DE3619883A1 - Hemiacetal-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und anwendungsverfahren - Google Patents

Hemiacetal-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und anwendungsverfahren

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DE3619883A1
DE3619883A1 DE19863619883 DE3619883A DE3619883A1 DE 3619883 A1 DE3619883 A1 DE 3619883A1 DE 19863619883 DE19863619883 DE 19863619883 DE 3619883 A DE3619883 A DE 3619883A DE 3619883 A1 DE3619883 A1 DE 3619883A1
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hemiacetal
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compounds
radical
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Withdrawn
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Henri Paris Seba
Guy Claye-Souilly Vanlerberghe
Alexandre Zysman
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LOreal SA
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Description

L'Oreal, Paris, Frankreich
Hemiacetal-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendungsverfahren
Beschreibung:
Die Erfindung betrifft Hemiacetal-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendungsverfahren. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Trä'gerverbi ndungen mit einer cyclischen Hemiaceta Iguppe, deren Herstellung und Verwendung in der organischen Synthese zur Herstellung von chemisch gut definierten Verbindungen oder Gemische, oder in der chemischen Technologie verschiedener Industriezweige, wie der Kosmetik, der Pharmazie, der medizinischen Diagnostik, der Textilindustrie, der Landwirtschaft, etc..
In der chemischen Industrie besteht ein Bedarf an Verbindungen, die sowohl reaktionsfähig als auch stabil sind.
Λ Die Anmelderin hat neue Verbindungen aufgefunden, welche diese Vorteile aufweisen und gegenüber einer grossen Zahl chemischer Verbindungen oder verschiedener Substrate (Fasern, Harze, Pulver, Folien, ...) als Träger von Amin-, Thiol-, Hydroxylgruppen reaktionsfähig sind.
Diese Verbindungen können verwendet werden zur Herstellung von chemisch stabilen Verbindungen oder zum Einsatz als Vehikel "aktiver Substanzen", mit welchen sie sich umsetzen, indem sie eine labile kovalente Bindung bilden, die unter speziellen Bedingungen die Freisetzung dieser aktiven Substanzen erlaubt. Bestimmte Verbindungen derselben können zur Bildung von Vesikel in wässrigem Medium verwendet werden.
Die Produkte gemäss der Erfindung sind im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, dass sie de'r folgenden Formel entsprechen:
0-(CH0)„x ,0H
(D
R_(O)u-A-(CH2)ra-(
MCEL)-O-(CH0)
2'η " x~"2'ρ
wori n:
m, η, ρ und q die Bedeutung von 0 oder 1 haben, wobei sich ρ von q unterscheidet, und die Summe m+n+p +q=2; A ein nicht-ionisches Kettenglied darstellt, das ausgewählt ist aus den Gruppen —fC_H-O·)— und/oder
r eine Zahl bedeutet, die sämtliche ganzzahligen Werte zwischen 0 und 5 annehmen kann, oder einen statistischen Mittelwert zwischen Q und 20 darstellt; s eine Zahl darstellt, die sämtliche ganzzahligen Werte zwischen 0 und 5 annehmen kann, oder einen statistischen Mittelwert zwischen 0 und 10 darstellt; u die Bedeutung von 0 oder 1 hat, vorausgesetzt, dass wenn u gleich 0 bedeutet, s und r ebenfalls gleich 0 sind; R bedeutet: (i) einen linearen oder verzweigten Koh lenwasserstoffrest mit 1 bis 32 Kohlenstoffatomen, welcher in der Kette ein oder mehrere Sauerstoffatome
enthalten oder ein oder mehrere OH-Gruppen tragen kann, (ii) einen Alkylphenylrest, dessen Alkylrest 8 bis 18 KohLenstoffatome aufweist.
Die Gruppe —EC,H5(0H)03— umfasst die folgenden drei Strukturen:
-CH2-CH-O- ; ""-CH2-CHOH-CH2O- ; -CH-CH2O-CH2OH CH2OH
Als Isomere werden zwei Verbindungen angesehen, für welche die Indices r und/oder s den gleichen ganzzahligen Wert aufweisen, und worin :
entweder die Gruppen —EC,H1- (OH) 03—, wie sie vorstehend beschrieben sind, eine unterschiedliche
Struktur aufweisen,
oder die Heterocyclen, welche die Hemiaceta Igruppe enthalten, gemäss Formel (I) eine unterschiedliche
Stuktur auweisen,
oder die beiden vorstehenden Bedingungen gleichzeitig e rfü Ilen.
Die Gemische homologer Verbindungen, d.h. Verbindungen mit einem unterschiedlichen Polymerisationsgrad, worin r und/oder s einen statistischen Mittelwert darstellen, oder Verbindungen mit gegebenenfalls unterschiedlichen Längen der Koh lenwasserstoffkette, werden ebenfalls von der Erfindung umfasst.
Die Hemiacetal-Derivate gemäss der Erfindung werden erhalten durch Oxidation von (Poly)g lycerinethern, welche eine terminale Dihydroxy-2,3-propylether-Gruppierung und im weiteren eine dritte OH-Gruppe in ß- oder gamma-Stel lung der Ethergruppe aufweisen, mit Perjodsäure oder deren Natriumsalz (NaIO7).
3^ " O ο η D I J ö O
Die (Poly)glycerinether, die sich gemä'ss der Erfindung eignen, können durch die nachfolgenden Formeln dargestellt werden:
R ο— A -t
CH2- CH
CH2OH
(HA)
R o — A-- CH2-CHOH
CH2O
* 0 A CH- CH2- 0 CH2- CHOH
CH2OH
(HB)
CH2OH (HC)
. CHOH — CH2 0 — CH2 CHOH CH2OH
(HD)
R-CH-O-
i
CH2OH
CH2 - CH - CH2OH OH
(HE)
worin R und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
Die Herstellung der Hemiacetale gemä'ss der Erfindung kann schematisch durch folgende Reaktionen dargestellt werden:
Reaktion A Reaktion B
R-O-A-CH0-CH-O-CH0-CHOH 2I 2I
CH2OH CH2OH
HIO, I
CH2OH
Cyclisierung
0-
R-O-A-CH-CH
'· \
CH„
CH 2
(IA)
R-O-A-CH2-CHOH-Ch2-O-CH2-CHOH-CH OH
HIO,
HC
Cyclisierung
R-O-A-CH,,-CH
CIL1
(IB)
C -OH ι
Reaktion C R-O-A-CH-CH0-CHOH-Ch0OH CH OH
HIO,
R-0-A-CH-CH.-0-CHo-C't
o-Ct u
CH2OH
r Cyclisierung
/CH2
R-O-A-CH
CH,
OH
(IC) Reaktion D R-CHOH-CH2-OCh2-CHOH-CH2OH
HIO,
R-CHOH-CH0-O-CH -Cf- ° + HC^
R-CH
Cyc1i s ierung - 0
CH, ι
-H
\
OH
(ID)
Reaktion E
R - CH - 0 - CH2 - CHOH - CH2OH
CH2OH
HIO,
R-CH-O-CH2-C^ +H-C.
Cyclisierung
CH2OH
CH.
R-CH
CH,
OH H (IE)
Die Gemische der Polyglycerinether, welche gemä'ss der Erfindung verwendet werden, können in geringen Anteilen Monoglycerinether enthalten, die keine dritte OH-Gruppe in ß- oder gamma-Ste I lung der Ethergruppe aufweisen. Diese Verbindungen werden zu Ethanalether oxidiert, dessen Anwesenheit nicht nachteilig ist, und sie können gegebenenfalls eliminiert werden.
Die Polyglycerinether, die zur Synthese der Produkte gemäss der Erfindung notwendig sind, werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Sie können insbesondere hergestellt werden ausgehend von Alkoholen ROH oder von polyethoxyIierten Alkoholen der Formel
R-O-(C-H.O) .-H, worin R und r die vorstehend c W 4
angegebenen Bedeutungen haben, nach folgenden Verfahren:
Man führt an einem Alkohol, einem Gemisch von Alkoholen, einem (po Iy)ethoxy lierten Alkohol oder einem Gemisch von po lyethoxy I ierten Alkoholen eine (Poly)addition durch: entweder mit Epichlorhydrin, gefolgt von einer Hydrolyse, wie dies in FR-PS 1,477,048 und 2,465,780 beschrieben ist;
oder mit tert.-ButyIg lyeidylether, gefolgt von einer Hydrolyse, wie dies in FR-PS 2,087,785 beschrieben ist;
oder mit A I Iy Iglycidylether, gefolgt von einer Reinigung, um das Honoadditionsprodukt zu isolieren und schliesslich einer Hydroxylierung, wie dies in FR-PS 1,484,723 beschrieben ist.
Die G Iy ce rinether der Formel (HD) und (HE) werden nach klassischen Methoden erhalten, z.B. durch Addition von Glycerin oder dessen Derivaten an ein Epoxid.
Die HemiacetaLe werden hergestellt ausgehend von den CPo Iy)gLycerinethern entsprechend den vorstehend genannten Definitionen.
Die (Po Iy)g lycerinether können verwendet werden: im reinen Zustand als Einzelverbindung, oder als Gemisch von Isomeren,
- oder als ein Gemisch von Isomeren und Homologen.
Die reinen Produkte, die Isomeren und die Homologen sind definiert, wie dies vorstehend angegeben ist.
Die reinen Hemiacetale werden erhalten entweder ausgehend von reinen (Poly)glycerinethern, oder sie werden aus Gemischen durch Destillation, preparative HPLC (Hochdruck-Flüssig-Chromatografie) oder nach anderen Verfahren isoliert.
Die Oxidationsreaktion der (Poly)glycerinether erfolgt, indem man zunächst die Ausgangsverbindungen in Wasser oder in einem Alkohol, wie HethanoL, Ethanol, Isopropanol, in Anteilen von 5 bis 30 % Wirkstoff ■ solubi lisiert. Zu dieser Lösung gibt man bei einer Temperatur zwischen 10 und 80 C, vorzugsweise zwischen 20 und 40 C, Metaperjodsä'ure oder deren Natriumsalz, denen das gleiche Gewicht an Wasser zugegeben wurde, in einer Menge von bis 1,1 Mol pro terminate CHOH-CH^OH-Gruppe der Verbindung (en) HA, HB, HC, HD oder HE. Das Gemisch wird einige Minuten bis mehrere Stunden lang gerührt. Die überschüssige Perjodsäure und die gebildete Jodsäure werden eliminiert, und zwar entweder durch Waschen mit Wasser oder durch Filtration über ein Gel oder Kieselsäure.
Die HemiacetaL-Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung sind insbesondere durch ihre Reaktionsfähigkeit gegenüber Alkoholen, Aminen, Thiolen, basischen Aminosäuren, Proteinen, Polymeren mit primären Amin-Gruppen, etc. gekennzeichnet.
Sie können sich Umsetzen mit primären Aminen, wie
A Iky L (C1-C,, o) aminen, Ary la Iky lami nen, wie Benzylamin; ι ι ο
mit primären Aminen mit AIkohoIgruppe(en), insbesondere mit Monoethano lamin, Diglykolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan,
Z-Amino-Z-methyl-i^-propan-diol, Glucamin.
Die Umsetzung mit den Aminen erfolgt bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel wie Wasser oder Methanol. Man erhält eine Schiffsche Base, die mit Hilfe von Reduktionsmitteln, wie BNaH, oder BNaCNH, reduziert wird; diese Reaktion kann zu Verbinungen führen, die durch die folgenden allgemeinen Formeln gekennzeichnet sind: R-O-A-C3H5(OH)-O-CH2-CH2-NHR1 (IV) wenn das AusgangshemiacetaI der Formel IA, IB oder IC entspricht, oder
R-CHOH-CH2-O-CH2-CH2NHr1 (IV1)
wenn das Ausgangshemiaceta I der Formel ID entspricht, worin R und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und R1 einen primären Aminrest darsteLlt.
Man kann ausserdem die Hemiacetale gemäss der Erfindung mit primären-tertiären Diaminen umsetzen, wie Dimethylaminoethylamin, DimethyLaminopropylamin, Diethylaminoethylamin oder Diethylaminopropylamin.
Die vorstehend definierten Hemiacetale reagieren auch mit natürlichen oder synthetischen Polymeren, die primäre
Amingruppen tragen und ein Molekulargewicht von = 1.000.000 aufweisen, wie Chitosan, Polyethylenimine, Polyvinylami ne.
Weitere Verbindungen mit geeignete Amingruppen, die sich mit Hemiacetalen umsetzen, werden ausgewählt aus den Aminosäuren, wie Lysin, den Proteinen, wie z.B. Trypsin, Glutathion, Polylysin oder Immunoglobu Iinen vom Typ IgG oder anderen Antikörpern.
Die Hemiacetale gemäss der Erfindung lassen sich auch umsetzen mit Mercaptanen R2SH, worin R2 einenen
(C1-C., o) A Iky Irest, einen Mono- oder ι ι ö
Po Lyhydroxya Iky Irest mit C -C.,-, wie z.B. Thioethanol oder Thioglycerin, darstellt. Im weiteren lassen sich schwefelhaltige Aminosäuren R--SH, worin R2 den Rest einer Aminosäure darsteI Lt, wie z.B. Cystein, umsetzen.
Die Reaktion erfolgt in diesem Fall zwischen 30 und 70 C in Lösungsmitteln, wie Methanol oder Ethanol und sie wird durch Salzsäure bzw. Chlorwasserstoffsaure katalysiert. Man erhält in diesem Falle entsprechend den Anteilen der Reaktanten entweder die ThiohemiacetaIe entsprechend der allgemeinen Formel:
SR2
(V) 0— (CH2)- XH
worin R, A, m, n, p, q und u die in Bezug auf die Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, und R2 einen Thiolrest darstellt.
Die Reaktion mit den vorstehend genannten Thiolen kann auch zu DithioacetaLen entsprechend der folgenden Formel f uh ren:
R-O-A-C3H5(OH)-0-CH2CH(SR2)2 (VI)
wenn das AusgangshemiacetaI der Formel IAx IB oder IC entspricht, oder
R-CH0H-CH2-0-CH2-CH(SR2)2 (VI1)
wenn das AusgangshemiacetaL der Formel ID entspricht, worin jeweils R und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und R_ einen Thiolrest bedeutet.
Die Hemiacetale der Formel (I) reagieren auch mit Linearen oder verzweigten Alkoholen der Formel R3OH, worin R3 einen Koh lenwasserstof f rest mit C,-C,,o bedeutet.
Die Reaktion erfolgt in diesem Fall bei einer Temperatur zwischen 30 und 7O0C und sie wird durch Säuren katalysiert, wie Schwefelsäure und Lewis-Säuren, wie Z.B. BF3. Man erhält i
folgenden Formel:
BF3. Man erhält in diesem Falle Acetale entsprechend der
uA-<CH2>m-
(c„2)._0-
worin R, A, m, n, p, q und u die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und R3 einen Alkoholrest dartellt.
ALs Alkohole sind zu nennen: die Monoalkohole mit C1-C1^, wie z.B. Ethanol, ButanoL und DodecanoL.
Die Hemiacetale der Formel (I) können auch umgesetzt werden mit Phenolen oder ALkyIphenolen der Formel R,OH, worin R, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest
oder AlkyLphenyL darstellt, und zwar unter Bedingungen, die denen für die Umsetzung mit Alkoholen gleichen. Man erhält Acetale der Formel VIII:
0 — (CH0)^ OR
RW11-A-(CH0^/ N^ (VIII)
H2) __ ο (CH2) ζ Η
worin R, A, m, n, p, q und u die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und R/ einen Phenolrest darstellt. Als Phenole sind zu nennen: Phenol, Resorcin, Octylphenol ooder Nonylphenol.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können auch einer Reduktionsreaktion unterworfen werdne, wie z.B. mit Natriumborhydrid (BNaH,), um Alkohole entsprechend der folgenden Formel zu erhalten:
R-O-A-C3H5(OH)-O-CH2-CH2-OH (IX)
wenn das AusgangshemiacetaI der Formel IA, IB oder IC entspricht, oder
R-CHOH-CH2-OCH2-Ch2OH (IX1) wenn das AusgangshemiacetaI der Formel ID entspricht.
Die Verbindungen, die sich aus den verschiedenen, vorstehend beschriebenen Reaktionen ergeben und insbesondere den Formeln IV, IV1, V, VI, VI1, VII, VIII, IX und IX1 entsprechen, sind neu und stellen ein weiteres Ziel der Erfindung dar.
Diese Verbindungen oder ein Gemisch dieser Verbindungen eignen sich für diverse Anwendungen.
Wenn die Hemiacetale gemäss der Erfindung Träger einer langen aliphatischen Kette sind, welche z.B. mindestens
KohLenstoffatome umfasst, so weisen sie oberfLächenaktive Eigenschaften auf und sind je nach den Werten für r und s in Wasser di spergi erbar oder löslich. Unter den in Wasser dispergierbaren Produkten besitzen einige insbesondere die Eigenschaft zur BiLdung von VesikeLn oder Liposomen.
Diese Produkte Liegen im aLLgemeinen in Form von in wässrigem Medium dispergierten KügeLchen vor und bestehen aus muLtimoLekuLaren Schichten, vorzugsweise aus bimoLekuLaren Schichten, mit einer Dicke von ca. 30 bis 100 A0 (siehe insbesondere die Publikation von Bangham, Standish und Watkins, J. MoL. Biol., 13, 238 (1965)). Der Einfachheit halber verwendet man zur Bezeichnung dieses Produkttyps den Ausdruck Liposom.
Die Liposomen können insbesondere nach einem Verfahren \jj erhaLten werden, das in FR-PS 2,315,291 der AnmeLderin beschrieben ist, wonach man eine Dispersion von KügeLchen bereitet, welche auch organisierten (organisoe) moLekularen Schichten bestehen, wobei sie eine wässrige Phase einsch Ii essen, indem man einerseits ein Hemiacetal oder ein Gemisch von HemiacetaLen der FormeL (I), worin R eine Gruppe mit vorzugsweise 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und andererseits die in den genannten Kügelchen einzukapselnde wässrige Phase durch Schütteln bzw. Rühren in Kontakt bringt, um die Bildung eines Gemisches zu gewährleisten und eine LamelLare Phase zu erhaLten, worauf man dann eine flüssige Dispersion in greiserer Menge als die Menge der erhalten lamellaren Phase zugibt und während einer Zeitdauer von 15 Minuten bis ca. 3 Stunden kräftig schüttelt.
Das Gewichtsverhä Itnis zwischen der einzukapselnden wässrigen Phase, die in Kontakt mit den Hemiacetalen
gemäss der Erfindung gebracht wird, und den die LameLlare Phase biLdenden Acetaten Liegt zwischen ca. 0,1 und ca.
Das Gewi chtsverhä Ltnis der Dispersionsphase, weLche man zu der LameLLaren Phase, die man dispergiert, zugibt. Liegt vorzugsweise zwischen ca. 2 und 100, wobei die Dispersionsphase und die einzukapseLnde wässrige Phase vorzugsweise isoosmotisch sind.
Die Disperionsphase steLLt eine wässrige Lösung dar, weLche gegebenenfa LLs Wirkstoffe enthäLt.
Das Rühren bzw. SchütteLn erfoLgt mit HiLfe einer SchütteLvorichtung; das Verfahren kann bei Raumtemperatur oder bei einer höheren Temperatur, je nach der Art des HemiacetaLs, durchgeführt werden. Es ist ausserdem mögLich, die Dispersion von KügeLchen einer ULtraschaLLbehandLung zu unterwerfen, sofern gewünscht wird, Liposomen mit einem mittLeren Durchmesser von weniger aLs 1.000 A° zu erhaLten.
Ein weiteres HersteLLungsverfahren besteht in der Anwendung eines Verfahrens, das aLs REV (Umkehr-Phase-VerdampfungsvesikeL) oder Verdampfung in Umkehrphase bezeichnet und in Proc. NatL. Acad. Sei. USA, W Band 75, Nr. 9, S. 4194-4198 C1978) von Szoka und PapahadjopouLos beschrieben wird.
Verschiedene HiLfsstoffe können in Kombination verwendet werden, um die PermeabiLi tat oder die Oberf Lachen Ladung der Liposomen zu modifizieren.
DiesbezügLich sind zu nennen: ALkohoLe und DioLe mit Langer Kette, SteroLe, z.B. ChoLesterin, Amine mit Langer
O O I Z) O O
Kette und deren quaternäre Ammoniumderivate, Dihydroxylamine, polyoxyethyLierte Fettamine, AminoaLkohoLester mit Langer Kette, deren Satze und quaternäre Ammoniumderivate,
FettaLkoholphosphorsäureester, AlkyIsulfate und andere Lipide vom Typ, wie sie in FR-PS 2,315,991 definiert werden, und insbesondere Lipide, die eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder Lineare Lange LipophiLe Kette mit 12 bis 30 KohLenstoffatomen aufweisen, wie z.B. die Ketten von ölsäure, Lanolinsäure, TetradecycLinsäure, HexadecycLinsäure, IsostearyLsäure, LauryLsäure oder AlkyLphenyL. Die hydrophiLe Gruppierung dieser Lipide kann eine ionische oder nicht-ionische Gruppe darsteLlen. ALs nicht-ionische Gruppen kann man von PoLyethyLengLykoL abgeleitete Gruppen wählen. Wenn die hydrophile Gruppe des Lipids, welche die lameLlare Phase bildet, eine ionische Gruppe darstellt, so kann z.B. als Lipid mit hydrophiler Gruppe eine amphotere, anionische oder kationische Verbindung ausgewählt werden. Es können ebenfalls PoLyglycerinether, wie sie in FR-PS 1,477,048, 2,091,516, 2,465,780 und 482,128 beschrieben sind, verwendet werden.
Wie allgemein bekannt, kann die einzukapselnde wässrige Phase Wasser oder eine wässrige Lösung eines Wirkstoffes darstellen, wie z.B. von Substanzen mit pharmazeutischem Charakter, Nährstoffen oder Substanzen, die eine kosmetische Aktivität besitzen.
Als Substanzen mit kosmetischer Aktivität können z.B. Produkte verwendet werden, die geeignet sind zur Pflege der Haut, der Haare, wie z.B. anfeuchtende Mittel, wie Glycerin, Sorbit, Pentaerythrit, Inosit, Pyrrolidoncarbonsäure und deren Salze; künstliche Bräunungsmittel, wie Dihydroxyaceton, Erythrolose,
Glyceraldehyd, gamma-Dialdehyde, wie von Weinsäure abgeleiteter Aldehyd, gegebenenfalls in Kombination mit Farbstoffen; wasserlösliche Antisolarmittel, Antiperspirationsmittel, Deodoranzien, Astringenzien, erfrischende Produkte, Toniken, lindernde bzw» heilende Mittel, keratolytische Mittel, haarentfernende Mittel; parfümierte Wasser; Extrakte aus tierischen und pflanzlichen Geweben, wie Proteine, Polysaccharide, amniotische Flüssigkeit; wassers lös Ii ehe Farbstoffe, Anti schuppenmitte I, Antiseborrhoemittel, OxidatiosmitteI, wie Mitel zum Entfärben, wie Wasserstoffperoxid, Reduktionsmittel, E0B0 ThiogIy co Isäure und deren Salze.
Als pharmazeutisch aktive Substanzen sind zu nennen: Vitamine, Hormone, Enzyme, wie Superoxiddismutase, Impfstoffe, entzündungshemmende Mittel, wie Hydrocortison, Antibiotica, Bakterizide, cytotoxische Agenzien oder Anti tumormitte I.
Die Erfindung umfasst auch Liposomen oder Kugelchen in Dispersion, welche erhalten werden durch Verwendung mindestens eines Hemiacetals der Formel (I), und welche einen Durchmesser zwischen 0,1/um und 5/um aufweisen.
Eine besonders interessante Applikation der vorstehend definierten Liposomen besteht in der Reaktion ihrer Oberfläche mit Verbindungen oder Trägerstoffen, die einen Alkohol-, Thiol- oder Amionrest tragen und eine kovalente Bi ndung bi Iden.
Im Falle der Reaktionen mit Verbindungen oder Produkten, die einen Aminrest aufweisen, kann der Reaktion eine Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie BNaH/ und BNa(CN)H3 folgen, um eine kovalente Bindung zwischen dem Trägerprodukt der Amingruppe und dem Liposom zu bilden.
Geeignete Trägerprodukte mit Amingruppierung können sein: Proteine, die vorzugsweise LysyLreste aufweisen, insbesondere mit mindestens 20 Lysylresten. Hierzu sind die Immunoglobuline, wie IgG, zu nennen.
Eine interessante Anwendung von diesem Reaktionstyp besteht in der Kopplung spezifischer Antikörper oder monoklonaler Antikörper mit Liposomen, welche cytotoxische Substanzen oder Substanzen enthalten, die geeignet sind, das Verhalten der Zelle zu modifizieren. Die Antikörper sind dann in der Lage, die Liposomen und deren Inhalt auf die Zielzellen spezifisch zu lenken.
Eine weitere Anwendung besteht in Diagnostikmethoden in der Medizin, wie z.B. in einer Methode zur Sichtbarmachung von Hämagglutination bei der Bestimmung de Rhesus-Faktors mittels Wechselwirkung Antikörper/Antigen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass sie dieselbe beschränken.
Beispiel 1 Das Gemisch der Po lyhydroxypropylenether-Verbindungen: C16H33O -^CH2CHO j— H
L CH2OH -/n
worin η einen statistischen Mittelwert von ca. 3 darstellt, wird gemäss FR-PS 1,477,048 hergestellt.
232 g des vorstehend genannten Gemisches werden in 2,5 I Methanol solubi Ii siert. Zu dieser Lösung gibt man innerhalb 1/2 h und bei Raumtemperatur 126 g
Metaperjodsäure, welcher die gleiche Gewichtsmenge an Wasser zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wird 3 h Lang gerührt. Dann gibt man 2 L Wasser zu.
Man beobachtet eine reichLiche NiederschLagsbiLdung eines weissen Feststoffes. Dieser wird durch Zentrifugation gesamme Lt,
gewaschen.
gesammelt, dann dreimal mit 200 cm kochendem Wasser
Nach dem Trocknen isoliert man 200 g eines Produktes von wachsartigem Aussehen, das leicht gelblich gefärbt ist, und unterhalb 50 C schmilzt.
Dieses Produkt stellt ein statistisches Gemisch von Hemiaceta l-Derivaten dar. Die reinen Verbindungen werden isoliert, indem man das vorstehend genannte Gemisch einer präparat!ven FLüssigchromatografie unter hohem Druck (HPLC) unterwirft.
Die Bedingugnen für die Chromatographie sind folgende: Probe: 67 g so lubiLisiert in 100 cc Dich lormethan. Phase: 1 kg Kieselgel 60 H von Merck (Silicagel 60 H,
erhältlich durch die Firma Merck).
Kompression der Phase: 9 bar. E luierungsmitteL: Dich lormethan : Methanol = 85 : 15. E lutionsdruck: 9 bar.
Man isoliert jeweils: 26 g, 13 g und 6 g der Verbindungen I, II und III.
Verbindung I
Weisser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 70°C. ELementaranaLyse:
Berechnet Gefunden
C 70,34 70,07
H 11,81 11,76
IR: Dehnung (a LLongement) C—0 1150, 1120 und 1065 cm ; Abwesenheit der C = O-Bande. Das NMR13-C-S; Verbindung I.
Verbindung II
13 Das NMR -C-Spektrum entspricht der Struktur von
0-
OH
C16H33OCH2CHOCH2-
CH2OH
Weisser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 56°C Elementaranalyse
Berechnet Gefunden
C 66,63 66,7
H 11,18 11,2
Das NMR C-Spektrum entspricht der vorstehend angegebenen Struktur.
Massenspektroskopie am silierten Derivat OH = 0Si(CH3>3 M+-15=561.
Verbindung III
~ ' OH
Γ 7 C16H33O 4- CH2CHO -j-
I- 2I J--
CH2OH
Weisser Feststoff mit einem SchmeLzpunkt von 50 C. ELementaranaLyse
Berechnet Gefunden
C 64 64,41
H 10,74 10,8
Bei spieL 2
Zu 521 g (2,15 MoL) geschmoLzenem HexadecanoL gibt man 18,38 g Natrium-MethylatLösung in MethanoL von 5,82 meq/g. Dann fügt man bei 15O0C und innerhalb von 1 1/2 h 164 g (1,43 HoL) AL LyLgLycidyLether zu und rührt eine weitere Stunde. Das Produkt wird dann mit kochendem Wasser bis zur NeutraLität gewaschen, dann bei 0,01 mmHg destiLliert. Man sammeLt 128 g einer fLüssigen Fraktion, die bei 172 C destiLLiert und die sich aus einem einzigen Produkt zusammensetzt:
IAIJVJ0Ch = CH-,.
Diese Verbindung wird einer HydroxyLierung unterworfen, wie es in FR-PS 1,531,010 beschrieben ist, um das foLgende Derivat zu erhaLten:
C16H33OCH2CHOHCH2OCH2CHOHCH2Oh.
Man Löst 126 g der vorstehend genannten Verbindung in 2 L MethanoL. Zu dieser Lösung gibt man innerhaLb 1/2 h und bei Raumtemperatur 82 g Metaper j odsä'ure, weLcher die gLeiche Gewichtsmenge an Wasser zugegeben wurde.
Das Reaktionsgemisch wird 3 h lang gerührt. Man beobachtet
die Bildung eines Niederschlages. Um die
NiederschLagsbiLdung zu verstärken, gibt man 2 L Wasser
zu. Der Feststoff wird dann getrocknet, mit 2 L ChLoroform aufgenommen und dreimaL mit 2oo cm gewaschen. Nach dem Trocknen erhäLt man 104 g einer Verbindung der FormeL:
O.
CH3CH2CH2(CH2)
Dieser weisse Feststoff hat einen SchmeLzpunkt von 92 C ELementaranaLyse:
Berechnet Gefunden
C 70,34 70,28
H 11,81 11,8
Das NMR -C-Spektrum entspricht der vorstehenden Struktur.
Bei spie L 3
Zu 403 g (1,66 MoL) geschmoLzenem HexadecanoL gibt man 1,8 cm BF-, Et_0 und bringt das Gemisch auf 70 C. Bei dieser Temperatur gibt man innerhaLb 1 h 190 g (1,66 MoL) A L Ly Lg Lye idy Lether zu und hä'Lt das Gemisch 1 h bei dieser Temperatur. Das Gemisch wird dann mehrere MaLe mit kochendem Wasser gewaschen und dann bei 0,01 mm Hg destiLLiert. Man erhäLt eine Fraktion, die bei 175°C destiLLiert und die foLgenden zwei Verbindungen umfasst:
C16H330CH2CH0HCH20CH2CH = CH2'
C..H,,OCHCH-OCH^CH = CH, 16 33/ ά c ί
CH2OH.
Dieses Gemisch wird einer Hydroxylierung unterworfen, wie sie in FR-PS 1,531/010 beschrieben ist, um die folgenden Derivate zu erhalten:
c-i /H,, OCH- CHOH C H, OCH- CHOHCH,OH und Ί 6 55 c cc ά
C1x. H,,OCHCH,OCH,CHOHCH,OH 1O 5 5 j c C c
CH2OH.
Han löst 50 g des vorstehenden Gemisches in 700 cm Methanol auf. Dann behandelt man die Lösung unter den gleichen Bedingungen, wie dies in Beispiel 2 angegeben ist, mit 31 g Metaper jodsa'ure, welcher die gleiche Gewichtsmenge an Wasser zugegeben ist. Nach 3-stCindigem Rühren gibt man 700 cm Wasser zu. Der gebildete Feststoff wird getrocknet, mit 700 cm Chloroform aufgenommen und dreimal mit 75 cm Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 50 g des Gemisches der folgenden Verbindungen:
C16H33OCH2—{
— Ov
o -/— oh
Das Gemisch stellt einen weissen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 83°C dar.
E lernentarana Iyse: Berechnet Gefunden
C 70,34 70,62
H 11,81 11,85
Bei der Chromatografie in gasförmiger Phase zeigt dieses Gemisch zwei Peaks, wobei sich der grössere mit dem Peak der Verbindung von Beispiel 2 überlagert.
Die Massenspektroskopie zeigt, dass die beiden Verbindungen die gleiche Hasse besitzen: M - 18 = 340.
Durch IR-Spektroskopie wurde die Abwesenheit einer charakteristischen Aldehydbande gezeigt.
Beispiel 4
In 25 cm absolutem Ethanol löst man 1,79 g (0,005 Hol) des Hemiacetals (I) auf, das gemäss Beispiel 1 hergestellt wurde. Man fugt zu dieser Lösung 3 cm Ethanol, welches HCl-gesättigt ist, und im weiteren 0,9 g (0,01 Mol) ButyLmercaptan. Das Gemisch wird 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es zur Trockne eingedampft.
Der Feststoff wird in Hexan aufgenommen und mehrere Male mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Gemisch wird einer HPLC-präparativen Chromatografie unterworfen (die Bedingungen sind wie in Beispiel 1 angegeben, jedoch mit Dich lormethan als E luierungsmitte I).
Man isoliert einesteils 8,3 g eines Thioacetals der Formel:
SCH2CH2CH2CH3 C15H31CH2OCH2
13
Das NMR C-Spektrum entspricht dieser Struktur,
Andererseits isoliert man 0,5 g eines DithioacetaLs der Formel:
C15 H3 ^
SCH2CH2CH2CH3 'SCH2CH2CH2CH3
13
Das NMR C-Spektrum entspricht dieser Struktur.
Beispiel 5
In 50 cm3 einer HCl-Lösung in Methanol (2,6 N) löst man 3,58 g (0,01 MoL) des Hemiacetals (I) auf, welches gemäss Beispiel 1 hergestellt wurde. Zu dieser Lösung gibt man 1,95 g (0,025 Mol) MercaptoethanoL, gelöst in 30 cm Methanol. Die Lösung wird 6 h auf 500C erwärmt, dann zur Trockne eingedampft. Das Gemisch wird einer präparativen HPLC-Chromatografie unterworfen (die Bedingungen sind die gleichen wie in Beispiel 1, jedoch wird als EluierungsmitteL verwendet: Dich lormethan:Isopropanol = 90:10).
Man isoliert 1,5 g eines pastösen Feststoffes. Dieser stellt das Dithioacetal dar:
^ SCH2CH2OH
SCH2CH2OH
CH2OH
Das NMR C-Spektrum entspricht dieser Struktur. ELementaranaLyse: Berechnet Gefunden
C 60,48 60,57
H 10,48 10,5
S 12,9 12,66
BeispieL 6
In 55 cm HethanoL Löst man 2 g (0,006 HoL) HemiacetaL (I) auf, welches gema'ss BeispieL 1 hergesteLLt wurde. Man fügt zu dieser Lösung 0,41 g (0,006 MoL) Butylamin. Dieses Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Man beobachtet die BiLdung eines NiederschLages, der mit der Zeit stärker wird. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur trennt man durch FiLtration 1,85 g eines weissen Feststoffes ab.
1 g dieses Feststoffes wird erneut in 30 cm MethanoL aufgeLöst. Man gibt zu dieser Lösung 0,092 g (0,0024 MoL) Natriumborhydrid und röhrt 3 h bei Raumtemperatur. Dann gibt man einen Tropfen Essigsäure zu. Es wird zur Trockne eingedampft. Man nimmt in DichLormethan auf und wäscht die Lösung mit Wasser.
Nach Eindampfen der organischen Phase Löst man den Feststoff erneut in Ether, zu weLchem man einige cm HCl-gesättigten Ether gibt.
Durch FäLLung isoliert man 0,7 g eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 1000C, der die folgende Forme L aufwei st:
C15H31CH20CH2CH0CH2CH2NHCH2CH2CH2CH3' HCl
I
CHpOH
13
Das NMR C-Spektrum entspricht der vorstehenden Struktur,
λ iv S ν) O
ol· \ J b b
Beispiel 7
In 100 cm Methanol löst man 3,58 g (0,01 MoI) Hemiacetal (I) auf, welches gemäss Beispiel 1 hergestellt wurde. Zu dieser Lösung gibt man 1 cm einer normalen Schwefelsäurelösung, und im weiteren 1,07 g (0,01 Mol) Benzy lamin.
Die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt bzw. beschClttelt. Im Verlauf der Reaktion bildet sich ein fester Niederschlag. Nach 3-stündigem Rühren trennt man diesen durch Filtration ab.
2,24 g dieses Feststoffes werden erneut in 300 cm Methanol aufgelöst. Man gibt 0,185 g Natriumborhydrid zu und rührt weitere 1 1/2 h. Dann gibt man einen Tropfen Essigsäure zu. Es wird im folgenden zur Trockne eingedampft; der Feststoff wird in Dich lormethan aufgenommen. Man wäscht die organische Lösung mit Wasser. Nach dem Eindampfen des Dich lormethans erhält man ein öl. Dieses öl wird in Ether aufgelöst. Man fällt einen weissen Feststoff durch Zugabe von einigen cm HCl-gesättigten Ether aus. Dann werden 1,7 g eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 105°C abgetrennt.
Der Säureindex dieses Feststoffes beträgt 2,22 meq/g. Das NMR C-Spektrum entspricht der folgenden Struktur:
C15H3
HCl
CH2OH
Beispiel 8
In 40cm Tetrahydrofuran löst man 2 g (0,0056 MoI) Hemiacetal (I) auf, welches gemä'ss Beispiel 1 hergestellt wurde. Dann gibt man 2,08 g (0,011 Mol) Dodecanol zu. Zu dieser Lösung gibt man 16 mg BF,, Et-O und hält das Ganze dann 8 h auf 7O0C.
Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Feststoff einer HPLC-Chromatografie, wie in Beispiel 1, unterworfen, wobei diese jedoch an Lichroprep Si 60 vorgenommen wird, wobei 9 als Eluierungsmittel das System Hexan:Ethylacetat = 9:1 verwendet wird.
Man isoliert 2 g eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 58 C.
Dieser stellt ein Gemisch der zwei nachstehend genannten Isomeren dar:
OR = axial und äquatorial η
OR
H OR=OCH2(CH9)g-CH2CH2CH3
13
Das NMR C-Spektrum enspricht der vorstehenden Struktur
Elementarana lyse: Berechnet Gefunden
C 74,65 74,55
H 12,92 13,01
Beispiel 9 In 30 cm Methanol löst man 3 g (0,0084 Mol) Hemiacetal
auf, welches nach Beispiel 2 hergestellt wurde. Man gibt 10 Tropfen H_S0,(N) zu und erwärmt die Lösung 3 h auf 6O0C. Die Lösung wird dann zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wir mit Dichlomethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Dann dampft man zur Trockne ein. Man erhält 2 g eines Feststoffes, welchen man einer HPLC-Chromatografie, wie in Beispiel 1, unterwirft, mit Dich lormethan als Eluierungsmittel. Es werden zwei Fraktionen isoliert. Eine Fraktion von 0,3 g enthält die folgende reine Verbindung:
OCH. (eq)
Die andere Fraktion mit 1,5 g enthält im Gemisch die Verbindung (I) und die Verbindung (II):
(H)
lyse: 92 OCH3 ι
Elementarana 90
Gefunden
C Berechnet 70,79
H 70, 12,01
11,
H (ax)
Schmelzpunkt: 58°C
Massenspektroskopie: Die beiden Verbindungen weisen den g Lei
auf.
gleichen Mo leku larpeak M -32 (Verlust von MethanoI)=340
3613883
Die NMR C-Spektren entsprechen den Strukturen der Verbindungen I und II.
Beispiel 10 In 50 cm Methanol löst man 1 g (0,0028 Mol) Hemiacetal
(I) auf, welches gemäss Beispiel 1 hergestellt wurde. Zu dieser Lösung gibt man 0,1 g (0,0026 Mol) Natriumborhydrid. Man rührt 1 1/2 h bei Raumtemperatur. Dann gibt man einen Tropfen Essigsäur0 zu.
Es wird bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Dich lormethan aufgenommen. Man wäscht mit Wasser. Es werden 0,87 g eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 66 C isoliert, der die folgende Struktur besitzt:
CH OH
13
wie dies durch das NRM C-Spektrum bestätigt wurde.
Beispiel 11 In 45 cm Methanol löst man 0,5 g (0,016 Mol) Hemiacetal
(II) auf, welches gemäss Beispiel 1 hergestellt wurde; dann gibt man 0,04 g (0,0011 Mol) Natriumborhydrid zu. Man rührt weitere 3 h bei Raumtemperatur. Dann gibt man einen Tropfen Essigsäure zu und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Dich lormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Man erhält 0,3 g einer pastösen Verbindung, die bei ca. 50 C schmilzt und folgende Struktur besitzt:
16 17 18 20 21 23 24
C11-H,, CH0OCH0CHOCH0CHOCH0CH0Oh Id ά L L Zj / ι LL
CH2OH CH2OH
wie dies durch das NRM C-Spektrum bestätigt wurde.
Hassenspektroskopie: SiLyLderivat mit OH = OSi(CH,),, Peak M++H=651.
Beispiel 12 Die Herstellung einer Dispersion aktiver Vesikel. Man geht von folgenden Verbindungen aus: Di(hydroxypropylenoxy)-Deri vat
C16H33O(CH2CHO)2-H : 1,188 g; CH2OH
Hemiacetal II, hergestellt gemäss Beispiel 1: 1,188 g; Cholesterin: 2,375 g; DicetyLphosphat: 0,25 g;
wässrige Lösung, welche 0,02 % NaN, enthält: 95 g.
Arbeitsweise:
Zu 5 g geschmolzenen Lipiden (60-80 C) gibt man langsam unter manuellem Rühren die 95 g der wässrigen NaN,-Lösung. Die gebildete Dispersion wird durch Ultradisperson (Polytron 20.000 UpM), dann durch Beschallung verfeinert.
Die erhaltene Dispersion, die mehrere Monate lang stabil ist, setzt sich aus mono- oder mu Iti lame I laren Vesikeln zusammen, die nicht flokkuliert sind, und deren durchschnittlicher Durchmesser, bestimmt mit Hilfe eines Coulter N4 (Cou Itronies), zwischen 100 und 150 nm liegt, wobei diese ein Oberflächenpotential (Zeta-Potentia I) von
ca. -6OmV aufweisen (bestimmt mit Hilfe eines Zmeter 501-Läse rs).
Umsetzung der Vesikel mit Protein
Die VesikeL-Dispersion wird mit einer Borat-Puffer Lösung (Na2B4O7 : 10 mM, NaCL 60 mM, NaN3 3mM) bis zu einer Endkonzentration von 20 mg Lipiden/mL der Dispersion verdünnt. Zu 4 mL Dispersion gibt man innerhalb von 10 Minuten unter Rühren 4 mL Trypsin-(Sigma)-Lösung - mit 60%iger Reinheit - (bei 20 mg/mL der Pufferlösung).
Das Gemisch wird auf pH = 9,5 durch Zugabe von ein normaLe NaOH eingestellt und ca. 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man 60,uL NaBH,-Lösung (10 %ig in Puffer), die frisch zubereitet wurde (entsprechend 3,6 Hol NaBH,) pro MoL Hemiacetal der Formel (II) zu.
Das Gemisch wird 1 h lang gerührt, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Die Vesikel und das freie Trysin werden durch Filtration über eine Sephadex G 200-Sä'ule getrennt (Aufgabe der Probe: 3 ml, EluierungsmitteL: Borat-Puffer, pH: 8,4, absteigende ELuierung, Fliessgeschwindigkeit: 0,5 ml/Min.).
Die erhaltenen Vesikel haben einen mittleren Durchmesser zwischen 100 und 200 nm und enthalten ca. 9 mg Trypsin pro g Lipide.
Beispiel 13
Zu 211 g (1,6 M) IsopropyIidengLycerin, das frisch destilLiert wurde, und welches 0,6 ml BF,-Etherat
enthält, gibt man tropfenweise 46 g (0/8 Hol)
Propylenoxid/ wobei man das Ganze 1 h auf einer Temperatur
von 60°C +_ 5 hält.
Nach dem Neutralisieren der Säure (aufgrund des Katalysators) mit Hilfe von 1,16 ml Natriummethylat/ gelöst in Methanol (6 meq/g), destilliert man das überschüssige Isopropylidenglycerin im Vakuum von 30 mm Hg, und fraktioniert den Rückstand durch Destillation in Vakuum von 0,1 mm Hg. Es werden 40 g einer farblosen Flüssigkeit erhalten, die bei 70 bis 72°C destilliert. Diese Flüssigkeit setzt sich aus zwei Isomeren der nachfolgenden Formel zusammen:
CH2-CHCH2OCH2CHOHCh3 und CH2-CH-Ch2OCHCH3 0..O Ö 0 CH2OH
CH3^CH3 CH3 CH3
Zu 19 g (0,1 Hol) des Gemisches der vorstehend genannten Verbindungen, gelöst in 50 ml Methanol, gibt man 1 ml konzentrierte Salzsäure, die mit 2 ml Wasser verdünnt ist. Die Lösung wird 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen, dann bei einem Druck von 25 mm Hg bei 8O0C konzentriert.
Man isoliert 14 g eines farblosen "dies, welches bei der Dünnschichtchromatografie an Siliciumoxid einen einzigen Fleck ergibt (EluierungsmitteI CH2Cl2ZCH3OH = 90:10), entsprechend dem Gemisch der zwei Isomeren:
CH3-CHOH-CH2-O-CH2CHOH-CH2Oh und
CH,-CH-O-CH0-CHOH-CH0OH
3 ι 2 2
CH2OH
Zu 24 g (0,16 MoL) des nach vorstehender Arbeitsweise erhaltenen Produktes, gelöst in 100 mL Wasser, gibt man eine Lösung aus 40 g Perjodsäure (10,H, 2 HpO), gelöst in 150 ml Wasser, wobei man die Temperatur während der Zugabe auf 25 bis 3O0C hält. Man rührt dann 5 h lang bei Raumtemperatur.
Im folgenden neutralisiert man die gebildete Jodsäure mit einer Suspension aus 30 g Baryt (Ba(OH)2, 8 H-O) in 100 ml Wasser, wobei man die Tempertur maximal auf 35 C hält. Man belässt das Ganze 2 h lang unter Rühren und filtriert dann über eine Glasfritte Nr. 4. Dann konzentriert man das Filtrat in einem Vakkuum von 25 mm Hg in einem Bad von 50 C bis zur Trockne. Man nimmt mit 30 ml Isopropanol auf, filtriert von neuem und konzentriert das Filtrat wie vorsehend beschrieben. Man erhält 17 g eines farblosen Öles. Dieses Produkt wird durch präparative Chromatografie unter Druck gereinigt (Kieselgel 60 H Merck/Eluierungsmittel = Dichlormethan:IsopropanoI = 95:5).
Man isoliert 12 g eines farblosen mobilen Öles, welches bei der Dünnschichtchromatografie einen einzigen Fleck ergibt. Durch Gasphasenchromatografie über eine KapiLlarsäure OV 1701 (15 m) des Si IyIgesmisches kann man vier Verbindungen unterscheiden, die durch Massenspektroskopie (M -H= 189) als Isomere identifiziert wurden.
Das NMR C-Spektrum entspricht dem Vorliegen der nachfolgenden Isomere:
OH H
(OH ax und eq)
OH ax und eq)
Beispiel 14
Das Gemisch der Polyhydroxypropylenether-Verbindungen der Forme L:
1 - ° - f 2 C14H25—CH-°-
CH ΟΙ
-H
worin η einen statistischen Mittelwert von 4 bedeutet, wird gemäss FR-PS 2,465,780 hergestellt.
Zu 6,94 g (0,01 Mol) des vorstehenden Derivates, gelöst in 400 ml Methanol, gibt man 5 g Perjodsä'ure (10,H, 2 HpO), gelöst in 6 ml Wasser, und rührt 12 h lang bei Raumtemperatur. Die Lösung wird dann durch teilweise Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck auf 100 ml gebracht. Zu dieser konzentrierten Lösung gibt man die gleiche Menge Wasser von 80 C. Durch Dekantieren wird aus dem Gemisch ein öl abgetrennt.
Nach dem Abtrennen wird die wässrige Phase mehrere Male mit Heptan gewaschen. Die organischen Extrakte werden mit dem "öl vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eliminieren des Natriumsulfates und Eindampfen des Lösungsmittels isoliert man 6,2 g eines viskosen Öles.
Das NMR C-Spektrum entspricht der nachfolgenden Struktur:
0—
CHO
CH0— CHO 2 ι
CH0OH
H
OH
wobei n1 einen statistischen Mittelwert von 2 darstellt.

Claims (1)

  1. 3679883
    L'Oreal, Paris, Frankreich
    HemiacetaL-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendungsverfahren
    Patentansprüche
    1. Verbindung entsprechend der Formet:
    O -(CH,)^ 0H
    R {0*._ A - (CH0)_ ( X (I)
    worin m, n, p, q 0 oder 1 bedeuten, wobei ρ von q verschieden ist und die Summe m+n+p+q=2, A ein nicht-ionisches Kettenglied darstellt, das ausgewählt ist aus den Gruppen:
    -4C_H,O>- und/oder
    2 4 r
    worin r sämtliche ganzen Zahlen von 0 bis 5 darstellen kann oder einen statistischen Hittelwert zwischen 0 und bedeutet,
    s eine ganze Zahl zwischen 0 und 5 bedeutet oder einen statistischen Hittelwert zwischen 0 und 10 darstellt, u die Zahl 0 oder 1 bedeutet, vorausgesetzt, dass wenn u = 0, s und r ebenfalls 0 sind,
    R die fogende Bedeutung hat:
    2 3613883
    (i) einen Linearen oder verzweigten KohLenwasserstoffrest mit 1 bis 32 KohLenstoffatomen/ weLcher in der Kette ein oder mehrere Sauerstoffatome enthaLten oder ein oder mehrere OH-Gruppen tragen kann, oder
    (ii) einen ALkyL(C0-C.o)-PhenyLrest.
    ο I ο
    2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzei chnet durch die foLgende FormeL:
    0 CH2. OH
    R-O-A-CH2-CH C (IA)
    CH2 0 ' ^H
    worin R und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
    3. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzei chnet durch die FormeL:
    ^ ^CH (IB)
    N) C^—O
    worin R und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
    4. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel:
    / CH2 ° \
    R-O-A-CH J^ CIL (IC)
    \ S^
    NCH2 0— C-H
    OH
    worin R und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
    5. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzei chnet durch die Formel:
    CH2 ο
    R-CH J^ CH2 (ID)
    I OH
    worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat.
    6- Verbindung nach Anspruch 1, gekennzei chnet durch die FormeL:
    0 CH2
    K-c/ \< » (IE)
    \ CH2 0 /
    worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat.
    7. Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche bis 6, dadurch gekennzei chnet, dass R einen ALkylrest darstel.lt, welcher zwischen 1 und Kohlenstoffatome aufweist.
    8. Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche bis 7, dadurch gekennzeichnet, dassdie Gruppi erung :
    eine oder mehrere der folgenden Strkturen bedeutet:
    -CH2-CHO- , -CH2-CHOH-CH2O- , -CH-CH2O-CH2OH CH2OH
    wobei diese drei Strukturen gemeinsam anwesend sein können, wenn s grosser als 1 ist.
    9. Gemisch von Verbindungen entsprechend der Formel, wie sie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 definiert sind.
    3613883
    10. Gemisch gemäss Anspruch 9, dadurch
    gekennzei c h η e t , dass es im weiteren
    EthanaL-Et her umfasst.
    11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen oder
    Gemische, wie sie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 definiert sind, dadurch
    gekennzei chnet, dass man mit Hilfe von
    Perjodsäure oder deren Natriumsalz eine Oxidation von
    (Po Iy)glycerinet hern, die in ihrem hyrophilen Teil eine
    Dihydroxy-2,3-propylether-termina Ie Gruppierung und im
    weiteren eine dritte OH-Gruppe in ß- oder gamma-SteI lung der Ethergruppierung aufweisen, durchführt, gefolgt von
    einer Cyclisierung.
    12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch
    gekennzeichnet, dass die
    (Po Iy)glycerinet her ausgewählt sind aus den Verbindungen der Forme I:
    CH Oj-^ H (IIA)
    CH2OH
    R-O-Af CH2- CHOH - CH2O H (HB)
    R-O-A- CH-CH2OH
    - CH2 - CHOH - CH2OH (HC)
    R - CHOH -CH2 - 0 - CH2 - CHOH - CH2OH (HD)
    R - CH - 0 - CH2 - CH - CH2OH (HE)
    CH2OH OH
    worin R und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
    haben.
    15. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidationsreaktion τη einem wässrigen oder aLkohoLi sehen Medium, welches 5 bis 30 % (Po Ly)gLycerinether enthäLt, durchführt, indem man zu dieser Lösung bei einer Temperatur zwischen 10 und 80 C die Perjodsäure oder deren Natriumsalz zugibt.
    14. Verfahren zur Herstellung von Aminen, dadurch gekennzei chnet, dass man eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen, wie sie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 definiert sind, mit einem primären Amin umsetzt.
    15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch
    gekennzei chnet, dass man die Verbindungen, wie sie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 definiert sind, mit einem A Lky I (C „-Ο., o) -ami n, einem
    1 1 ο
    ArylaLkyLamin, einem primären Amin mit einer oder mehreren Alkoholgruppen umsetzt und man nach Reduktion mit BNaH, oder BNaCNH, die Verbindungen der folgenden FormeL erhält:
    R-O-A-C3H5(OH)-O-CH2-CH2-NHR1 (IV) wenn das AusgangshemiacetaL die Formel IA, IB oder IC aufwies, oder
    R-CHOH-CH2-O-CH2-CH2NHr1 (IV1)
    wenn das AusgangshemiacetaL die Formel ID aufwies, gemäss Anspruch 5, worin R und A die gleichen Bedeutungen haben, wie sie im Anspruch 1 definiert sind, und R1 den Rest eines primären Amins darstellt.
    16. Verfahren zur Herstellung von Thiohemiacetalen oder Dithioacetalen, dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t , dass man die Hemiacetale oder deren Gemische, wie sie in
    einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 definiert sind, mit einem Mercaptan der Formel R_SH umsetzt, wobei R_ einen C. -C1g-ALkyIrest, Mono- oder PoLyhydroxyaLkyL
    mit C4-C0 oder den Rest einer schwef e Lha Lt igen ι ι ο
    Aminosäure bedeutet, um die ThiohemiacetaLe entsprechend der Formel (V)
    (ν)
    oder ein Dithioacetal der Formel CVD:
    R-O-A-C3H5(OH)-0-CH2CH(SR2)2 (VI)
    wenn das Ausgangshemiacetal der FormeL IA, IB oder IC entsprach, oder
    R-CH0H-CH2-0-CH2-CH(SR2)2 (VI1)
    wenn das AusgangshemiacetaL der FormeL ID entsprach, worin R und A die gleichen Bedeutungen haben, wie sie in Anspruch 1 angegeben sind, und R_ einen Thiolrest bedeutet.
    17. Verfahren zur Herstellung eines Acetals, dadurch gekennzei chnet, dass man lineare oder verzweigte Alkohole mit ci~c-jg °*er Forme'· R30H "1^* einem Hemiacetal oder einem Gemisch, wie sie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 definiert sind, in Gegenwart eines Säurekatalysators umsetzt, um Acetale der Formel (VII) zu erhalten:
    OR3
    worin R, A, m, n, p, q und u die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R, einen Alkoholrest darstellt.
    18. Verfahren zur HersteLlung eines AcetaLs, dadurch g e k e η η ζ e ι c h η e t , dass man PhenoLe oder ALkyLphenoLe der FormeL R,OH, worin R, einen PhenyLrest, der gegebenenfaLLs im Kern substituiert ist, oder ALkyLphenyL darstelLt, in Gegenwart eines SäurekataLysators umsetzt, um AcetaLe der FormeL (VIII) zu erhaLten:
    K-CO)11-A-CCH2),,-/ > <Γ CVIII)
    XCHj)n-O-(CH2)/ ^- H
    worin R, A, m, n, p, q und u die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und R, einen PhenoLrest darsteLLt.
    19. Verfahren zur HersteLLung der Verbindungen der FormeL (IX):
    R-O-A-C3H5(OH)-O-CH2-CH2-OH (IX)
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein HemiacetaL der FormeL IA, IB oder IC oder ein Gemisch, wie sie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und 6 bis 9 definiert sind, reduziert.
    20. Verfahren zur HersteLLungen der Verbindungen der FormeL (IX1):
    R-CHOH-CH2-OCH2-CH2Oh (IX1)
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein HemiacetaL der FormeL ID , wie es in den Ansprüchen 1 oder 5 definiert ist, reduziert.
    21. Verbindung entsprechend der FormeL:
    R-O-A-C3H5(OH)-O-CH2-CH2-NHR1 (IV)
    worin R und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und R1 einen primären Aminrest darsteLLt, welcher
    3519883
    mit einem Hemiacetal oder einem Gemisch derselben, wie sie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und 7 bis definiert sind, umgesetzt wurde.
    22. Verbindung entsprechend der Formet:
    R-CHOh-CH2-O-CH2-CH2-NHR1 (IV1)
    worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und R1 einen primären Aminrest darstellt, welcher mit einem Hemiacetal, wie es in den Ansprüchen 1 und 5 definiert ist, umgesetzt wurde.
    23. Verbindung entsprechend der Formel
    0 (CH2) SR2
    V (V)
    erhältlich durch das in Anspruch 16 definierte Verfahren, wobei R, A, m, n, p, q und u die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und R? einen Thiolrest darstellt, welcher mit einem Hemiacetal umgesetzt wurde.
    24. Verbindung entsprechend der Formel:
    R-0-A-C3H5(0H)-0-CH2CH(SR2>2 (VI) erhältlich durch das in Anspruch 16 beschriebene Verfahren, wobei R und A die in Anspruch 1 angegebenen
    Bedeutungen haben, und R einen C1-C.-Alkyl,
    c ι 1 ö
    Mono- oder Po lyhydroxya Iky l-Rest mit (C1-C10) oder
    ι lo
    einen Rest einer schwefelhaltigen Aminosäure darstellt.
    25. Verbindung entsprechend der Formel:
    R-CHOH-CH2-O-CH2-Ch(SR2)2 (VI1)
    worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und R_ einen Thiolrest darstellt, welcher mit einem
    3519883
    HemiacetaL, wie es in den Ansprüchen 1 und 5 definiert ist, umgesetzt wurde.
    26. Verbindung entsprechend der FormeL
    (VII)
    erhä'LtLich durch das in Anspruch 17 beschriebene Verfahren, wobei R, h? m, n, p, q und u die in Anspruch angegebenen Bedeutungen haben, und R, einen KohLenwasserstoffrest mit (C.-C.g> darsteLLt.
    27. Verbindung entsprechend der FormeL:
    weLche nach dem in Anspruch 18 beschriebenen Verfahren erhä'LtLich ist, wobei R, A, m, n, p, q und u die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und R. einen gegebenenfa LLs substituierten PhenyLrest oder ALkyLphenyL darsteLLt.
    28. Verbindung entsprechend der FormeL:
    R-O-A-C3H5(OH)-O-CH2-CH OH (IX)
    worin R und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
    29. Verbindung entsprechend der FormeL:
    R-CHOh-CH2-O-CH2CH2-OH (IX1) worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
    10 3519883
    30. Verfahren zur Herstellung von Liposomen, dadurch gekennzeichnet, dass man Hemiacetale oder ein Gemisch, wie sie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 definiert sind, wobei R mindestens 12
    Koh lenstoffatome aufweist, verwendet.
    31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch
    g e k e η η ζ e i c h η e t , dass man eine Dispersion von Kügelchen oder Liposomen, bestehend aus organisierten (organisie) Molekularschichten, die eine wässrige Phase einschMessen, herstellt, indem man eine Hemiacetal oder ein Gemisch von Hemiacetalen der Formel (I), wie sie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 definiert sind, wobei R eine Gruppe mit mindestens 12 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer wässrigen Phase, welche in den genannten Kügelchen eingekapselt wird, in Kontakt bringt, das Ganze rührt bzw. schüttelt, um eine Vermischung zu gewährleisten und eine lamellare Phase zu erhalten, und daraufhin eine Dispersionsflüssigkeit in grösserer Menge zugibt als die Menge der erhaltenen lamellaren Phase, und kräftig schüttelt.
    32. Liposomen, erhältlich durch Verwendung von Hemiacetalen, wie sie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 definiert werden, worin R eine Gruppe mit mindestens 12 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass diese einen Durchmesser zwischen ca. 0,1 /um und 5/um aufweisen.
    33. Liposomen nach Anspruch 32, dadurch
    g e k e η η ζ e i c h η e t , dass die eingekapselte wässrige Phase kosmetisch aktive oder pharmazeutische Substanzen oder Nährstoffe enthält.
    34. Dispersion von Liposomen, wie sie in den Ansprüchen 32 oder 33 definiert sind, zur kosmetischen Verwendung, dadurch gekennzei chnet, dass die eingekapseLte Phase mindestens ein Produkt, ausgewähLt aus der Gruppe der anfeuchtenden Mittel, wie Glycerin, Sorbit, Pentaerithrit. Inosit, PyrroIidoncarbonsäure und deren Salze, der künstlich bräunenden Agentien, wie Dihydroxyaceton, Erythrulose, Glycera Idehyde, gamma-Dia ldehyde, wie von Weinsäure abgeleiteter Aldehyd, wasserlösliche antisolare Agenzien, Antiperspiranzien, Deodoranzien, Astringenzien, erfrischende Produkte, Toniken, heilende Agenzien, kerato lytisehe Agenzien, enthaarende Agenzien, Toilettenwasser, tierische und pflanzliche Extrakte, wasserlösliche Farbstoffe, Antischuppenagenzien, Antiseborrhoeagenzien, oxidierende oder reduzierende Agenzien, umfasst.
    35. Dispersion von Liposomen, wie sie in den Ansprüchen 32 oder 33 definiert sind, zur pharmazeutischen Verwendung, dadurch gekennzei chnet, dass die eingekapselte wässrige Phase ein Produkt enthält, ausgewähLt aus der Gruppe der Vitamine, der Hormone, der Enzyme, der Impfstoffe, der entzündungshemmenden Agenzien, der Antibiotika, Bakterizide, der cytotoxisehen Agenzien und der AntitumormitteI.
    36. Liposomen nach einem oder mehreren der Ansprüche 32 bis 35, dadurch gekennzei chnet, dass man zusammen mit den Hemiacetalen der Formel (I) Hilfsstoffe zum Modifizieren der Permeabilität oder der
    Oberf lachen ladung der genannten Liposomen verwendet.
    37. Verfahren, dadurch gekennzei chnet, dass man die Oberfläche der Liposomen, wie sie in einem
    öder mehreren der Ansprüche 32, 33 und 36 definiert sind, mit Verbindungen oder Produkten, die Alkohol-, Thiol- oder Amingruppen tragen, umsetzt.
    38. Verfahren nach Anpruch 37, dadurch
    gekennzeichnet, dass man die Liposomen mit Proteinen, die einen Lysylrest aufweisen, umsetzt.
    39. Verfahren nach Anspruch 37 oder 38, dadurch gekennzei chnet, dass man das Liposom mit einem monoclonalen Antikörper koppelt.
    40. Produkt, dadurch gekennzei chnet, dass es aus Liposomen besteht, wie sie in einem oder mehreren der Ansprüche 32, 33 und 36 definiert sind, wobei dieselben kovalent an ein Protaein gebunden sind.
DE19863619883 1985-06-14 1986-06-13 Hemiacetal-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und anwendungsverfahren Withdrawn DE3619883A1 (de)

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