
Exemgel 11 3-N N- met l al 1 amino-2-metoximetvlen-l-f6'-(N-nvridi- nium ent lkarbamo loxi ro an-bromid Alkyl står för -C12H25, -Cl6H33 och -CIBH37 + A = -c-(CHQS, n=5, Y =-N< 0 > | O En lösning av 2 (9 mmol) och trietylamin (25 mmol) i 15 ml etanolfri triklormetan, sattes droppvis till en lösning av 10 mol 5-bromhexanoylklorid i 10 ml av sama lösningsmedel vid 0°C under kvävecirkulation. Blandningen omrördes sedan i ungefär 15 timmar vid rumstemperatur. Efter indunstning av lösningsmedlet tillsattes 30 ml torr pyridin till den er- hållna resten och blandningen omrördes sedan vid 80°C under kvävecirkulation i 24 timmar. Pyridin bortskaffades under vakuum och resten renades genom kolonnkromatografi (elue- 11 469 383 ringsmedel CHCI3, därefter CHCl3/MeOH 90:10) för att ge titelföreningen. 11â R = c12H25(utbyte 60%) 112 R = c16H33 (utbyte 50%) 1 _1g R = cl8H37 (utbyte 71%) In (cm'1)= 1100 (c-o-c); 1740 (c=o); 1640 (pyridin) lunmm, 500 Mmz,0cn13, TMS 6: 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [stor sing, 2nH, (CH2)n]; 2,2 (s, 3H, NCH3); 2,35 [t, 2H, C(O)CH2]; 3,35 (s, 3H, OCH3); 3,45 (d, 2H, cH2-ocH3) Exempel 12 3-N N- met lal l amino-2-metoximet len-1- 6'- N- gentylkarbamoyloxi]Qroganbromid Alkyl står för-C12H35, -Cl6H33 och - CIQH37 + A = -c-NH(cHg5-, n=s, Y =-N1 o > I O En blandning av 1 (9 mmol), 5-brompentylisocyanat (12 mmol) i bensen och 30 ml pyridin, uppvärmdes i två dagar vid 80°C under kvävecirkulering. Pyridin bortskaffades inder vakuum och den erhållna resten löstes upp i CHC13, tvättades och torkades. Lösningsmedlet indunstades och resten kromatografe- rades (CHCl3sedan CHCI3/Me0H, 95:5, 90:10) för att ge titel- föreningen.
F* 0' R = Cl2H25 (utbyte 49%) 12 R = Cl6H33 (utbyte 52%) 1 c R = CIQH37 (utbyte 62%) In (cm'1)= 1100 (c-o-c); 1640 (pyriain) 1720 (conH); 3350 (NH) lnnnn, 500 una, cnc13, mus 6: 0,90 (t, 3H, CH3); 1,2 [stor sing, 2nH, (CH2)n]; 2,15 (s, 3H, NCH3); 3,25 [t, 2H, C(O)NHCH2]; 3,35 (S, 3H, 0CH3);3,4 (d, 2H, CH2-OCH3); 5,1 (t, 2H, CH2N); 5,6 (d, lH, NH) 469 583 12 Exempel 13 3-N N- met lal 1 amino-2-metoximet len-1- dinium ent lkarbamo loxi ro anbromid Alkyl står för -C -C och -C H 12H35' 1sH33 18 31 + A = -c-NH(cHg5-, n=5. Y =-N: > . , 0 Denna förening framställs genom samma förfarande som beskrevs i exempel 12, men med användning av piperidin istället för pyridin. 13; R = c12H25 (utbyte 49%) 3 R = CISH33 (utbyte 42%) 3c R = CIBH37 (utbyte 53%) xn (cm'1) = 1100 (c-o-c); 1720 (coNH); 3350 (NH) lnnnn, 500 MHz, cnc13, Tns g 6: 0,85 (t, 3 H, CH3); 1,2 [stor sing, 2nH, (CH2)n]; 2,15 (s, 3H, NcH3); 3,25 [:, za, c(o)nHcH21; 3,35 (s, 3H, 0cH3); 3,4 (a, 2H, CH2-o-cH3); 5 (t, 2H, cH2n); 5,6 (d, 1H, NH) l-l l-l Exemggl 14 3-N,N-(metyl algyl)amino-2-metoximetylen 1-[6'-(N-gyrro1ium)- gentylkarbamoyloxi]grogan bromid Alkyl står för -Cl2H35, -CISH33 och Cl8H37 + A = _E_NH(CH2)5“r 31:51 Y ='N: I O Denna förening framställs genom samma förfarande som beskrevs i exempel 12, men genom användning av pyrrol istället för pyridin. ;_g R = Cl2H25 (utbyte 53%) 14 R = CIGH33 (utbyte 61%) ;_g R = Cl8H37 (utbyte 48%) IR(cm' )= 1100 c-0-c); 1720 (coNH); 3350 (NH) 1 HNMR, 500 MHZ, CDCI3, TMS 13 469 383 6: 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [stor sing, 2nH, (CH2)n]; 2,2 (s, 3H, NcH3); 3,25 [c, 2H, c(o)NHcH2]; 3,35 (s, 3H, ocH3); 3,4 (d, 2H, cH2-o-cH3); 5 (t, 2H, cH2N) 5,6 (d, 1H, NH) Exempel 15 3-N N- met lal l amino-2-metoximetvlen 1-f6'-lN-Dvrroli- dinium)pentylkarbamoyloxi]propan bromid Alkyl står för -CIGH33, -C17H35 och -CISH37 + n A = _s_NHv(C1.-12)5-, n=5I y =_N1 O Denna förening framställs genom samma förfarande som beskrevs i exempel 12, men med användning av pyrrolidin istället för pyridin. Å-Q R = C12H25 (utbyte 49%) R = CISH33 (utbyte 45%) 1 c R = C18H7 (utbyte 56%) R(cm'l): 1100 (C-0-C); 1720 (CONH); 3350 (NH) HNMR, 500 Mflz, CDCl3, TMS : 0,85 (t, 3H, CH3); 1,2 [stor sing, 2nH, (CH2)n]; 2,15 (s, 3H, NCH3); 3,25 [t, 2H, C(O)NHCH2]; 3,35 (s, 3H, 0CH3); 3,4 (d, 2H, CH2-O-CH3); 5 (t, 2H, CH2N); 5,6 (d, 1H, NH) I 1 Toxicitet Toxiciteten för föreningarna enligt uppfinningen har bestämts per os på möss genom vanliga förfaranden. Deras LD50-värden är högre än 650 mg/kg.
Farmakologi Föreningarna enligt uppfinningen har undersökts för sin förmåga att inhibera in vitro tumörcelltillväxt. 469 383 14 De inhiberar HL60 och A.427 tumörcell-tillväxt efter 24 timmar.
HL60: promyelocytisk leukemi-cell-linje A.427: lungkarcinom-cell-linje De visar en cytostatisk effekt vid en dos på 0,02 mM, vilket ej är en toxisk dos för de två humana tumör-cell-linjerna.
Totalt sett var lungkarcinom-cell-linjen känsligare än den promyelocytiska leukemi-cell-linjen.
Effekten av föreningarna enligt denna uppfinning på långsikt- lig tillväxt har beskrivits mer noggrant ovan.
Alla exemplen enligt uppfinningen har testats och jämförts med en av de första närbesläktade föreningarna som upptäckts för att inhibera den neoplastiska cell-tillväxten: l-O-okta- decyl-2-0-metylglycero- 3-fosfokolin (ET180CH3 eller metoxi PAF; Andreesen, 1988).
För denna studie har en lungkarcinom-cell-linje kallad A.427 använts; de är förankringsberoende celler.
A.427-cellerna fick växa i EMM-medium innehållande natrium- pyruvat och icke-essentiella aminosyror (Flow Labs), med tillsats av 10% fetalt bovinserum (FBS; Gibco). Tillväxt- mediet innehåller 100 U/ml av penicillin och 100 pg/ml av streptomycin (Flow Labs).
Föreningarna enligt uppfinningen och referensföreningen ETIBOCH3 (Bachem; Schweiz) löstes upp i en lösning innehål- lande 60% etanol och 40% fosfatbuffrad saltlösning (PBS; Flow Labs). var 0,02 mn. nanandlingatidan varade 24 timmar vid 37°c.
Serie-utspädningar gjordes i PBS, Den testade dosen Effekten av föreningarna enligt uppfinningen på långsiktig celltillväxt och överlevnad har undersökts genom att studera pläteringseffektiviteten och kolonnmorfologin för A.427. För att utföra denna studie såddes 1,103 A.427-celler, som förbe- 40 469 383 handlats med föreningarna enligt uppfinningen i 24 timmar, på cmz tillväxtarea i vävnadsodlingskolvar.
Dessa cellodlingar inkuberades sedan vid 37° i 15 dagar. Vid slutet av denna inkubationstid sköljdes cellodlingarna två gånger med PBS, fixerades med 70%-ig etanol i 30 minuter och färgades lika länge med 10%-ig Giemsa (Sigma Chemicals).
Resultaten uttrycks som “relativ pläteringseffektivitet (P.E.)' där värdena beräknas enligt: Antal bildade kolonier P.E. = X 100 Antal pläterade celler och har sammanställts i följande tabell.
Det har visat sig att de kolonier som bildats efter be- handling med föreningarna enligt uppfinningen har förlorat sin regelbundna profil, har en lägre reaktivitet för Giemsa- färgen och totalt sett är deras storlek mindre än den för obehandlade kolonier.
FÖRENINGAR . wa. m) FÖRENINGAR P-E- (95) Kontroll 100 i 2.2 EX 12 - b 20.2: 2.3 H* ETl8OCH3 33.4: 1.5 EX 13 _ b 19.1 _+_ 3.6 *ß Ex lo-a 21.1_+_2.6 »- Exls-c 116121- EXIO-b 214113» EX l4-a 22.7_f3.l* Exmw 14_2¿0_9... 1-:x14-b 27.33.3- EX11_a 212124: EXI4-c 1&612J** EX11_b 1&5¿2¿. Exls-b 2L7¿33~- EX 12 _ a 255: 31" EX 15 _ C 26.4: 2.6 ** 469 ss: 16 De statistiska symbolerna hänför sig till jämförelsen mellan varje exempel med referens till ET180CH3. De olika symbolerna NS, *, **, och *** betyder att resultatet är icke signifi- kativt, signifikativt, mycket signifikativt respektive starkt signifikativt.
Dosering I human terapi administreras föreningarna enligt uppfinningen företrädesvis genom I.V.-sättet. Vanlig dosering är från 2,5 till 5 mg/dmz per diem, (dvs per dag) tre till sex dagar per månad genom perfusion.

Claims (4)

10 15 20 25 30 35 \C1 CN CX! u! 17 46 Patentkrav
1. 3-(N-metyl-N-alkyl)-amino 2-metoximetylen-propan-1-ol- derivat med den allmänna formeln ffl» N'-R cxgocn, o-A-Y vari: - R betecknar en alkylkedja med från 10 till 20 kolatomer; - A betecknar: 0 I -z|>_-o-(cn,),-, -gl-(Cflnn-f -g-NH-(cnnnn Q 0 0 vari n är ett heltal från 2 till 10; - Y anger följande: ammonium, alkylammonium, dialkylammonium, trialkylammonium, pyridinium, piperidinium, pyrrolium eller pyrrolidinium, varvid varje alkylgrupp har från 1 till 6 kolatomer, samt terapeutiskt acceptabla salter därav.
2. Framställningsförfarande för föreningarna enligt krav 1, innefattande att i ett aprotiskt lösningsmedel i närvaro av trietylamin vid en temperatur på från 0 till 80°C och under kvävecirkulation, låta föreningen 10 15 20 25 469 385 18 reagera vari R är såsom definierats ovan, l i ett stökiometriskt överskott av från 10 till 100% av en förening vald bland 0 C O 1 !»<°1- Br-(CH2)n-fä-Cl eller 0=C=N(CH2)nBr 0 (n är såsom definierats ovan), och i ett stökiometriskt överskott av från 30 till 50% av en förening Z, vald från amin förenad med den ovan definierade föreningen med formeln Y, d v s ammoniak, N-alkylamin, N,N- dialkylamin, N,N,N-trialkylamin, pyridin, piperidin, pyrrol eller pyrazolidin.
3. Terapeutiska kompositioner innehållande en effektiv mängd av minst en förening enligt krav 1 som en aktiv beståndsdel, i förbindelse med lämpliga utspädningsmedel och/eller bärare för det valda administreringssättet.
4. Terapeutiska kompositioner enligt krav 3, administrerade vid dosen av från 2,5 till 5 mg/dmz per diem, tre till sex dagar per månad genom långsam perfusion.
SE9004039A 1989-12-19 1990-12-18 3-(n-metyl-n-alkyl)-amino-2-metoximetylen-propan-1-ol- derivat, ett framstaellningsfoerfarande foer desamma samt terapeutiska kompositioner innehaallande dem SE469383B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898928580A GB8928580D0 (en) 1989-12-19 1989-12-19 3-(n-methyl-n-alkylamino)-methoxymethyl-propanol phosphocholine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE9004039D0 SE9004039D0 (sv) 1990-12-18
SE9004039L SE9004039L (sv) 1991-06-20
SE469383B true SE469383B (sv) 1993-06-28

Family

ID=10668132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE9004039A SE469383B (sv) 1989-12-19 1990-12-18 3-(n-metyl-n-alkyl)-amino-2-metoximetylen-propan-1-ol- derivat, ett framstaellningsfoerfarande foer desamma samt terapeutiska kompositioner innehaallande dem

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5118674A (sv)
JP (1) JPH04208256A (sv)
KR (1) KR910011759A (sv)
AR (1) AR246742A1 (sv)
AT (1) AT400333B (sv)
AU (1) AU630056B2 (sv)
BE (1) BE1004089A3 (sv)
CA (1) CA2032224C (sv)
CH (1) CH681624A5 (sv)
DE (1) DE4040685A1 (sv)
DK (1) DK171298B1 (sv)
DZ (1) DZ1471A1 (sv)
ES (1) ES2023607A6 (sv)
FI (1) FI906162A (sv)
FR (2) FR2656797B1 (sv)
GB (2) GB8928580D0 (sv)
GR (1) GR1000893B (sv)
HK (1) HK118093A (sv)
IE (1) IE65888B1 (sv)
IN (1) IN173969B (sv)
IT (1) IT1243412B (sv)
LU (1) LU87853A1 (sv)
MA (1) MA22013A1 (sv)
MY (1) MY104781A (sv)
NL (1) NL9002582A (sv)
NO (1) NO177146C (sv)
NZ (1) NZ236213A (sv)
OA (1) OA09475A (sv)
PT (1) PT96265B (sv)
SE (1) SE469383B (sv)
TN (1) TNSN90152A1 (sv)
ZA (1) ZA909663B (sv)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2207639T3 (es) 1993-09-09 2004-06-01 Lorus Therapeutics Inc. Composiciones modulares inmunologicas a partir de las bilis.
US6551623B1 (en) 1993-09-09 2003-04-22 Lorus Therapeutics Inc. Immunomodulating compositions from bile
AU711294B2 (en) 1995-03-16 1999-10-07 Erin Mills Biotech Inc. Immunomodulating compositions from bile for the treatment of immune system disorders
US20040101569A1 (en) * 1996-05-16 2004-05-27 Lorus Therapeutics Inc. Immunomodulating compositions from bile
DE19711758C2 (de) * 1997-03-21 2003-06-18 Degussa Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxanverbindungen

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2732263A1 (de) * 1977-07-16 1979-02-01 Schuler Gmbh L Vorrichtung zum herstellen einer sicke am umfang eines hohlzylinders
DE2820893C2 (de) * 1978-05-12 1986-02-20 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Strukturanaloga von natürlichen Phospholipiden und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
US4737518A (en) * 1984-04-03 1988-04-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Lipid derivatives, their production and use
WO1989007099A1 (en) * 1988-02-05 1989-08-10 Schering Corporation 2,2-disubstituted glycerol and glycerol-like compounds, compositions and methods of use
JP2534893B2 (ja) * 1988-06-24 1996-09-18 日本ケミファ株式会社 新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血小板凝集抑制剤
DE3906952A1 (de) * 1989-03-04 1990-09-06 Boehringer Mannheim Gmbh (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GR1000688B (el) * 1989-12-22 1992-10-08 Sod Conseils Rech Applic Μεθοδος παρασκευης παραγωγων γλυκερινης.

Also Published As

Publication number Publication date
ZA909663B (en) 1991-09-25
MY104781A (en) 1994-05-31
DK299590D0 (da) 1990-12-18
PT96265B (pt) 1998-06-30
CA2032224C (en) 1996-12-10
GB2239239B (en) 1993-06-02
ATA259590A (de) 1995-04-15
FR2656307A1 (fr) 1991-06-28
IT9022438A0 (it) 1990-12-19
NL9002582A (nl) 1991-07-16
GB2239239A (en) 1991-06-26
NO905373D0 (no) 1990-12-12
AR246742A1 (es) 1994-09-30
GB9027421D0 (en) 1991-02-06
MA22013A1 (fr) 1991-07-01
JPH04208256A (ja) 1992-07-29
HK118093A (en) 1993-11-12
AT400333B (de) 1995-12-27
FI906162A (fi) 1991-06-20
NO177146B (no) 1995-04-18
NZ236213A (en) 1993-03-26
LU87853A1 (fr) 1991-05-07
SE9004039D0 (sv) 1990-12-18
GR900100812A (en) 1992-05-12
CA2032224A1 (en) 1991-06-20
FR2656797A1 (fr) 1991-07-12
TNSN90152A1 (fr) 1991-03-05
ES2023607A6 (es) 1992-01-16
IN173969B (sv) 1994-08-13
AU6814290A (en) 1991-06-27
AU630056B2 (en) 1992-10-15
OA09475A (fr) 1992-11-15
IT1243412B (it) 1994-06-10
NO905373L (no) 1991-06-20
NO177146C (no) 1995-07-26
DZ1471A1 (fr) 2004-09-13
DK171298B1 (da) 1996-08-26
CH681624A5 (sv) 1993-04-30
FR2656307B1 (fr) 1992-09-18
DE4040685A1 (de) 1991-06-20
DK299590A (da) 1991-06-20
BE1004089A3 (fr) 1992-09-22
IE904567A1 (en) 1991-06-19
PT96265A (pt) 1991-09-30
SE9004039L (sv) 1991-06-20
FI906162A0 (fi) 1990-12-14
GR1000893B (el) 1993-03-16
IT9022438A1 (it) 1992-06-19
IE65888B1 (en) 1995-11-29
US5118674A (en) 1992-06-02
FR2656797B1 (fr) 1992-09-18
KR910011759A (ko) 1991-08-07
GB8928580D0 (en) 1990-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU795465A3 (ru) Способ получени 4-(полиалкокси-фЕНил)-2-пиРРОлидОНОВ
US4310666A (en) Anti-neoplastic 1,4-bis-(substituted aminoalkyl amino)-anthraquinones
PL117056B1 (en) Process for preparing novel alpha-/hydroxyalkyl/-lactam-n-acetic acids and their amidesn-uksusnykh kislot i ikh amidov
US5116992A (en) Glycerol derivatives, and therapeutical compositions containing them
SE469383B (sv) 3-(n-metyl-n-alkyl)-amino-2-metoximetylen-propan-1-ol- derivat, ett framstaellningsfoerfarande foer desamma samt terapeutiska kompositioner innehaallande dem
JPS59134745A (ja) 抗腫瘍作用を有するトロポロン誘導体
US5220001A (en) Anthracycline glycoside derivatives
SU521839A3 (ru) Способ получени производных бензофенона или их солей
JPH0421691A (ja) ホスファチジルコリン誘導体の製造方法
SU623524A3 (ru) Способ получени 1- -замещенных производных 4,6-ди /аминогликозил/-1,3-диаминоциклитолов или их солей
US4119637A (en) 4-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinones
GB2239243A (en) Glycerol derivatives
US4605647A (en) Oxaazaphosphorine compounds and pharmaceutical compositions
SU660587A3 (ru) Способ получени алканоламинов или их солей
DE19830167B4 (de) Neue Azatyrosin-Analoga
JP3459270B2 (ja) Ｎ‐第３ブトキシカルボニル‐マレインイミドの製法
GB2224027A (en) Piperazine derivatives
NO150880B (no) Nye aza-krone-etere og anvendelse derav
HORI et al. Studies on Antitumor-active 2, 3-Dioxopiperazine Derivatives. II. Synthesis and Structure-Antitumor Activity Relationship of 1-Benzyl-2, 3-dioxopiperazine Derivatives
CS266107B1 (en) Enamines of n-methylpyridine iodides and method of their preparation
CH342211A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Bis-carbaminsäureestern

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 9004039-5

Format of ref document f/p: F