DE2820893C2 - Strukturanaloga von natürlichen Phospholipiden und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

Strukturanaloga von natürlichen Phospholipiden und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

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Description

Gegenstand der Erfindung sind neue pharmakologisch wirksame strukturverwandte synthetische Analoga von natürlichen Phosphatiden der im Anspruch angegebenen Formeln. Die Acylreste leiten sich hierbei vorzugsweise von natürlich vorkommenden Fettsäuren ab, wie z.B. von der Palmitin-, Stearin-, Öl-, Linol-, Linolen- oder Arachidonsäure, die bekanntlich in den üblichen Phosphatiden enthalten sind.
Diese neuen Amino- oder Amidgruppen enthaltenden Phosphatidanaloge lassen sich, ausgehend von den entsprechenden Monoaminopropandiol- oder Diaminopropanolderivaten, leicht synthetisch herstellen unter Anwendung der für die Synthese von Phosphatiden bekannten Syntheseverfahren und Arbeitsweisen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Phospholipid-Analoga geht man zweckmäßigerweise von den entsprechenden Diglycerid-analogen Verbindungen aus, die in ihrem Molekül noch eine freie OH-Gruppe enthalten. Durch die Umsetzung dieser funktionellen Gruppe mit geeigneten Phosphorsäurehalogeniden entstehen zunächst die entsprechenden O-Phosphorylhalogenide, die dann in die Phosphatidylcholin- bzw. Phospatidyläthanolamin-Analoga überführt werden können, entsprechend der folgenden allgemeinen Reaktionsschemata:
I)
II)
R', R" bedeuten gesättigte bzw. ungesättigte Alkanketten mit vorwiegend 15 - 21 C-Atomen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Phospholipid-Analoga können beispielsweise Diglycerid-Analoga der folgenden allgemeinen Formeln Verwendung finden:
1)
2)
3)
Hierbei stehen R' und R" für gesättigte bzw. ungesättigte geradkettige oder verzweigte Carbonylreste mit 2 - 24 C-Atomen, vorwiegend aber Reste natürlicher Fettsäuren, wie z.B. Palmitin-, Stearin-, Öl-, Linol-, Linolen- bzw. Arachidonsäure.
Die Umsetzung der Diglycerid-Analoga wird allgemein bei Temperatur zwischen -10°C und +60°C in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Kohlenwasserstoffen oder chlorierten Kohlenwasserstoffen durchgeführt und in Anwesenheit einer inerten Base, wie Triäthylamin oder Pyridin. Der Reaktionsverlauf kann dünnschichtchromatographisch verfolgt werden. Zur Reinigung der erfindungsgemäßen Phospholipid-Analoga ist die Säulenchromatographie vorzüglich geeignet.
In den neuen Struktur-Analoga der natürlich vorkommenden Phosphatide vorliegender Anmeldung sind die Fettsäuren anstelle der üblichen Esterbindungen teilweise oder vollständig Säureamid-artig gebunden. Sie können überall dort eingesetzt werden, wo auch die natürlichen Phosphatide Verwendung finden. Die größere Stabilität der erfindungsgemäßen neuen Phospholipide gegenüber hydrolytischen Einflüssen lässt sie besonders geeignet erscheinen für die Herstellung von stabilen Liposomen, die als Träger für pharmazeutische Wirkstoffe und Enzyme immer größere Bedeutung erlangen.
Im Tierversuch reichern sich die Analoga nach oraler und/oder intravenöser Applikation in den Lipiden zellulärer Membranstrukturen und in den Lipiden von Plasmalipoproteinen an. Die Analoga können sich in vivo u. T. ineinander umwandeln. Die Verteilung der Analoga auf die einzelnen Organe, subzellulären Strukturen und Lipoproteine wird nicht nur von der Grundstruktur, sondern meist auch maßgeblich von den amidartig gebundenen Fettsäuren bestimmt. Die Analoga zeigen Stoffwechseleigenschaften der korrespondierenden natürlichen Phosphatide. Durch die relativ stoffwechselstabile Amidgruppe wird der Stoffwechsel der Analoga jedoch in definierter Weise modifiziert. Dadurch lassen sich die besonderen pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen erklären. Die pharmakologischen Wirkungen werden von Grundstruktur und Fettsäurekomponenten sowie bei einem Teil der Substanzen zusätzlich von der Applikationsart bestimmt. Sie sind somit unterschiedlich ausgeprägt. Im einzelnen handelt es sch dabei um folgende Wirkungen:
Antilipämisch
Antiatherosklerotisch
Gewebsentwässernd bzw. ödemhemmend
Tumorwachstumshemmend
Immunsuppressiv
Hemmend auf die Blutplättchen-Aggregation
Antiprostaglandin
Beispiel 1
100 mg (0,175 mMol) 1-N-Palmityl-2-O-linolyl-1-amino-propandiol-(2,3) werden in 5 ml abs. Chloroform gelöst und zu 63 mg (0,35 mMol) kleines Beta-Bromäthylphosphorsäuredichlorid in 20 ml dest. Chloroform und 2 ml Pyridin unter Eiskühlung zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion (ca. 1 Stunde, DC-Testung) wird Wasser zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum mit Hilfe von Äthanol und Toluol abgezogen. Das Reaktionsprodukt 1-N-Palmityl-2-O-linolyl-1-amino-propandiol-(2,3)-3-O-phosphoryl-kleines Beta-bromäthylester wird säulenchromatographisch über Kieselsäure gereinigt. 130 mg hiervon werden in 5 ml Toluol gelöst und in einer dickwandigen Ampulle mit 0,5 ml Trimethylamin versetzt und ca. 10 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Toluol wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 20 ml Methanol gelöst, mit 0,5 g Ag[tief]2/CO[tief]3 versetzt und unter gelegentlichem Umschütteln 30 Minuten bei 50°C stehengelassen. Die Silbersalze werden abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, im Hochvakuum getrocknet und säulenchromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 117 mg = 89% d. Th. 1-N-Palmityl-2-O-linolyl-1-amino-propandiol-(2,3)-3-O-phosphorylcholin.
Rf-Wert: 0,40 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
MG: 757
Phosphoranalyse:
berechnet 4,095 % P
gefunden 4,11 % P
Beispiel 2
100 mg (0,21 mMol) 1-N-Capryl-2-O-linolyl-1-amino-propandiol-(2,3) werden in 5 ml abs. Chloroform gelöst und zu 76 mg (0,42 mMol) kleines Beta-Bromäthylphosphorsäuredichlorid in 20 ml dest. Chloroform und 2 ml Pyridin unter Eiskühlung zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion (ca. 1 Stunde, DC-Test) wird Wasser zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum mit Hilfe von Äthanol und Toluol abgezogen. Das Reaktionsprodukt 1-N-Capryl-2-O-linolyl-1-amino-propandiol-(2,3)-3-O-phosphoryl-kleines Beta-bromäthylester wird säulenchromatographisch über Kieselsäure gereinigt.
130 mg hiervon werden in 5 ml Toluol gelöst und in einer dickwandigen Ampulle mit 0,5 ml Trimethylamin versetzt und ca. 10 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Toluol wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 20 ml Methanol gelöst, mit 0,5 g Ag[tief]2CO[tief]3 versetzt und unter gelegentlichem Umschütteln 30 Minuten bei 50°C stehengelassen. Die Silbersalze werden abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, im Hochvakuum getrocknet und säulenchromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 85% d. Th. 1-N-Capryl-2-O-linolyl-1-amino-propandiol-(2,3)-3-O-phosphorylcholin.
Rf-Wert: 0,40 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
MG: 645.
Phosphor-Analyse:
berechnet 5,074 % P
gefunden 5,18 % P
Beispiel 3
200 mg (0,32 mMol) 1-N-Palmityl-2-N-arachidonyl-1,2-diamino-propanol-(3) werden in 10 ml abs. Chloroform gelöst und zu 115 mg (0,64 mMol) kleines Beta-Bromäthylphosphorsäuredichlorid in 30 ml dest. Chloroform und 2 ml Pyridin unter Eiskühlung zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion (ca. 1 Stunde, DC-Test) wird Wasser zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum mit Hilfe von Äthanol und Toluol abgezogen. Das Reaktionsprodukt 1-N-Palmityl-2-N-arachidonyl-1,2-diaminopropanol-(3)-3-O-phosphoryl-kleines Beta-bromäthylester wird säulenchromatographisch über Kieselsäure gereinigt. Es resultieren 222 mg = 85% d. Th..
Die erhaltenen 222 mg (0,28 mMol) werden in 5 ml Toluol gelöst und in einer dickwandigen Ampulle mit 1 ml Trimethylamin versetzt und ca. 10 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Toluol wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 20 ml Methanol gelöst, mit 0,5 g Ag[tief]2CO[tief]3 versetzt und unter gelegentlichem Umschütteln 30 Minuten bei 50°C stehengelassen. Die Silbersalze werden abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, im Hochvakuum getrocknet und säulenchromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 191 mg = 88% d. Th. 1-N-Palmityl-2-N-arachidonyl-1,2-diamino-propanol-(3)-3-O-Phosphorylcholin.
MG: 785.
Rf-Wert: 0,41 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
Phosphor-Analyse:
berechnet 3,972 % P
gefunden 4,13 % P
Auf diese Weise wurden u.a. folgende erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt:
1-N-Oleyl-2-O-linolyl-1-amino-propandiol-(2,3)-3-O-phosphorylcholin
Ausbeute: 1,3 g = 79% d. Th.
MG: 787,5.
Phosphor-Analyse:
berechnet 3,937 % P
gefunden 4,01 % P
Rf-Wert: 0,39 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
1-N-Stearyl-2-O-linolyl-1-amino-propandiol-(2,3)-3-O-phosphorylcholin
Ausbeute: 1,45 g = 82% d. Th.
MG: 785,5.
Phosphor-Analyse:
berechnet 3,947 % P
gefunden 4,08 % P
Rf-Wert: 0,39 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
1-N-Linolyl-2-O-linolyl-1-amino-propandiol-(2,3)-3-O-phosphorylcholin
Ausbeute: 1,25 g = 77% d. Th.
MG: 781.
Phosphor-Analyse:
berechnet 3,969 % P
gefunden 3,85 % P
Rf-Wert: 0,40 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
1-N-Palmityl-2-O-palmityl-1-amino-propandiol-(2,3)-3-O-phosphorylcholin
Ausbeute: 1,65 g = 85% d. Th.
MG: 733.
Phosphor-Analyse:
berechnet 4,229 % P
gefunden 4,30 % P
Rf-Wert: 0,41 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
1-N-Arachidonyl-2-O-linolyl-1-amino-propandiol-(2,3)-3-O-phosphorylcholin
Ausbeute: 1,55 g = 83% d. Th.
MG: 805,5.
Phosphor-Analyse:
berechnet 3,849 % P
gefunden 3,75 % P
Rf-Wert: 0,38 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
1-N-Palmityl-2-O-oleyl-1-amino-propandiol-(2,3)-3-O-phosphorylcholin
Ausbeute: 1,75 g = 81% d. Th.
MG: 763,5.
Phosphor-Analyse:
berechnet 4,060 % P
gefunden 3,95 % P
Rf-Wert: 0,40 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
1-N-Stearyl-2-N-oleyl-1,2-diamino-propanol-(3)-3-O-phosphorylcholin
Ausbeute: 1,45 g = 79% d. Th.
MG: 781.
Phosphor-Analyse:
berechnet 3,969 % P
gefunden 4,12 % P
Rf-Wert: 0,42 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
1-N-Linolyl-2-N-arachidonyl-1,2-diamino-propanol-(3)-3-O-phosphorylcholin
Ausbeute: 1,50 g = 80% d. Th.
MG: 804,5.
Phosphor-Analyse:
berechnet 3,853 % P
gefunden 3,71 % P
Rf-Wert: 0,41 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
Beispiel 4
Zunächst werden 12,2 g (0,2 Mol) Äthanolamin und 29,6 g (0,2 Mol) Phthalsäureanhydrid in einem Ölbad langsam auf 200°C erhitzt und bei dieser Temperatur 2 - 3 Stunden gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 150 ml Äthanol zugefügt und über Nacht stehengelassen. Das auskristallisierte Reaktionsprodukt wird abgesaugt und zweimal aus Äthanol umkristallisiert. 18 g (0,09 Mol) des erhaltenen N-Phthalimidyl-äthanolamins und 27,5 g (0,18 Mol) Phosphoroxytrichlorid werden in 100 ml abs. Benzol gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend werden das Benzol und überschüssiges Phosphoroxytrichlorid im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 100 ml abs. Äther gelöst und unter Eiskühlung stehengelassen. Als weißes Pulver auskristallisiertes Chlorid wird rasch abgesaugt, mit abs. Äther gewaschen und getrocknet.
104 mg (0,35 mMol) des resultierenden Dichlorphosphorsäure-N-phthalimidyl-äthylesters in 20 ml destilliertem Chloroform und 2 ml Pyridin werden vorgelegt und dazu 100 mg (0,175 mMol) 1-N-Palmityl-2-O-linolyl-1-amino-propandiol-(2,3) in 5 ml abs. Chloroform unter Eiskühlung getropft. Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach 1 Stunde wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser abgebrochen, das Lösungsmittel mit Hilfe von Äthanol und Toluol im Vakuum abgezogen und das Reaktionsprodukt säulenchromatographisch isoliert.
100 mg (0,12 mMol) des entstandenen 1-N-Palmityl-2-O-linolyl-1-aminopropandiol-(2,3)-3-O-phosphoryl-(N-phthalimidyl)-äthanolamin werden in 10 ml warmen Äthanol gelöst, mit 120 mg (0,24 mMol) Hydrazinhydrat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag (Phthalsäurehydrazid) abgesaugt. Die äthanolische Lösung wird mit Ammoniak neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert.
Ausbeute: 62 mg = 73% d. Th. 1-N-Palmityl-2-O-linolyl-1-amino-propandiol-(2,3)-3-O-phosphoryl-äthanolamin.
MG: 715.
Phosphor-Analyse:
berechnet 4,336 % P
gefunden 4,36 % P
Rf-Wert: 0,60 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
Beispiel 5
149 mg (0,5 mMol) Dichlorphosphorsäure-N-phthalimidyl-äthylester, hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben, werden in 20 ml destilliertem Chloroform und 2 ml Pyridin vorgelegt und dazu 89 mg (0,25 mMol) 1-N-Oleyl-2-O-linolyl-1-amino-propandiol-(2,3) in 5 ml abs. Chloroform unter Eiskühlung getropft. Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatograpisch verfolgt. Nach 1 Stunde wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser abgebrochen, das Lösungsmittel mit Hilfe von Äthanol und Toluol im Vakuum abgezogen und das Reaktionsprodukt säulenchromatographisch isoliert.
130 mg (0,15 mMol) des entstandenen 1-N-Oleyl-2-O-linolyl-1-amino-propandiol-(2,3)-3-O-phosphoryl-(N-phthalimidyl)-äthanolamin werden in 10 ml warmem Äthanol gelöst, mit 150 mg (0,30 mMol) Hydrazinhydrat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag (Phthalsäurehydrazid) abgesaugt. Die äthanolische Lösung wird mit Ammoniak neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert.
Es resultieren: 79 mg = 71% d. Th. 1-N-Oleyl-2-O-linolyl-1-amino-propandiol-(2,3)-3-O-phosphoryl-äthanolamin.
MG: 744,5.
Phosphor-Analyse:
berechnet 4,164 % P
gefunden 3,85 % P
Rf-Wert: 0,60 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
In analoger Weise wurde bei der Herstellung von 2-N-Acyl-1-O-acyl-2-amino-propandiol-(2,3)-3-O-phosphoryläthanolamin verfahren.
Beispiel 6
100 mg (0,175 mMol) 1-N-Palmityl-2-N-linolyl-1,2-diamino-propanol-(3) werden in 5 ml abs. Chloroform gelöst und zu 104 mg (0,35 mMol) Dichlorphosphorsäure-N-phthalimidyl-äthylester in 20 ml dest. CHCl[tief]3 und 2 ml Pyridin unter Eiskühlung zugetropft. Nach 1 Stunde wird der Reaktionsablauf dünnschichtchromatographisch getestet. Die Reaktion wird anschließend durch Zugabe von H[tief]2O unterbrochen und das Lösungsmittel im Vakuum mit Hilfe von Äthanol und Toluol abgezogen. Das Reaktionsprodukt wird säulenchromatographisch isoliert.
Ausbeute: 73% d. Th. 1,2-N-Diacyl-1,2-diaminopropanol-(3)-3-O-phosphoryl-(N-phthalimidyl)-äthanolamin.
100 mg (0,12 mMol) 1-N-Palmityl-2-N-linolyl-1,2-diamino-propanol-(3)-3-O-phosphoryl-(N-phthalimidyl)-äthanolamin werden in 10 ml warmem Äthanol gelöst, mit 12 mg (0,24 mMol) Hydrazinhydrat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird mit verd. Salzsäure angesäuert, und der Niederschlag (Phthalsäurehydrazid) wird abgesaugt. Die äthanolische Lösung wird mit Ammoniak neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert).
Ausbeute: 77% d. Th. = 65 mg 1,2-N-Diacyl-1,2-diaminopropanol-(3)-3-O-phosphoryl-äthanolamin.
MG: 714.
Rf-Wert: 0,45 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
Phosphoranalyse:
berechnet 4,342 % P
gefunden 4,28 % P
In analoger Weise werden u. a. folgende erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt:
1-N-Capryl-2-O-linolyl-1-amino-propandiol-(2,3)-3-O-phosphoryl-äthanolamin
Ausbeute: 1,2 g = 71% d. Th.
MG: 602.
Rf-Wert: 0,49 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
Phosphoranalyse:
berechnet 5,158 % P
gefunden 5,31 % P
1-N-Stearyl-2-O-linolyl-1-amino-propandiol-(2,3)-3-O-phosphoryl-äthanolamin
Ausbeute: 1,35 g = 73% d. Th.
MG: 742,5.
Rf-Wert: 0,51 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
Phosphoranalyse:
berechnet 4,175 % P
gefunden 3,95 % P
2-N-Linolyl-1-O-palmityl-2-amino-propandiol-(2,3)-3-O-phosphoryl-äthanolamin
Ausbeute: 2,5 g = d. Th.
MG: 713.
Rf-Wert: 0,50 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
Phosphoranalyse:
berechnet 4,241 % P
gefunden 4,07 % P
2-N-Arachidonyl-1-O-palmityl-2-amino-propandiol-(2,3)-3-O-phosphoryl-äthanolamin
Ausbeute: 1,2 g = 75% d. Th.
MG: 738.
Rf-Wert: 0,53 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
Phosphoranalyse:
berechnet 4,20 % P
gefunden 4,43 % P
2-N-Linolyl-1-O-linolyl-2-amino-propandiol-(1,3)-3-O-phosphoryl-äthanolamin
Ausbeute: 1,4 g = 70% d. Th.
MG: 737.
Rf-Wert: 0,51 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
Phosphoranalyse:
berechnet 4,20 % P
gefunden 4,38 % P
2-N-Oleyl-1-O-oleyl-2-amino-propandiol-(1,3)-3-O-phosphoryl-äthanolamin
Ausbeute: 0,9 g = 68% d. Th.
MG: 750.
Rf-Wert: 0,48 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
Phosphoranalyse:
berechnet 4,133 % P
gefunden 3,86 % P
1-N-Capryl-2-N-arachidonyl-1,2-diamino-propanol-(3)-3-O-phosphoryl-äthanolamin
Ausbeute: 1,25 g = 75% d. Th.
MG: 625,5.
Rf-Wert: 0,48 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
Phosphoranalyse:
berechnet 4,956 % P
gefunden 4,73 % P
1-N-Stearyl-2-N-oleyl-1,2-diamino-propanol-(3)-3-O-phosphoryl-äthanolamin
Ausbeute: 1,07 g = 72% d. Th.
MG: 748.
Rf-Wert: 0,45 CHCl[tief]3/CH[tief]3OH/H[tief]2O (65 : 25 : 4).
Phosphoranalyse:
berechnet 4,144 % P
gefunden 4,41 % P
Beispiel 7
Zur Herstellung der Lysolecithin-Analoga bzw. Kephalin-Analoga kann nach der folgenden allgemeinen Vorschrift verfahren werden:
a) enzymatische Hydrolyse
202 µMol eines Lecithin-Analogons bzw. eines Kephalin-Analogons werden in 30 ml Borat-Puffer (pH = 7,4) suspendiert. Zur Suspension werden 10 mg Lipase oder Phospholipase A[tief]2 (je nach analoger Substanz) und 30 ml peroxidfreier Äther zugesetzt. Die Lipolyse erfolgt innerhalb 3 - 4 Stunden bei Raumtemperatur. Die wässrige Lösung wird mit 20 ml Methanol versetzt und die freigesetzte Fettsäure 4 - 5mal mit Petroläther (40 - 60°C) extrahiert. Anschließend wird die Lysoverbindung aus der wässrigen Phase dreimal mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen; anschließend wird das Reaktionsprodukt über P[tief]2O[tief]5 getrocknet.
Ausbeute: ca. 40% d. Th.
b) alkalische Hydrolyse
100 mg (202 µMol) 1-N-Palmityl-2-O-linolyl-1-amino-propandiol-(2,3)-3-O-phosphoryl-cholinester werden in 10 ml 0,1 N KOH-Methanol aufgelöst und bei Raumtemperatur 30 - 60 Minuten stehengelassen. Nach der Einstellung bis auf pH 3 mit verd. HCl wird die methanolische Lösung mit 10 ml Wasser versetzt und die freigesetzte Fettsäure mit Petroläther (40 - 60°C) 4 - 5mal extrahiert. Anschließend wird die Lysoverbindung aus der wässrigen Phase dreimal mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroform-Phasen mit Wasser neutral gewaschen. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen, anschließend wird der Rückstand über P[tief]2O[tief]5 getrocknet.
Ausbeute: 53 g = 81% d. Th.
Lysolecithin-Analoga
Fortsetzung
Lysokephalin-Analoga
R[tief]1 = -palmityl
R[tief]2 = -linolyl

Claims (4)

1. Strukturanaloga von natürlichen Phospholipiden der allgemeinen Formel
1)
2)
3)
4) wobei R[tief]1 und R[tief]2 entweder Wasserstoff und/oder gesättigte bzw. ungesättigte geradkettige und verzweigte Acylreste mit 2 - 24 C-Atomen bedeuten und R[tief]3 eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe der Formel und n eine Zahl von 1 bis 3 ist.
2. Strukturanaloga nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Acylreste Palmitin-, Stearin-, Öl-, Linol-, Linolen- oder Arachidonsäure-Reste sind.
3. Verfahren zur Herstellung der Phospholipid-Analoga nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Diglycerid-Analoga der allgemeinen Formeln
1)
2)
3) wobei R[tief]1 und R[tief]2 gesättigte bzw. ungesättigte geradkettige oder verzweigte Carbonylreste mit 2 - 24 C-Atomen bedeuten, mit Phosphorhalogeniden zunächst zu den O-Phosphorhalogeniden in an sich bekannter Weise umsetzt, die dann mit den entsprechenden Aminen in die Phosphatidylcholin- bzw. Phosphatidyläthanolamin-Analoga überführt werden.
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