DE2745810A1 - Synthetische phosphatide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
Synthetische phosphatide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft synthetische Phosphatide, die dem
Phosphatidylcholin strukturell verwandt sind, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung als
oberflächenaktive Mittel zusammen mit oder für Verbindungen,
die in wässrigen Lösungen begrenzte oder keine Löslichkeit besitzen.
Phcspholipoide und insbesondere Phosphatidylchoiin stellen Verbindungen dar, die in ihrem Molekül hydrophobe sowie
hydrophile Gruppen oder Bereiche aufweisen. Verbindungen mit dieser Eigenschaft neigen dazu, sich in wässrigen Systemen
unter Bildung von Micellen zusammenzulagern, die ein hydrophobes Inneres und ein hydrophiles Äußeres haben. Diese Verbindungen
wirken dementsprechend als oberflächenaktive Mittel und vermögen Verbindungen löslich zu machen, die in
Wasser nicht oder nur begrenzt löslich sind, und solche unlöslichen Verbindungen in den hydrophoben Bereich des Micells
zu verteilen. Der äußere polare hydrophile Bereich des Micells verleiht dem Micellkomplex Wasserlöslichkeit. Es ist
bekannt, daß nichtlösliche biologische Verbindungen, wie
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Cholesterin, Cholesterinester und -derivate, Triglyceride und andere Verbindungen in Phospholipoidmicellen löslich
gemacht werden können. Der Grad des Lösungsvermögens jedes oberflächenaktiven Mittels hängt jedoch stark von dem Verhältnis
hydrophob-zu-hydrophil innerhalb des einzelnen Moleküls ab.
Zum Beispiel stellt natürliches Phosphatidylcholin, das
heißt Lecithin, ein ausgezeichnetes Emulgiermittel für eine Reihe unlöslicher biologischer Verbindungen dar, wie
Cholesterin, Cholesterinester und Triglyceride. Lecithin hat dementsprechend verbreitete technische Anwendung gefunden,
zum Beispiel in der Nahrungsmittelindustrie. Lecithin ist ein natürliches oberflächenaktives Mittel,und wie bei anderen
derartigen oberflächenaktiven Mitteln beruht sein Lösungsvermögen darauf, daß es in seinem Molekül eine hydrophobe
Gruppe, das heißt die heterogene Fettsäurekette, und eine hydrophile Gruppe, nämlich die endständige polare Ethyl-N-trimethylammoniumgruppe
enthält. Außerdem ist Lecithin im pH-Bereich 2 bis 12 zwitterionisch, da es eine positiv geladene
Gruppe, nämlich die quatäre Ammoniumgruppe, und eine negativ geladene Gruppe, das heißt die Phosphatgruppe aufweist.
Der zwitterionische Charakter stabilisiert die ionische Struktur des Lecithins gegen pH-Schwankungen, die
andere natürliche oberflächenaktive Stoffe, das heißt andere
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Phospholipoide oder Gallensalze ausflocken würden.
Die natürlich vorkommenden Phospholipoide haben ein begrenztes Lösungsvermögen. Zum Beispiel ist bekannt, daß Phosphatidylcholin
Cholesterin maximal in einem Molverhältnis von etwa 1:1 zu lösen vermag, während nur wenig, wenn überhaupt,
Cholesterinester durch Phosphatidylcholin löslich gemacht werden kann. Es sind daher neue Phospholipoide mit modifiziertem
Lösungsvermögen erwünscht, insbesondere solche, die eine größere Menge sowohl biologischer als auch technisch
hergestellter Verbindungen zu lösen vermögen, als dies mit der natürlichen Verbindung möglich ist.
Die Erfindung betrifft synthetische Phosphatidy!verbindungen,
insbesondere quatäre Ammonium-, Phosphonium- und Sulfoniumhydroxide,
die gegenüber dem natürlich vorkommenden heterogenen Phosphatidylcholin ein verstärktes oder abweichendes Lösungsvermögen sowie andere Eigenschaften besitzen, ein Verfahren
zur Herstellung dieser Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Löslichmachung und Emulgierung anderer Verbindungen,
insbesondere von Cholesterin, Cholesterinderivaten und Triglyceriden.
Es wurde insbesondere gefunden, daß das Lösungsvermögen bzw. die oberflächenaktiven Eigenschaften der neuen Phosphatidyl-
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verbindungen durch Veränderung der die positiv und negativ . geladenen Gruppen trennenden Gruppe erreicht werden kann,
das heißt durch Vergrößern oder Verkleinern des Abstandes zwischen diesen Gruppen, zum Beispiel durch Kettenverlängerung
der zweiwertigen trennenden Gruppe, wie der Länge der Methylengruppe zwischen den geladenen Gruppen und/oder durch Verschiebung
der positiven Ladung auf und um das Schwefel-, Phosphor- oder quatäre Stickstoffatom, zum Beispiel durch
Ersatz einer oder mehrerer der drei Methylgruppen durch andere Gruppen, zum Beispiel durch andere Alkylgruppen. Durch Ausnutzung
des zwitterionischen Charakters des natürlichen Phosphatidylcholins und Veränderung der Struktur unter Bildung
neuer Verbindungen werden modifizierte und in einigen Fällen unerwartete oberflächenaktive Eigenschaften erreicht, insbesondere
durch Veränderung und Modifizierung der endständigen polaren Gruppe, das heißt der quatären Ammonium-, quatären
Phosphonium- und ternären Sulfoniumgruppe der verschiedenen Phosphatidylcholine.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung stellen bei der Löslichmachung nichtwässriger löslicher Verbindungen wertvolle
Austauschstoffe für Lecithin dar. Insbesondere eignen sich vor allem die quatären Ammoniumverbindungen für die
Rückbildung atherosklerotischer Veränderungen und als antiatherosklerotische Mittel in Blut- oder anderen biologischen
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Flüssigkeiten, sowie als Stabilisierungs- und Emulgiermittel, insbesondere in Nahrungsmitteln. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können zur Emulgierung anderer Verbindungen, zum Beispiel von Arzneimitteln für die orale Verabreichung verwendet
werden. Wenn sie als antiatherosklerotische Mittel eingesetzt werden, können sie als Wirkstoffe in Kapseln oder
Tabletten mit länger anhaltender Wirkung für die orale Verabreichung verwendet oder dem Patienten direkt oder in
einem inerten flüssigen Träger, entweder als Lösung oder Suspension injiziert werden.
Die Phosphatidy!verbindungen gemäß der Erfindung haben die
allgemeine Formel:
Il
R-C-O- CHo
R-C-O- CHo
0
Il
R-C-O-C-H 0 R,
Il
R-C-O-C-H 0 R,
I Π ', H^-C -0-P-O-R4-Y+-R2
I I
in der Y ein Schwefel-, Phosphor- oder Stickstoffatom ist,
η = 0 oder 1 darstellt, wobei η = 1, wenn Y ein quatäres
Stickstoff- oder quatäres Phosphoratom bedeutet, und η = 0, wenn Y ein ternäres Schwefelatom darstellt. Die Substituenten
R bedeuten Kohlenwasserstoffreste, zum Beispiel langkettige
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Reste, die gleich oder verschieden, geradkettig oder verzweigt sein können und vorzugsweise C... bis C„ -Fettsäure/
Alkoholreste sind. R1, R^ und R., können gleich oder verschieden
sein und Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyl-, Alkylen-, Phenyl- oder Alkyl-substituierte Phenylreste darstellen, zum
Beispiel Benzylreste. Vorzugsweise sind sie niedere Alkylreste,
zum Beispiel C1- bis C.-Reste, wie der Methyl-, Ethyl-,
Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylrest oder Phenyl- oder Benzylreste. R. ist ein Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise
ein langkettiger zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder zum Beispiel 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, wie der Methylenrest. Er kann geradkettig oder verzweigt sein, die Verbindung ausgenommen, in der R1, R»
und R-, Methylgruppen darstellen und R. eine Dimethylengruppe
ist. Insbesondere bedeutet R. eine C^- bis C1--Methylenkette
und weist eine andere Kohlenstoffatomzahl auf als R1, R- und
R,. Das Glyceringerüst der erfindungsgemäßen Verbindungen kann
d-, 1- oder racemische Konfiguration aufweisen.
Die bevorzugten quatären Phosphatidylammoniumhydroxide gemäß der Erfindung haben die folgende Formel:
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O
Il
CH3 - (CH2)li4_2O - C - O - ClI2
Il
CH3 - (CH2)li4_2O - C - O - ClI2
O
Il
CH3 - (CH2J1I4-20 - C - O - CH2 LII3
Il
CH3 - (CH2J1I4-20 - C - O - CH2 LII3
0 (CfI2 )a
Il ι
CH2 - O - P - O (CH2)d - N+ (CII2)b - ClI3
1 I
O (CH2)C
CH3 Typische Verbindungen umfassen solche, in denen
I: a=b=O c=1 d=2
II: a = b = c = 0 d=4
III: a=b=c=O d=3
IV: a=b=O c=2 d=2
In den erfindungsgemäßen Verbindungen können die Substituenten
R variieren und aus natürlichen oder synthetischen Fettsäureresten, insbesondere aus C14- bis C-Q-Fettsäure- oder Alkoholresten
oder aus Kombinationen dieser Reste bestehen. Geeignet sind sowohl gesättigte als auch ethylenisch ungesättigte
Kohlenwasserstoffreste, zum Beispiel von Fettsäuren oder Alkoholen abgeleitete Reste, wie Myristat-, Palmitat-, Oleat-,
Linoleat- und Stearatreste sowie deren heterogene Gemische, wie sie in Naturprodukten, zum Beispiel Eigelb, Sojabohnen
und dergleichen gefunden werden.
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Durch geeignete Auswahl der Fettsäurereste und ihrer Länge kann der hydrophobe Charakter dieses Teils der synthetisch
hergestellten Verbindung variiert und auf einen gewünschten Wert eingestellt werden, zum Beispiel indem man Substituenten
R mit gleicher oder verschiedener Kettenlänge, Sättigung oder Substitution auswählt. Die polare Gruppe, zum Beispiel
die quatäre Ammonium-, quatäre Phosphonium- oder ternäre Sulfoniumgruppe kann Substituenten aufweisen, die den elektropositiven
Charakter des positiv geladenen Atoms (Y ) verändern. Vorzugsweise sind diese Substituenten jedoch C1- bis
C.-Alkylreste.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind: quatäres
Dioleat-phosphatidyl-(isopropyl-N-triethyl)-ammoniumhydroxid,
quatäres Dipalmitat-phosphatidyl-(ethyl-N-dimethyl-ethyl)-ammoniumhydroxid,
quatäres Distearyl-phosphatidyl-(ethyl-N-dimethyl-ethyl) -ammoniumhydroxid, quatäres Oleat-palmitatphosphatidyl-(ethyl-N-dimethylethyl)-ammoniumhydroxid,
quatäres Dimyristat-phosphatidyl-(butyl-N-dipropyl-methyl)-ammoniumhydroxid,
quatäres Dipalmitat-phosphatidyl-(propyl-N-trimethyl)-ammoniumhydroxid,
quatäres Ei-phosphatidyl-(propyl-N-trimethyl)-ammoniumhydroxid,
quatäres Sojabohnen-phosphatidyl-(propy1-N-trimethyI)-ammoniumhydroxid
und deren Gemische, ferner die entsprechenden quatären Phosphoniumverbindungen sowie die ternären Sulfoniumverbindungen, wie Dioleat-
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phosphatidyl-(isopropyl-S-diethyl)-sulfoniumhydroxid, Dipalmitatphosphatidyl-(ethyl-S-dimethyl)-sulfoniumhydroxid
und Distearylphosphatidyl-(ethyl-S-diethyl)-sulfoniumhydroxid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in anderer
Weise bezeichnet werden, zum Beispiel kann das quatäre Dimyristat-phosphatidyl-(butyl-N-dipropylmethyl)-ammoniumhydroxid
auch als Dimyristoyl-phophatidyl-(tetramethylen-N-dipropylmethyl)-ammonium
bezeichnet werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auf
verschiedene Weise erfolgen. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der synthetischen Phosphatidyl-alkyl-Y -hydroxide
besteht jedoch in der Umsetzung der polaren Endgruppe mit Phosphatidinsäure, zum Beispiel unter Verwendung von Triisopropylbenzolsulfonylchlorid
in Pyridin, vgl. R. Anjea und J.S. Chandra, Biochem. Biophys. Acta,Band 248 (1971), Seite
4 55 und B. Sears, W.C. Hutton und T.E. Thompson, Biochem. Biophys. Res. Comm., Bd. 60 (1974), S. 1141. Die Phosphatidinsäure
kann von natürlichem oder synthetischem Phosphatidylcholin abgeleitet und durch enzymatischen Abbau mit Phospholipase
D erhalten sein, vgl. R.M.C. Dawson, Biochem. J.,Bd.
(1967), Seite 76. Die modifizierte polare Endgruppe wird dann unter Verwendung eines quatären Ammoniumhydroxids, wie nachfolgend
angegeben, hergestellt:
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"2
R1 Nf Cl - (CH2Jn - OH R1 N+- (CH2Jn - OH c£
ι I
(I)
«2 ?2
R1 N - (CH2Jn - OH Cl9 R1 N+ - (CH3Jn - OH Ac9
Die Salzform, zum Beispiel das Acetat, erhält man durch Ionenaustausch
gegen das Halogenid, zum Beispiel das Chlorid, in einer Ionenaustauschsäule, die mit Acetationen in ein Gleichgewicht
gebracht wurde. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht dementsprechend in der synthetischen Herstellung von synthetischem
Phosphatidylcholin oder in der Isolierung von natürlichem Phosphatidylcholin, der enzymatischen Spaltung des Phosphatidylcholins
zu Phosphatidinsäure, der Synthese eines modifizierten quatären Hydroxyalkyl-ammoniumhalogenids und der
Umwandlung des quatären Hydroxyalkyl-ammoniumhalogenids zum entsprechenden Acetat. Das Acetat ist in Pyridin, dem Lösungsmittel
für die Kupplung, besser löslich, als das Halogenid. Dann wird das quatäre Alkylammoniumacetat unter Bildung des
synthetischen Phospholipoids mit der Phosphatidinsäure umgesetzt. Das Acetat oder Salz einer schwachen Säure kann auch
in Acetonitril als Lösungsmittel umgesetzt werden. Man kann
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auch das Jodid verwenden, wenn man als Lösungsmittel eine
etwa 1:1-Mischung aus Pyridin und Acetonitril einsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in der kovalenten
Umsetzung bzw. Kupplung des Y -Salzes, vorzugsweise eines Salzes mit einer schwachen Säure oder eines Halogenids der
Verbindung Y mit Phosphatidinsäure in einem gemeinsamen
nichtwässrigen Lösungsmittel, typischerweise einem organischen
polaren Lösungsmittel, wie Pyridin oder Acetonitril, zum Beispiel einem stickstoffhaltigen Lösungsmittel, und der Gewinnung
des quatären Phosphatidyl-alkyl-hydroxids mit nachfolgender
chromatografischer Reinigung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Glycerin-phosphoryl-cholin wurde aus rohem Eigelb-Phosphatidylcholin
nach dem Verfahren von J.S. Chandra, Chem. Phys. Lipids,
Bd. 4 (1970), S. 104, gewonnen. Dipalmitoyl-phosphatidylcholin stellte man nach dem Verfahren von Cubero Robles, E.
und van de Berg, D., Biochem. Biophys. Acta, Bd. 187 (1969), S. 52O, her. Die Dipalmitoyl-phosphatidinsäure erhielt man
durch enzymatische Spaltung des Dipalmitoyl-phosphatidylcholins mit Kohl-Phospholipase D nach dem Verfahren von
Dawson, R.M.C, Biochem. J., Bd. 102 (1967), S. 76. Das ge-
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NACHCgREtQHr]
eignete Hydroxyalkylammoniumacetat wurde kovalent unter Verwendung
von 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid als
Kupplungsmittel an Dipalmitoyl-phosphatidinsäure gebunden, vgl. Sears und Mitarbeiter, Biochem. Biophys. Res. Conun.,
Bd. 60 (1974), S. 1141. Das gebildete Phosphatidylcholinanaloge wurde dann durch Kieselsäurechromatografie gereinigt.
Die Herstellung der Hydroxyalkylammoniumverbindungen und
der entsprechenden Phosphatidylcholine ist im einzelnen nachstehend beschrieben.
A. Dipalmitoyl-phosphatidyl-(ethyl-N-dimethyl-ethyl)-amino
η i umhy d rox i d
10,9 mMol Dimethylethanolamin wurden in einen 50 ml Rundkolben
gegeben. Der Kolben wurde auf -10 C gekühlt und unter Rühren mit 7,4 3 mMol (1,159 g) Ethyljodid versetzt. Man ließ das
Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen und hielt es dann 72 Stunden im Dunkeln. Nach Ablauf der 72 Stunden
wurde das Gemisch in 20 ml 2-molarem NH.OH gelöst. Diese
Lösung wurde auf eine 2 χ 40 cm Säure als Bio Rad 5OW-X8 Kationenaustauscherharz aufgebracht. Die Säule wurde mit
500 ml 2-molarem NH.OH gewaschen.
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Das (2-Hydroxyethyl)-N-dimethyl-ethyl-aimoniumkation~wurde
durch Zugabe von 300 ml 0,5-molarem NH4HCO3 aus der Säule
freigesetzt. Die erhaltene (2-Hydroxyethyl)-N-dimethyl-ethy1-ammoniumbicarbonatlösung
wurde zur Trockne eingedampft und dann in destilliertem Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde
auf eine 2 χ 40 cm Säule aus Bio Rad AG1-X8 Kationenaustauscherharz
in der Acetatform gegeben. Die Säule wurde mit destilliertem Wasser eluiert. Das erhaltene (2-Hydroxyethyl)-N-dimethyl-ethyl-ammoniumcacetat
wurde zur Trockne eingedampft. Die Dünnschichtchromatografie unter Verwendung von Isopropylalkohol/Wasser/14-molarem
NH.OH (7:2:1) ergab nur einen einzigen Flecken beim Anfärben mit Jod. Die colorimetrische
Analyse auf quaternäre Ammoniumsalze zeigte eine Gesamtausbeute von 7,7 mMol an.
375 ,uMol des (2-Hydroxyethyl)-N-dimethyl-ethyl-ammoniumacetats
in Methanol wurden mit 275 ,uMol Dipalmitoyl-phosphatidinsäure
vermischt und dann zur Trockne gebracht. Die Mischung wurde unter hohem Vakuum über Nacht über P2 0S getrocknet. Zu der
trockenen Mischung wurden 760 ,uMol 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid
in 5 ml trockenem Pyridin gegeben. Das Reaktionsgefäß mit dem Gemisch wurde mit einem Stopfen verschlossen
und eine Stunde unter Rühren auf 65°C erwärmt.
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27Α58Ί0
Dann wurde wrjituro vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Pyridin abgedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Chloroform-Mothanol (2:1)
aufgenommen, dann wurden 5 ml destilliertes Wasser zugefügt.
Die gebiJdetc untere Phase viurde zur Trockene gebracht und
der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Chlorofcrmlösung
wurde·: auf: eine 2 χ 30 cm Kiosol.säurekolonne aufgebracht
und das Phosphatidylcholin mit zunehmenden Mengen an
Methanol in Chloroform eluiert. Bei der Dünnschichtchromatografie
ergab das Phosphatidylcholin nur einen einzigen
Flocker:. Die Ausbeute, bezogen auf die coJ orinietrischo
l'hosphoranalyse , betrug 17 ": (4f»,6 ,uMol).
theoretisch C 64,31; II 10,98; N 1,83; P 4,05
gefunden C 6 4,12; H 11,11; M 1,66; P 3,93
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COPY
B. Dipalmitoyl-phosphatidyl-(butyl-N-trimethyl)-ammonium
hydroxid.
1,0 g (11,2 mMol) 4-Amino-butanol wurden in einen 50 ml-Kolben
gegeben und auf -10 C vorgekühlt. 1,6 g (11,3 mMol) Methyljodid wurden unter Rühren zugefügt. Das Reaktionsgeinisch ließ
man auf Raumtemperatur erwärmen und hielt es 72 Stunden im Dunkeln. Dann wurde das Reaktionsgeinisch wie für (2-Hydroxyethyl)-N-dimethyl-ethyl-ammoniumacetat
beschrieben, gereinigt. Die Endausbeute an (4-Hydroxybutyl)-trimethylammoniumacetat
betrug 17 % (1,8 mMol). 750,UMoI des (4-Hydroxybutyl)-trimethylammoniuinacetats
und 500,uMol Dipalmitoyl-phosphatidinsäure wurden in Methanol vermischt und zur Trockne gebracht. Das
Gemisch wurde unter hohem Vakuum über Nacht über PpOj- getrocknet.
Dann wurden 1250 ,uMol 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid
in 10 ml Pyridin zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde auf 65°C erhitzt und dann vier Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wurde wie oben beschrieben gereinigt. Die Endausbeute an Dipalmitoyl-phosphatidyl-(butyl-N-trimethyl)
-ammoniumhydroxid betrug 9,7 % (48 ,uMol), bezogen auf die Phosphoranalyse. Bei der Dünnschichtchromatografie
stellte man nur einen einzigen Flecken fest.
theoretisch C 64,69; H 11,0; N 1,79; P 3,98
gefunden C 64,93; H 10,72; N 1,70; P 4,12
809817/0710
COPY
27A5810
C. Dipalmitoyl-phosphatidyl-(propyl-N-trimethyl)-ammonium
hydroxid.
2 g (26,6 mMol) 3-Aminopropanol wurden in einen 50 ml-Rundkolben
gegeben und auf -100C gekühlt. Dann gab man unter Rühren 3,78 g (26,6 mMol) Methyljodid zu. Darauf verschloß man
den Kolben mit einem Stopfen und ließ das Reaktionsgemisch Raumtemperatur annehmen. Anschließend wurde 48 Stunden im
Dunkeln stehengelassen. Das gebildete (3-Hydroxypropyl)-trimethyl-ammoniumsalz
wurde gereinigt und wie oben beschrieben in das Acetat umgewandelt. Die Dünnschichtchromatografie
ergab nur einen Flecken. Die colorimetrische Analyse zeigte eine Ausbeute von 21 % (5,5 mMol) an. 367-uMol (3-Hydroxypropyl)-trimethyl-ammoniumacetat
und 245 ,uMol Dipalmitoyl-phosphatidinsäure wurden in Methanol gemischt und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde unter hohem Vakuum 12 Stunden über Ρ?0ς
getrocknet. Dann wurden 612 ,uMol 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid
in 5 ml Pyridin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde auf 65°C erhitzt und dann vier
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das gebildete Dipalmitoylphosphatidyl- (propyl-N-trimethyl) -ammoniumhydroxid wurde wie
oben beschrieben gereinigt. Die Dünnschichtchromatografie zeigte nur einen Flecken an.
theoretisch C 64,48; H 10,92; N 1,70; P 3,88 gefunden C 64,31; H 10,98; N 1,83; P 4,05
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D. Dipalmitoyl-phosphatidyl-(ethyl-N-dimethyl-propyl)-ammoniumhydroxid
0,975 g (10,9 mMol)Dimethylethanolamin wurden in einen 50 ml-Rundkolben
gegeben und auf -10 C gekühlt. Unter Rühren wurden 5,61 g (33mMol) Propyljodid zugefügt. Das Gemisch ließ man
Raumtemperatur annehmen und hielt es dann 72 Stunden im Dunkeln. Das (2-Hydroxyethyl)-N-dimethyl-propyl-ammoniumacetat
wurde wie oben angegeben gereinigt. 750,uMol des (2-Hydroxyethyl)-N-dimethyl-propyl-ammoniumacetats und 500 ,uMol
Dipalmitoyl-phosphatidinsäure wurden in Methanol gemischt und zur Trockene gebracht. Der Rückstand wurde unter hohem
Vakuum über Nacht über P?0c getrocknet. Zu ihm wurden 1250 ,uMol
2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid in 15 ml Pyridin
gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde auf 65°C erhitzt und dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reinigung des
Dipalmitoyl-phosphatidyl-(ethyl-N-dimethyl-propyl)-ammoniumhydroxids erfolgte wie oben angegeben. Die Dünnschichtchromatografie
ergab nur einen einzigen Flecken.
Elementaranalyse;
theoretisch C 64,69; H 11,00; N 1,79; P 3,98 gefunden C 65,16; H 11,74; N 1,78; P 3,96
Bei den zuvor beschriebenen Phosphatidylcholinen ist der
hydrophile Anteil des Moleküls chemisch modifiziert. Damit tritt auch eine Änderung des hydrophob-zu-hydrophilen
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Gleichgewichts im Molekül ein. Eine Folge dieser Veränderung ist die verschiedene Beweglichkeit der neuen Verbindungen
bei der Kieselsäure-Dünnschichtchromatografie. Die Beweglichkeit
der Verbindungen steht in direkter Beziehung zu der Molekularstruktur.
Aufgrund der Veränderung des hydrophilen Anteils im Phosphatidylcholinmolekül
der beschriebenen Verbindungen weisen diese unterschiedliche Wanderungsgeschwindigkeiten auf. Drei der
Verbindungen (A, B, D) weisen eine größere Beweglichkeit als Phosphatidylcholin auf, während die Verbindung (C) eine
geringere Beweglichkeit besitzt. Dementsprechend wurde das hydrophob-zu-hydrophile Gleichgewicht in jedem der Phosphatidylchoiinmoleküle
verändert.
Glycerinphosphorylcholin wurde aus rohem Eigelb-Phosphatidylcholin
nach dem Verfahren von J.S. Chandra, Chem. Phys. Lipids, Bd. 4 (1970), S. 104 gewonnen. Dipalmitoyl-phosphatidylcholin
wurde nach dem Verfahren von Cubero Robles, E. und
van de Berg, D., Biochem. Biophys. Acta, Bd. 187 (1969), S. 520 hergestellt. Dipalmitoyl-phosphatidinsäure wurde durch
enzymatische Spaltung von Dipalmitoyl-phosphatidylcholin mit Kohl-Phospholiphase D nach dem Verfahren von Dawson, R.M.C.,
Biochem. J., Bd. 102 (1967), S. 76 erhalten. Die entsprechen-
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den Hydroxyalkyl-phosphoniumacetate wurden unter Verwendung
von 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid als Kupplungsmittel
kovalent mit der Dipalmitoyl-phosphatidinsäure verbunden, vgl. Sears und Mitarbeiter, Biochem. Biophys. Res.
Comm., Bd. 60 (1974), S. 1141. Das Phosphatidylcholin_analoge wurde dann durch Kieselsäurechromatografie gereinigt. Die
Herstellung der Ilydroxyalkylphosphoniumverbindungen und der entsprechenden Phosphatidylcholine ist nachstehend beschrieben.
A. Dipalmitoyl-phosphatidyl-(butyl-P-trimethyl)-phosphoniumhydroxid
0,4 Mol Trimethylphosphin und 0,5 Mol 4-Chlor-butanol wurden
in 200 ml Äther gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln stehengelassen. Das ausgefällte 4-Hydroxycthyl-P-(trimethyl)-phosphoniumchlorid
wurde abfiltriert und in 50 Mol Wasser gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde wie für das
(2-Hydroxyethyl)-P-triethylphosphoniumacetat beschrieben,
gereinigt. 500,uMol(4-Hydroxybutyl)-P-trimethylphosphoniumacetat
und 3OO ,uMol Dipalmitoyl-phosphatidinsäure wurden in Methanol vermischt und zur Trockene gebracht. Das Gemisch
wurde unter hohem Vakuum über Nacht über P2 0^ getrocknet.
Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 800/UMol 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid
in 10 ml Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde auf 65°C erhitzt und dann vier
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch
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gereinigt. Die Chloroformlösung wurde auf eine 2 χ 30 cm Kieselsäurekolonne gegeben und das Phospholipoid mit zunehmenden
Mengen an Methanol in Chloroform eluiert. Andere erfindungsgemäße Phosphoniumverbindungen können in ähnlicher
Weise hergestellt werden.
Glycerinphosphorylcholin wurde aus rohem Eigelb-Phosphatidylcholin
nach dem Verfahren von J.S. Chandra, Chem. Phys. Lipids, Bd. 4 (1970), S. 104 gewonnen. Dipalmitoyl-phosphatidylcholin
wurde nach dem Verfahren von Cubero Robles, E. und van de Berg, D., Biochem. Biophys. Acta, Bd. 187 (1969), S.
520 synthetisiert. Die Dipalmitoyl-phosphatidinsäure erhielt man durch enzymatische Spaltung des Dipalmitoyl-phosphatidylcholins
mit Kohl-Phospholipase D nach Dawson, R.M.C, Biochem.
J., Bd. 102 (1967), S. 76. Die entsprechenden Hydroxyalkylsulfoniumacetate wurden kovalent unter Verwendung von
2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid als Kupplungsmittel
an Dipalmitoyl-phosphtidinsäure gebunden, vgl. Sears und Mitarbeiter, Biochem. Biophys. Res. Comm., Bd. 60 (1974), S.
1141. Das Phosphatidylcholinanaloge wurde dann durch Kieselsäurechromatografie
gereinigt. Die Herstellung der Hydroxyalkylsulfoniumverbindungen und der entsprechenden Phosphatidyl-alkylsulfoniumhydroxide
ist nachfolgend beschrieben.
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A. Dipalmitoyl-phosphatidyl-(ethyl-S-dimethyl)-sulfoniumhydroxid
(I)
0,4 MoI Dimethylsulfid und 0,3 Mol 2-Brom-ethanol wurden in
50 ml Äther gelöst und 24 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur stehengelassen. Das ausgefallene 2-Hydroxyethyl-S-dimethylsulfoniumbromid
wurde abfiltriert und in 20 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf eine 2 χ 40 cm Säule aus Bio
Rad AG1-X8 Kationenaustauscherharz in der Acetatform gegeben. Die Säule wurde mit destilliertem Wasser eluiert. Das eluierte
(2-Hydroxyethyl)-S-dimethylsulfoniumacetat wurde zur Trockene
eingeengt400 .uMol des (2-Hydroxyethyl)-S-dimethylsulfoniumacetats
in Methanol wurden mit 300 ,uMol Dipalmitoyl-phosphatidinsäure
vermischt und dann zur Trockene gebracht. Die Mischung wurde unter hohem Vakuum über Nacht über P2 0^ 9etrocknet. Zu
der trockenen Mischung wurden 700 ,uMol 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid
in 10 ml trockenem Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einem verschlossenen Gefäß eine Stunde
unter Rühren auf 65 C erwärmt und dann vier Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung
wurde das Pyridin abgedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Chloroform-Methanol im Verhältnis 2:1 aufgenommen,
worauf 5 ml destilliertes Wasser zugegeben wurden. Die gebildete untere Phase wurde zur Trockene gebracht und der
Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wurde auf eine 2 χ 30 cm Kieselsäurekolonne gegeben, und das
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Phosphatidyl-alkylsulfonsiumhydroxid mit zunehmenden Mengen
an Methanol in Choroform eluiert.
In den erfindungsgemäßen Phosphatidylcholinen ist der hydrophile
Anteil des Moleküls chemisch modifiziert. Als Ergebnis dieser Modifizierung ist das hydrophob-zu-hydrophile Gleichgewicht
innerhalb des Moleküls verändert. Außerdem unterscheidet sich die Ladungsdichte des positiv geladenen Phosphoniumatoms
wesentlich von der des quatären Ammoniumatoms, das üblicherweise in den Phosphatidylcholinen auftritt.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen eignen sich als
Lösungsvermittler in der Nahrungsmittelverarbeitung, für technische und für biologische Anwendungszwecke. Aufgrund
ihrer engen strukturellen Beziehung zu Phosphatidylcholin finden sie auch Anwendung in der klinischen Medizin, zum
Beispiel bei der Rückbildung atherosklerotischer Veränderungen durch Löslichmachung des abgelagerten Cholesterins.
Vergleichsversuch zur Lösung von Cholesterin Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen synthetischen Verbindun
gen und von Lecithin zur Lösung von Cholesterin wurde in der Weise ermittelt, daß man feststellte, wie viel radioaktives
Cholesterin mit jedem Phospholipoid unter Bildung von Micellen
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zu reagieren vermag, die klein genug sind, um ein 0,22 .u-Filter
zu passieren. Diese Größe wurde ausgewählt, weil diese Filtergröße gewöhnlich für die Sterilisation biologischer
Lösungen verwendet wird. 5,56 ,u Mol jedes Phospholipoids und ein Überschuß an H-Cholesterin (6,12,u Mol) wurden zur
Trockene eingedampft. Die Proben wurden unter hohem Vakuum über Nacht über P?0,- getrocknet. Eine nur Cholesterin enthaltende
Probe wurde in gleicher Weise hergestellt. Zu jeder Probe wurden 4 ml destilliertes Wasser gegeben, und die
Mischung wurde 5 Minuten bei 400C umgewirbelt. Jede Probe
wurde dann genau 5 Minuten bei 40°C Schallwellen ausgesetzt. Unmittelbar darauf wurde 1 ml der Probe durch ein 0,22 ,u
Membranfilter geführt. 0,5 ml der überstehenden Flüssigkeit wurden in 10 ml Scintillationsflüssigkeit auf der Basis von
Dioxan gegeben. Die Radioaktivität wurde in einem Flüssigkeit-Scintillationszähler
gezählt.
Die Tabelle I zeigt die Fähigkeit der untersuchten Verbindungen, überschüssige Mengen Cholesterin zu lösen, so daß der Phospholipoid-Chlosterin
Micellkomplex ein 0,22 ,u-Filter zu passieren vermag. Cholesterin allein vermochte das Filter unter den
experimentellen Bedingungen nicht zu passieren. Dimyristoyllecithin
war das am wenigsten wirksame Phospholipoid hinsichtlich der Löslichmachung von Cholesterin, während Dimyristoylbutyl-N-(trimethyl)-anunoniumhydroxid
die wirksamste Verbin-
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dung war. Die erfindungsgemäßen synthetischen Phospholipoide
waren bezüglich der Löslichmachung von Cholesterin 5 bis 30 mal so wirksam als Lecithin.
Filtrat Verbindung (cpm)a
Dimyristoyl-lecithin 70
Dimyristoyl-phosphatidylpropyl-N-(trimethyl)-
ammoniumhydroxid 371
Dimyristoyl-phosphatidylethyl-N-(dimethyl-ethyl)aammoniumhydroxid
493
Dimyristoyl-phosphatidylethyl-N-(dimethyl-propyl)-ammoniumhydroxid
924
Dimyristoyl-phosphatidylbutyl-N-(trimethyl)-
ammoniumhydroxid 2109
Kontrolle (kein Phospholipoid) 0 relative , Wirksamkeit
1,0
5,3
7,0
13,2
30,1
Bemerkungen
3
3
H-Cholesterin-Zählungen in der Lösung, die das O,227u-
Filter passierte.
b) H-Cholesterin komplexiert mit Lecithin im Vergleich
zu den anderen Phospholipoiden.
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Vergleichsversuch zur Verdrängung von Cholesterin aus Lecithin-Cholesterin Micellen
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen synthetischen Verbindungen
und von Lecithin, Cholesterin aus Lecithin Micellen zu verdrängen, die mit Cholesterin gesättigt sind, wurde in
der Weise ermittelt, daß man die aus einer Einheit des untersuchten Phospholipoids verdrängte Menge H-Cholesterin
feststellte.
Die Verdrängung von H-Cholesterin aus vorgeformten Membranen wurde nach Rothman und Davidowicz (Biochemistry, Bd. 14 (1975),
S. 2809) durchgeführt. 10,uMol Lecithin und sättigende Mengen von H-Cholesterin (10,uMol) wurden zur Trockene
eingedampft und unter hohem Vakuum über P2 0S weitergetrocknet.
Dann wurden 0,5 ml destilliertes Wasser zugefügt, und das Gemisch wurde 2 Minuten bei 40 C umgewirbelt. Bei diesen
Proben handelt es sich um nicht-beschallte Dispersionen.
1 4 20,uMol jedes Phospholipoids und eine Spurenmenge von C-Cholesteryloleat
wurden zur Trockene eingedampft und unter hohem Vakuum über P2Oc getrocknet. Zu jeder Phospholipoidprobe
wurden 4 ml destilliertes Wasser gegeben. Die Gemische wurden 5 Minuten bei 40°C umgewirbelt und dann 15 Minuten
bei 40°C Schallwellen ausgesetzt. Bei diesen Proben handelt es sich um beschallte Dispersionen. 1,2 ml der beschallten
Dispersionen wurden 5 Minuten bei 1O.OOO G rotiert, um
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nichtdispergiertes Lipoid zum Absetzen zu bringen. 0,9 ml
der obigen beschallten Proben wurden mit 0,5 ml der nichtbeschallten Dispersionen verschieden lang zusammengebracht.
Zum entsprechenden Zeitpunkt wurden die Gemische 5 Minuten mit 10.000 G rotiert, um die beschallten und die nicht-beschallten
Dispersionen zu trennen. 0,5 ml der überstehenden Flüssigkeit wurden dann in einem Flüssigkeit-Scintillationszähler
ausgezählt. Die Η-Zählungen stellen die Menge Cholesterin dar, die aus den nicht-beschallten Dispersionen
1 4
verdrängt wurde, während die C-Zählungen die Menge Phospholipoid widergeben, die in Lösung blieb. Das Verhältnis H/ C stellt die Menge des je Einheit Phospholipoid verdrängten Cholesterins dar.
verdrängt wurde, während die C-Zählungen die Menge Phospholipoid widergeben, die in Lösung blieb. Das Verhältnis H/ C stellt die Menge des je Einheit Phospholipoid verdrängten Cholesterins dar.
Wie im vorhergehenden Vergleichsbeispiel war Dimyristoylphosphatidyl-butyl-N-(trimethyl)-ammoniumhydroxid
die wirksamste Verbindung hinsichtlich der Verdrängungsgeschwindigkeit und des Grades der Verdrängung. Auch die anderen erfindungsgemäßen
synthetischen Verbindungen waren sämtlich dem Dimyristoyl-lecithin hinsichtlich der Verdrängung des
Cholesterins überlegen.
sch:kö
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Claims (30)
1. j Synthetische Phosphatidylverbindungen der allgemeinen
Formel
(I R-C-O- CIl2
0 Il
R-C-O-C-H H1
Y
Y
2-C - 0 - V - 0 - RJ( -Y- I(t,
() (H3)n
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in der Y ein Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ist, η = 0, wenn Y Schwefel, und η = 1, wenn Y Stickstoff
oder Phosphor ist, R einen langkettigen Kohlenwasserstoff
rest , R1, R? und R-. Alkyl-, Phenyl- oder
Benzylreste sind und R. ein Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, mit der Abweichung, daß Y nicht
Stickstoff oder Phosphor darstellt, wenn R1, R2 und R3
Methylreste und R. ein Dimethylenrest ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R von Fetten abgeleitete C14 bis C2o~Reste sind.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R- und R, C1- bis C.-Alkylreste sind.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R. ein Alkylenrest mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen ist.
b. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R. ein TrimethyLenrest und R1, R? und R-. C.- bis
C.-Alkylreste sind.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel
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R-C-O-CH2
0
U
U
R-C-O-C-H 0
H2 C 0 - P-tRirhi +Ν -tR2V" CH3
tR2V CH
0 (H3)c
CH3
in der R C1-- bis C_ -Kohlenwasserstoffreste sind, a, b
und c ganze Zahlen von O bis 3 darstellen, d eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, wobei a, b und c nicht O sind und
d nicht 2 ist, wenn R1, R_, R- und R. Methylenreste
darstellen.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R ein ethylenisch ungesättigter Kohlenwasserstcffrest
ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Fettrest ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß a, b und c * O sind.
10. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R. ein Tetramethylenrest ist und a, b und c= O sind.
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11. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R. ein Trimethylenrest ist, a, b und c = 1 bedeuten
und R1, R^ und R, Methylenreste sind.
12. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß R-CO- ein Myristoyl, Palmitoyl-, Oleoyl-,
Linoleoyl-, Stearoyl-, Eigelb- oder Sojabohnenrest ist.
13. Dioleoyl-phosphatidyl-(methylethylen-N-triethyl)-ammonium.
14. Dipalmitoyl-phosphatidyl-(ethylen-N-dimethylethyl)-ammonium.
15. Distearoyl-phosphatidyl-(ethylen-N-dimethylethyl)-ammonium.
16. Oleoyl-palmitoyl-phosphatidyl-(ethylen-N-dimethylethyl)
ammonium.
Ί7. Dimyristoyl-phosphatidy1-(tetramethylen-N-dipropy1-methy1)-ammonium.
18. Dipalmitoyl-phosphatidyl-(trimethylen-N-trimethyl)
ammonium.
19. Eigelbphosphatidyl-(trimethylen-N-trimethyl)-ammonium.
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20. Sojabohnenphosphatidyl-(trimethylen-N-trimethyl)-ammonium.
21. Dipalmitoyl-phosphatidyl-(tetramethylen-N-trimethyl)
ammonium.
22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) durch Ionenaustausch ein quatäres Ammonium- oder Phosphoniumhydroxid oder ein ternäres Sulfoniumhydroxid
in das entsprechende Halogenid oder das Salz einer schwachen Säure überführt;
b) das erhaltene Salz in einem nichtwässrigen polaren Lösungsmittel kovalent mit Phosphatidinsäure umsetzt
und
n) die gebildete synthetische Phosphatidylverbindung
gewinnt.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man das Jodid herstellt und als Lösungsmittel eine Mischung
aus Pyridin und Acetonitril verwendet.
24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man das Acetat herstellt.
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25. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man als polares Lösungsmittel Pyridin oder Acetonitril
oder Mischungen dieser beiden Lösungsmittel verwendet.
26. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man durch enzymatischen Abbau von Phosphatidylcholin
hergestellte synthetische Phosphatidinsäure verwendet.
27. Die Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 21 zum Löslichmachen oder Emulgieren von wasserunlöslichen
Verbindungen.
23. Die Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 21 zum Löslichmachen von Cholesterin, Cholesterinestern
und Triglyceriden.
29. Die Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 21 zur Rückbildung atherosklerotischer Veränderungen.
30. Die Verwendung von quatären Cj-C^-Methylen-N-C.-C .-Alkylammoniumverbindungen
zur Rückbildung atherosklerotischer Veränderungen, die Verwendung der Dimethylen-N-trimethylverbindung
ausgenommen.
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