DE3621306A1

DE3621306A1 - Amphiphile, lipidartige verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende kosmetische und dermopharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE3621306A1
Application number: DE19863621306
Authority: DE
Inventors: Guy Vanlerberghe; Alexandre Zysman; Henri Sebag
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1985-06-25
Filing date: 1986-06-25
Publication date: 1987-01-08
Also published as: GB8615394D0; GB2177092A; FR2588256A1; US5124081A; FR2588256B1; ES556501A0; ES8801985A1; IT1203577B; ES8802135A1; NL8601633A; ES557741A0; LU85971A1; JPS624254A; CH668965A5; IT8667507A0; CA1266860A; BE904988A; GB2177092B

Description

Die Erfindung betrifft amphiphile, lipidartige Verbindungen, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel.

Diese Verbindungen finden insbesondere Anwendung in der Kosmetika und in der Dermopharmazie.

Die erfindungsgemäßen amphiphilen, lipidartigen Verbindungen besitzen eine Konstitution, die derjenigen von Sphingolipiden ähnelt, die man insbesondere im Hautbereich findet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen dienen insbesondere zur Behandlung und Pflege von Haut und Haaren.

Bekanntlich wird die Haut den verschiedensten Einflüssen ausgesetzt. Dazu zählt beispielsweise Kälte, Sonne und Luft mit geringer Feuchtigkeit. Die Haut kommt zudem auch häufig mit Waschmitteln und organischen Lösungsmitteln in Kontakt. Alle diese Faktoren trocknen die Haut unterschiedlich stark aus. Die Haut sieht dann trockener aus und fühlt sich weniger weich an. Zudem verstärkt sich die Hornhautschicht.

Auch Haare, die zu häufig bestimmten Haarbehandlungsverfahren unterworfen werden, verlieren ihren Glanz und können spröde und brüchig werden.

Es wurden nun überraschend Verbindungen gefunden, mit denen die durch die Austrocknung hervorgerufenen nachteiligen Phänomene verhindert und beseitigt werden können; diese Verbindungen machen die Haut wieder sanft und geben ihr den Glanz zurück. Haaren verleihen diese Verbindungen wieder Brillianz und Weichheit.

Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R₁ einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 7 bis 21 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R₂ einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 7 bis 31 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls eine oder mehrere Hydroxygruppe(n) und vorzugsweise eine oder zwei Hydroxygruppe(n) aufweist, und COA für eine der folgenden Gruppen steht;

(a) COOM, wobei
M für H, Na, K, NH₄ oder ein substituiertes, von einem Amin abgeleitetes Ammonium steht, wobei das Amin vorzugsweise unter Hydroxyalkylaminen ausgewählt ist, wozu beispielsweise Mono-, Di- oder Triethanolamin, Mono-, Di- oder Triisopropanolamin, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, 2-Amino-2-methyl-1,3- propandiol und Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan zählen;
(b) CONR-B,
worin B für einen von primären oder sekundären, mono- oder polyhydroxylierten Aminen, bespielsweise Monoethanolamin, 2-Amino-2-methylpropan-1-ol, 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol, N-Methylethanolamin, Diethanolamin, Diglykolamin, Glycerylamin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, Glucamin und 1-O- Methyl-6-aminoglucose, abgeleiteten Rest steht und R im Falle der primären Amine ein Wasserstoffatom und im Fall der sekundären Amine einen Methyl-, Ethyl- oder Hydroxyethylrest bedeutet;
(c) CONR-Q,
worin R die bei (b) angegebenen Bedeutungen besitzt und
Q einen substituierten Aminoalkyl- oder Ammonioalkylrest bedeutet, beispielsweise:
(d) COOZ,
worin Z einen Polyolrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Glycerin, Glucose, Methylglucose oder Sorbit, bedeutet.

Die oben beschriebenen Verbindungen der Formel I liegen häufig in Form von Wachsen vor. Mit ihnen ist es möglich, bestimmte Effekte der sichtbaren Austrocknung zu verhindern oder zu beseitigen. Dies trifft insbesondere für die Haare zu.

Diese Verbindungen, mit denen die Haut und die Haare behandelt werden können, sind außerdem gegenüber der Haut und den Augenschleimhäuten nicht aggressiv. Sie werden von Zellmembranen, wie denjenigen der Erythrozyten, gut vertragen. Liegen sie zudem zusammen mit wasserlöslichen grenzflächenaktiven Mitteln vor, dann können sie die Aggressivität beträchtlich reduzieren.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ionische oder nicht-ionische Amphiphile, die sich sehr gut in Wasser dispergieren können. Sie liegen häufig in Form von Bläschen oder Liposomen vor. Die so dispergierten Produkte können die Dispersion von kosmetischen oder pharmazeutischen Wirkstoffen erleichtern, die ähnliche Eigenschaften wie sie oder zu ihnen komplementäre Eigenschaften besitzen. Gegenstand der Erfindung sind somit auch diese Dispersionen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit aufgrund ihrer geschmeidig machenden und dispergierenden Eigenschaften sowie aufgrund ihrer geringen Aggressivität Verbindungen dar, die zur Haut- und Kopfhautbehandlung von großem Interesse sind.

Gegenstand der Erfindung sind somit die zuvor definierten amphiphilen lipidartigen Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Bei diesem Verfahren handelt es sich um ein Mehrstufenverfahren, das im folgenden Reaktionsschema zusammengefaßt ist:

Dabei besitzen R₁, R₂ und A die zuvor angegebenen Bedeutungen und R′ steht für CH₃ oder C₂H₅.

Ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formel V, bei denen es sich um bekannte Verbindungen handelt, die man nach klassischen Verfahren erhält, stellt man in einer ersten Stufe die Zwischenverbindungen mit zwei Fettketten der allgemeinen Formel VI her.

Diese Verbindungen stellt man her, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel V umsetzt mit:

- einem Säurechlorid R₂COCl in Gegenwart von Pyridin,
- einem Säureanhydrid R₂COOCOR₂, hergestellt in situ in Dimethylformamid, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, oder
- einer Verbindung, die in Form der aktivierten Säure der folgenden Formel vorliegt: hergestellt in situ in Dimethylformamid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI überführt man in einer zweiten Stufe auf klassische Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen Formel Ia erhält man durch Verseifen und Ansäuern der Verbindungen der allgemeinen Formel VI. Die erhaltenen Verbindungen kann man dann gegebenenfalls mit einem Alkoholat, Alkali oder einem Amin neutralisieren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia kann man auch durch saure Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel VI und gegebenenfalls eine Neutralisation erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib erhält man mittels einer Aminolysereaktion zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel VI und einem primären oder sekundären, mono- oder polyhydrolylierten Amin, wie einem der im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I genannten Amin, in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Hexyn oder Toluol, und gegebenenfalls einer geringen Menge Natrium- oder Kaliummethylat oder -ethylat.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic erhält man ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formeln VI mittels einer Aminolysereaktion mit einem primären- tertiären oder sekundären-tertiären Diamin bei Bedingungen, die denen ähneln, die im Zusammenhang mit der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib aufgeführt sind. Anschließend folgt gegebenenfalls eine Neutralisation mit einer mineralischen oder organischen Säure oder eine Quaternisierung mit einem Alkylierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Ethylhalogenid, Dimethylsulfat, Methylmethansulfonat oder -toluolsulfonat oder Glykolchlorhydrin oder -bromhydrin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Id erhält man durch direkte Veresterung der Säure Ia mit einem C₃-C₇- Polyol oder vorzugsweise durch Umsetzung mit einem epoxydierten Derivat dieses Polyols in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, oder vorzugsweise durch Umsetzung eines Natrium-, Kalium- oder quaternären Ammoniumsalzes Ia mit einem Methansulfon- oder p-Toluolsulfonester dieses Polyols.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Id kann man in vorteilhafter Weise auch durch Umesterung der Verbindungen VI mit einem C₃-C₇-Polyol, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, und vorzugsweise bei vermindertem Druck herstellen.

Im nachstehenden Reaktionsschema ist eine beispielhafte Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V skizziert:

Dabei besitzt R₁ dieselbe Bedeutung wie oben angegeben, R′ steht für CH₃ oder C₂H₅ und R″ bedeutet ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannte Verbindungen. Die Methyl- oder Ethylacetylate dieser Verbindungen II stellt man durch Kondensation eines Säurechlorids R₁COCl mit dem Natriumderivat von Ethylacetylacetat (man vgl. "Chemistry of Sphingolipids", D.SHAPIRO, Hermann Paris 1969, Seite 21) und eine anschließende Desacetylierung gemäß dem folgenden Schema her: Man kann diese Verbindungen auch durch Kondensation eines Säurechlorids R₁COCl mit Meldrumsäure (man vgl. Roy P. HOUGHTON und Daniel J.LAPHAM, "Synthesis" (1982), Seiten 451-452) gemäß dem nachstehend gezeigten Reaktionsschema herstellen:

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind gleichfalls bekannte Verbindungen, die man durch Umsetzen des Butylnitrits mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält (D.SHAPIRO, "Chemistry of Sphingolipids", (1969), Seite 27).

Die bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel V erhält man mittels zweier aufeinanderfolgender Reduktionen. Die erste Reduktion führt man entweder mittels katalytischer Hydrierung an Palladium (D.SHAPIRO, "Chemistry of Sphingolipids", (1969), Seite 27) oder mit Zink in Gegenwart von Essigsäure (D.SHAPIRO, "Chemistry of Sphingolipids" (1969), Seite 21) durch. In diesem Fall erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R″ für H steht. Man kann die Reduktion auch mit Zink in Gegenwart von Essigsäure und Essigsäureanhydrid durchführen. In diesem Fall erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R″ einen Acetylrest bedeutet. Die zweite Reduktion führt man in Gegenwart von Borhydrid, beispielsweise Natriumborhydrid NaBH₄ (D. SHAPIRO, "Chemistry of Sphingolipids", (1969), Seiten 21 und 41) durch.

Nachdem man gegebenenfalls die NH₂-Gruppe desacetyliert hat und nachdem man neutralisiert hat, erhält man die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel V.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf den verschiedensten Gebieten eingesetzt werden. Sie können beispielsweise als Dispergier- oder Emulgiermittel oder auch als wachsartige Bestandteile in kosmetischen oder dermopharmazeutischen Mitteln eingesetzt werden. Sie besitzen außerdem die Eigenschaften, Bläschen oder Liposome zu bilden, wenn sie in Wasser dispergiert werden.

Gegenstand der Erfindung ist somit auch die Verwendung der amphiphilen lipidartigen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Emulgatoren und wachsartige Bestandteile in Emulsionen sowie zur Bildung von Liposomen.

Gegenstand der Erfindung sind somit auch Mittel zur kosmetischen oder dermopharmazeutischen Anwendung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.

Die erfindungsgemäßen Mittel können in Form von Emulsionen (Milch oder Creme), Lösungen (wäßrige, wäßrig-alkoholische, ölige oder ölig-alkoholische), Gelen oder Dispersionen oder festen Stäbchen vorliegen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I machen erfindungsgemäß 0,2-50% und vorzugsweise 0,5-25% des Gesamtgewichts des Mittels aus.

Bei den Mitteln handelt es sich beispielsweise um eine weichmachende Milch oder eine weichmachende Creme, um eine Milch oder eine Creme zur Pflege der Haut oder der Haare, eine Abschminkcreme oder -milch, eine Basis für einen fond de teint, eine Sonnenmilch oder -creme, eine künstliche Bräunungsmilch oder -creme oder um eine Rasiercreme oder einen Rasierschaum.

Diese Mittel können auch in Form von Lippenstiften vorliegen, die entweder zum Lippenfärben dienen oder ein Reissen der Lippen verhindern sollen oder als Schminkprodukte für die Augen oder als Schminke und fonds de teint für das Gesicht vorliegen.

Stellen die erfindungsgemäßen Mittel W/O- oder O/W- Emulsionen dar, dann kann die Fettphase im wesentlichen aus einer Mischung der Verbindung der allgemeinen Formel I mit mindestens einem Öl oder gegebenenfalls mindestens einem weiteren Wachs bestehen.

Die Fettphase der Emulsionen kann 5-60% des Gesamtgewichts der Emulsion ausmachen.

Die wäßrige Phase dieser Emulsionen macht vorzugsweise 30-85% des Gesamtgewichts der Emulsion aus.

Der Anteil des Emulgators kann 1-20% und vorzugsweise 2-12% des Gesamtgewichts der Emulsion ausmachen.

Der Emulgator bzw. das emulgierende Mittel kann ausschließlich aus der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I bestehen. Die Verbindung der allgemeinen Formel I kann auch mit jedem anderen klassi schen Emulgator zusammen vorliegen.

Handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Mitteln um wäßrige Lösungen oder Dispersionen, dann stellen sie Produkte zum Waschen oder Pfegen der Haut und der Haare dar. Sie können auch ölige Mittel, beispielsweise Sonnenöle, die einen UV-Filter enthalten, weichmachende Öle für die Haut oder die Haare, schäumende Öle, die ein öllösliches grenzflächenaktives Mittel enthalten, oder Badeöle darstellen.

Zu den prinzipiellen Adjuvantien, die in den erfindungsgemäßen Mitteln vorhanden sein können, zählen Lösungsmittel, wie Wasser, niedrige Monoalkohole oder Polyalkohole mit 1-6 Kohlenstoffatomen und deren Mischungen. Man kann auch die Fettkörper nennen, beispielsweise die mineralischen, tierischen oder pflanzlichen Öle oder Wachse, Fettsäuren, Fettsäureester, wie Triglyceride von Fettsäuren mit 6-12 Kohlenstoffatomen, Fettalkohole und oxyethylenierte Fettalkohole sowie Polyglycerinalkylether.

Die besonders bevorzugten Mono- oder Polyalkohole sind Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin und Sorbit.

Als Fettkörper, die zu den Mineralölen gehören, kann man beispielsweise Vaselinöl nennen; als tierische Öle kann man die folgenden nennen: Gerberfett, Seehundöl, Menhadenöl, Heilbutleberöl, Lebertran, Thunfischöl, Schildkrötenöl, Talg, das Öl von Rinder-, Pferde- und Schafhufen, Nerzöl, Fischotteröl und Murmeltieröl; zu den pfanzlichen Ölen zählen Mandel-, Arachid-, Weizenkeim-, Oliven-, Maiskeim-, Jojoba-, Sesam-, Sonnenblumen-, Palm- und Nußöl sowie ähnliche Öle.

Als Fettsäureester kann man die Ester von gesättigten oder ungesättigten Säuren mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen mit niedrigen Alkoholen, wie Isopropanol oder Glycerin, oder mit linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Fettalkoholen mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen oder auch mit Alkan-1,2-diolen mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen einsetzen.

Als Fettkörper kann man auch Vaseline, Paraffin, Lanolin, hydriertes Lanolin, acetyliertes Lanolin und Silikonöle nennen.

Zu den Wachsen zählen Sipolwachs, Lanolinwachs, Bienenwachs, Candellilawachs, mikrokristallines Wachs, Carnaubawachs, Spermaceti, Kakaobutter, Karit´butter, Silikonwachse, hydrierte, bei 25°C feste Wachse, Zuckerglyceride und Oleate, Myristate, Linoleate und Stearate von Ca, Mg und Al.

Zu den Fettalkoholen zählen Laurin-, Cetyl-, Myristin, Stearin-, Palmitin- und Oleinalkohol. Zu den polyoxyethylenierten Alkoholen zählen Laurin-, Cetyl-, Stearin- und Oleinalkohol mit 2-20 Molen Ethylenoxid. Als Polyglycerinalkylether kann man die C₁₂-C₁₈-Alkohole mit 2-10 Mol Glycerin nennen.

Die erfindungsgemäßen Mittel können auch andere ionische oder nicht-ionische amphiphile Mittel enthalten.

Es kann auch zweckmäßig sein, Verdickungsmittel einzusetzen. Dazu zählen beispielsweise Cellulosederivate, Polyacrylsäurederivate, Guargummi, Johannisbrotgummi und Xanthangummi.

Die erfindungsgemäßen Mittel können auch Adjuvantien enthalten, die üblicherweise in der Kosometik und in der Dermopharmazie eingesetzt werden. Dazu zählen insbesondere Befeuchtungsmittel, weichmachende Mittel, Produkte zur Behandlung von Hauterkrankungen, Sonnenfilter, Germizide, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Parfüms und Treibmittel.

Handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Mitteln um Dispersionen, dann sind dies vorzugsweise wäßrige Dispersionen von Kügelchen oder Liposomen, die aus geordneten Molekülschichten bestehen, welche eine eingekapselte wäßrige Phase umschließen, wobei diese Schichten aus mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I bestehen.

Gegenstand der Erfindung ist somit auch eine Dispersion von Liposomen, die aus geordneten molekularen Schichten der Verbindung(en) der allgemeinen Formel I bestehen, die eine einzukapselnde wäßrige Phase umschliessen.

Die kontinuierliche Phase dieser Dispersion, welche die Liposomen umgibt, ist eine wäßrige Phase.

Die Liposome oder Kügelchen in der Dispersion besitzen einen Durchmesser von 0,1 µm bis 5 µm.

Die in den Liposomen eingekapselte wäßrige Phase kann aus Wasser oder einer wäßrigen Lösung des Wirkstoffs bestehen und ist in diesem Fall mit der kontinuierlichen Phase der Dispersion vorzugsweise isoosmotisch.

Die Liposome kann man insbesondere nach dem in der FR-PS 23 15 991 beschriebenen Verfahren erhalten. Danach stellt man eine Dispersion von Kügelchen her, die aus molekularen geordneten Schichten bestehen, die eine einzukapselnde wäßrige Phase umschließen, indem man einerseits eine oder mehrere lipidartige Verbindung(en) der allgemeinen Formel I und andererseits die in den Kügelchen einzukapselnde wäßrige Phase in Kontakt bringt, wobei man zur Sicherstellung der Vermischung und zur Herstellung einer lamellaren Phase rührt. Anschließend gibt man eine Dispersionsflüssigkeit in einer Menge zu, die größer ist als die Menge der erhaltenen lamellaren Phase. Man schüttelt dann energisch etwa 15 min bis 3 h.

Das Gewichtsverhältnis von der einzukapselnden wäßrigen Phase, die mit der (den) Verbindung(en) der allgemeinen Formel I in Kontakt gebracht wird, zu der (den) Verbindung(en) der allgemeinen Formel I, welche die lamellare Phase bilden, beträgt vorzugsweise 0,1-3.

Das Gewichtsverhältnis der wäßrigen Phase der Dispersion, die man zugibt, zu der lamellaren Phase, die man dis pergiert, beträgt vorzugsweise 2-100, wobei die Dispersionsphase und die einzukapselnde wäßrige Phase vorzugsweise isoosmotisch sind.

Man rührt dabei mit Hilfe eines Schüttelrührers. Das Verfahren führt man vorzugsweise bei einer Temperatur von 30-120°C und weiterhin bevorzugt bei etwa 70°C durch.

Ein weiteres Herstellungsverfahren besteht darin, daß man das mit REV (reverse-phase evaporation vesicle) oder mit "Verdampfung in inverser Phase" beschriebene Verfahren einsetzt, das beschrieben ist von SZOKA und PAPAHADJOPOULOS in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Band 75, Nr. 9, Seiten 4194-4198.

Bei den Wirkstoffen, die in der wäßrigen Phase eingekapselt werden können, kann es sich um Substanzen handeln, die für pharmazeutische Zwecke oder im Nahrungsmittelbereich von Interesse sind. Es kann sich auch um Substanzen mit einer kosmetischen Aktivität handeln.

Die Substanzen mit einer kosmetischen Aktivität können beispielsweise Produkte sein, die zur Haut- und Haarpflege dienen. Dazu zählen beispielsweise Befeuchtungsmittel, wie Glycerin, Sorbit, Pentaerythrit, Inosit, Pyrrolidoncarbonsäure und die Salze; künstliche Bräunungsmittel, wie Dihydroxyaceton, Erythrulose, Glycerinaldehyd und γ-Dialdehyde, beispielsweise 2,3- Dihydroxysuccinaldehyd, wobei diese Verbindungen gegebenenfalls zusammen mit Farbstoffen vorliegen können; wasserlösliche Sonnenfilter; Antiperspirantien, Deodorantien, adstringierende Mittel, erfrischende Produkte, Stärkungsmittel, Mittel gegen Narben, keratolytische Mittel und Enthaarungsmittel; Parfümwässer; Extrakte von pflanzlichen oder tierischen Geweben, beispielsweise Proteine, Polysaccharide und amniotische Flüssigkeit, wasserlösliche Farbstoffe; Antischuppenmittel; Antiseborrhömittel; Oxidationsmittel, wie Entfärbungsmittel, beispielsweise Wasserstoffperoxid, und Reduktionsmittel, beispielsweise Thioglycolsäure und die Salze davon.

Als pharmazeutische Wirkstoffe kann man nennen: Vitamine, Hormone, Enzyme, beispielsweise Dismutasesuperoxidase, Vaccine, antiinflammatorische Mittel, beispielsweise Hydrocortison, Antibiotika, Bakterizide, zytotoxische Mittel und Antitumormittel.

Die lipidartigen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch mit verschiedenen Additiven zusammen vorliegen, um die Permeabilität oder die Oberflächenladung der Liposome zu modifizieren.

Zu diesem Zweck kann man einsetzen: langkettige Alkohole und Diole, Sterine, wie Cholesterin, Phospholipide, Cholesterylsulfat und -phosphat, langkettige Amine und deren quaternäre Ammoniumderivate, Dihydroxyalkylamine, polyoxyethylenierte Fettamine, langkettige Aminoalkoholester, die Salze und die quaternären Ammoniumderivate davon, Phosphorsäureester von Fettalkoholen, wie Natriumdicetylphosphat, Alkylsulfate, wie Natriumcetylsulfat, und bestimmte Polymere, wie die Proteine, oder auch die in den FR-PSen 23 15 991, 14 77 048 und 20 91 516 oder in der internationalen Patentanmeldung WO 83/01 571 beschriebenen Lipide einsetzen.

Als weitere Lipide kann man beispielsweise folgende einsetzen: Lipide mit einer langen, gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder linearen lipophilen Kette mit 12-30 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Olein-, Lanolin-, Tetradecyl-, Hexadecyl-, Isostearyl-, Laurin- oder Alkylphenylkette. Die hydrophile Gruppe dieser Lipide kann eine ionische oder nicht-ionische Gruppe sein. Zu den nicht-ionischen Gruppen zählen beispielsweise Gruppen, die sich von Polyethylenglykol ableiten. Zu den ionischen Gruppen zählt vorteilhafterweise eine Gruppe, die sich von einer amphotären, anionischen oder kationischen Verbindung ableitet. Als Lipide, die die lamellare Phase bilden, kann man vorteilhafterweise auch Polyglycerinether einsetzen, wie beispielsweise diejenigen, die in den FR-PSen 14 77 048, 20 91 516, 24 65 780 und 24 82 128 beschrieben sind.

Von den weiteren Lipiden, die in der internationalen Patentanmeldung WO 83/01 571 beschrieben sind, welche zur Bildung von Liposomen eingesetzt werden können, sind Lipide, die oxydierbare Gruppen enthalten. Dazu zählen beispielsweise die Glycolipide, wie Lactosylceramid, Galactocerebrosid, die Ganglioside und Trihexosylceramid, sowie die Phospholipide, beispielsweise Phophatidylglycerin und Phosphatidylinosit.

Zu den erfindungsgemäßen Dispersionen von Liposomen kann man auch verschiedene Adjuvantien zufügen. Dazu zählen opakmachende Mittel, gelierende Mittel, Aromastoffe, Parfüms und Farbstoffe.

Die erfindungsgemäßen Dispersionen von Liposomen ermöglichen die Inkorporation von hydrophilen Wirkstoffen in ein im wesentlichen lipophiles, aus der Verbindung der allgemeinen Formel I bestehendes Milieu. Diese Wirkstoffe werden somit maskiert und vor den verschiedenen Agentien geschützt, die sie verändern. Zu diesen Agentien zählen Oxidationsmittel und im allgemeinen Verbindungen, die mit den eingekapselten Wirkstoffen reagieren können. Die Penetration und die Fixierung dieser Wirkstoffe kann durch die Veränderung der Liposomengröße und deren elektrischer Ladung moduliert werden. Die Wirkung der Wirkstoffe kann auch abgeändert werden (Verzögerungseffekt). Schließlich ist es aufgrund der Verwendung der erfindungsgemäßen Lipide I und der damit kombinierten Wirkstoffe möglich, eine spezifisch vorteilhafte Wirkung des eingesetzten Wirkstoffes und gleichzeitig einen geschmeidigmachenden Effekt zu erzielen. Dies ist insbesondere für die Haut- und Haarbehandlung von Interesse.

Gegenstand der Erfindung ist somit auch die Verwendung einer wäßrigen Dispersion von Liposomen in der Kosmetik, die aus molekularen geordneten Schichten von erfindungsgemäßen lipidartigen Verbindungen I besteht, welche eine einzukapselnde wäßrige Phase umschließen. Dies ist insbesondere für die Haut- und Haarbehandlung von Vorteil.

Gegenstand der Erfindung ist somit auch die Verwendung einer derartigen Dispersion von Liposomen in der Dermopharmazie oder in der Nahrungsmittelindustrie.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläuert.

Beispiel 1

Herstellung der Verbindung II mit: R₁ = C₁₅H₃₁ und R′ = CH₃
(Methyl-3-oxooctadecanoat)

Alle nachstehend beschriebenen Handlungen werden unter Stickstoffgas vorgenommen.

Man löst 576 g (4 Mol) Meldrumsäure (2,2-Dimethyl-1,3- dioxan-4,6-dion) in 2400 cm³ Dichlormethan. Man bringt diese Lösung auf 0°C und tropf 640 cm³ Pyridin zu.

Immer noch bei der gleichen Temperatur gibt man innerhalb 1 h 1208 g (4,4 Mol) Palmitoylchlorid zu und hält das Milieu unter Rühren eine weitere Stunde bei 0°C. Man gibt dann immer noch bei 0°C 6000 cm³ Methanol zu und hält das Reaktionsmilieu eine weitere Stunde bei dieser Temperatur. Anschließend läßt man über Nacht stehen.

Man erhitzt das Milieu 5 h am Rückfluß, kühlt ab, saugt ab und trocknet. Man isoliert 1060 g eines weißen Feststoffs mit einem Schmp. von 55°C.

Herstellung der Verbindung III mit: R₁ = C₁₅H₃₁ und R′ = CH₃
(Methyl-2-oximino-3-oxooctanoat)

In 3,36 l Ethylether löst man 730 g (2,34 Mol) der Verbindung II und gibt dann 472 g (4,6 Mol) Butylnitrit zu.

Man bringt die Mischung auf 0°C und gibt während eines Zeitraums von 3 h 8,35 l einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ether zu, wobei man dafür Sorge trägt, daß die Temperatur niemals höher als 0°C ist.

Man rührt dann 1 h bei 0°C, läßt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt eine weitere Stunde.

Die orangefarbene Lösung gießt man unter Rühren in 16 kg Eis und Wasser. Man dekantiert und wäscht die etherische Phase dreimal mit 5 l Wasser. Beim letzten Waschen muß der ph-Wert praktisch neutral sein.

Man trocknet die Lösungsmittelphase über Natriumsulfat, engt zur Trockene ein und erhält 860 g eines hellgelben Öls, das man aus 2 l Hexan umkristallisiert. Nachdem man eine Nacht im Kühlschrank stehen läßt, saugt man das Produkt ab und wäscht es zweimal mit 200 ml Hexan. Anschließend trocknet man im Vakuum. Man isoliert 495 g eines weißen Feststoffes mit einem Schmp. von 75°C.

Herstellung der Verbindung V mit: R₁ = C₁₅H₃₁ und R′ = CH₃
(Methyl-2-amino-3-hydroxyoctadecanoat)

In 3,85 l 100%iger Essigsäure löst man 490 g (1,43 Mol) der Verbindung III. Man gibt dann 2,3 l Essigsäureanhydrid zu. Unter heftigem Rühren gibt man 470 g Zink während eines Zeitraums von 40 min in kleinen Portionen zu. Die Temperatur darf 30°C nicht überschreiten (man kühlt gegebenenfalls mit Hilfe eines Wasserbads). Man bringt die Reaktionsmischung 2 h auf 50°C, rührt weitere 2 h bei Umgebungstemperatur, kühlt mit einem Bad aus Wasser und Eis ab und gibt nach und nach 6,6 l Wasser zu.

Man saugt den Kuchen aus Zink und Zinkacetat ab, wäscht zweimal mit 600 ml Wasser, extrhiert das Filtrat dreimal mit 3,5 l Dichlormethan, wäscht die organischen Lösungsmittelextrakte zweimal mit 1 l Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockene ein.

Man erhält 640 g Produkt, das man aus 2,6 l Aceton umkristallisiert. Nach Kristallisation im Kühlschrank saugt man das Produkt ab und wäscht es zweimal mit 300 ml Aceton. Nach Trocknen isoliert man 415 g eines weißen Feststoffes mit einem Schmp. von 84°C. Es handelt sich um Methyl-2-acetamido-3-oxooctadecanoat.

410 g (1,1 Mol) Methyl-2-acetamido-3-oxooctadecanoat solubilisiert man in 18 l Methanol. Es ist erforderlich, die Temperatur bis auf 28-30°C zu erhöhen, um eine vollständige Lösung zu erzielen. Man bringt die Temperatur sehr schnell auf 23-25°C, wobei man die Bildung jeglicher Kristallisationskeime in dieser Lösung vermeidet. Man gibt dann innerhalb von 10 min eine Lösung zu, die wie nachstehend zusammengesetzt ist:

- 1,1 l Methanol,
- 4 mäq Natriummethylat (0,7 g Methylat bei 5,8 mäq/g).

Zu dieser Mischung gibt man 28 g (0,74 Mol) Natriumborhydrid. Man rührt 40 min bei Umgebungstemperatur. Man neutralisiert die Lösung mit konzentrierter Essigsäure (etwa 15 ml) und gießt sie dann auf 10 kg Eis und Wasser. Es bildet sich ein weißes Präzipitat.

Man extrahiert dreimal mit 3 l Chloroform. Man wäscht die Extrakte zweimal mit 1,2 l Wasser, trocknet sie anschießend über Natriumsulfat und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab.

Nach Umkristallisation in 1,840 l absolutem Ethanol isoliert man 258 g Methyl-2-acetamido-3-hydroxyocatadecanoat, wobei es sich um einen weißen Feststoff mit einem Schmp. von 97°C handelt.

Man dispergiert in 1,8 l einer methanolischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure (10N) 250 g (0,67 Mol) Methyl- 2-acetamido-3-hydroxyoctadecanoat. Man erhitzt 2 h am Rückfluß. Nach 30 min am Rückflußkochen beobachtet man die Auflösung des Ausgangsprodukts.

Nachdem die Temperatur auf Raumtemperatur gefallen ist, zieht man den größten Teil des Lösungsmittels im Vakuum ab. Es ist aber erforderlich, in den Vakuumkreislauf eine mit Kaliumhydroxyid gefüllte Falle einzubauen, um die gasartige Chlorwasserstoffsäure abzufangen. Man verreibt dann mit 4 l wasserfreiem Ether.

Das rohe Hydrochlorid saugt man dann ab und wäscht es mit zweimal 300 ml Ether. Man kristallisiert es aus 1,7 l Isopropanol um. Man isoliert 138 g Methyl-2- amino-3-hydroxyoctadecanoat-hydrochlorid. Es handelt sich um einen weißen Feststoff mit einem Schmp. von 72°C.

In 250 cm³ Dichlormethan löst man 42 g des wie zuvor hergestellten Methyl-2-amino-3-hydroxyoctadecanoat- hydrochlorids. Zu dieser Lösung gibt man 250 cm³ einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und rührt die Mischung 30 min. Nach Abdekantieren extrahiert man die wäßrige Phase zweimal mit 250 cm³ Dichlormethan und wäscht dann die vereinigten organischen Phasen mit zweimal 250 cm³ Wasser. Man trocknet über Sulfat, engt zur Trockene ein und gewinnt 35,5 g Methyl-2-amino-3-hydroxyoctadecanoat.

In 350 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid löst man 32,9 g (0,1 Mol) des so hergestellten Methyl-2-amino-2-hydroxyoctadecanoats. Anschließend gibt man bei Raumtemperatur 18 cm³ Pyridin zu und tropft dann während eines Zeitraumes von 45 min 28,3 g technisches Oleoylchlorid (enthält nach gaschromatographischer Bestimmung 74% Oleoylchlorid, 23% Palmitoylchlorid und 3% Myristoychlorid) zu, das in 150 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid gelöst ist. Man rührt noch weitere 3 h bei Raumtemperatur.

Man zieht das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab, wäscht den Feststoff mehrere Male mit destilliertem Wasser und löst dann in 1,5 l Dichlormethan. Man wäscht die organische Lösung dreimal mit 100 cm³ Wasser, trocknet über Natriumsulfat, engt zur Trockene ein und erhält 57 g eines weißen Feststoffs mit einem Schmp. unterhalb 50°C.

Es handelt sich dabei um eine Mischung (A) von Verbindungen der allgemeinen Formel: worin R₂ eine Mischung von Kohlenwasserstoffketten der folgenden Formeln bedeutet:
(CH₂)₇CH=CH-(CH₂)₇CH₃
(CH₂)₁₄ CH₃
(CH₂)₁₂ CH₃

¹³C-NMR (DMSO-d6; Intern. Standard:TMS; δ in ppm; Brucker WM 250) (Die Signale der in den gesättigten Ketten von R₂ vorhandenen Kohlenstoffatome sind nicht von den entsprechenden Signalen der obigen Verbindung unterscheidbar).
1+37 : 13,77; 2+36 : 21,98; 22 : 24,79; 14 : 25,95; 27+30 : 26,55; 4-13 und 23-27 und 30-34 : 28,59 bis 28,96; 3+35; 31,20; 15 : 33,15; 21 : 34,95; 19 : 51,26; 17 : 57,19; 16 : 70,47; 28+29 : 129,5; 18+20 : 171,41 und 172,05

Elementaranalyse:

Beispiel 2

Man löst 57 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten Mischung A bei 50°C in 600 cm³ Ethanol (96°). Man gibt während eines Zeitraums von 10 min 110 cm³ 1N NaOH zu, rührt eine weitere Stunde bei 50°C und zieht dann den Hauptteil des Ethanols ab und gibt 120 cm³ 1N HCl zu. Man saugt den präzipitierten Feststoff ab, wäscht ihn dreimal mit 100 cm³ Wasser und trocknet dann über P₂O₅.

Nach Umkristallisation aus Ethylacetat isoliert man 50 g einer Mischung (B) von Verbindungen der folgenden Formel: worin R₂ dieselben Bedeutungen besitzt wie bei der Mischung A des Beispiels 1.

¹³C-NMR (DMSO-d6):

Das Spektrum zeigt die gleichen Signale wie bei der Endverbindung des Beispiels 1, wobei jedoch folgende Unterschiede feststellbar sind:

1) Es fehlt das Signal für das Kohlenstoffatom Nr. 19 bei 51 ppm;
2) 18+20 bei 172,00 und 172,28.

Beispiel 3

In 20 cm³ Isopropanol löst man bei 40°C 2 g der gemäß Beispiel 2 hergestellten Mischung B. Zu dieser Lösung gibt man 5,8 g einer Lösung von Natriummethylat in Methanol zu 0,6 mäq/g. Man saugt den gebildeten Feststoff ab, wäscht ihn dreimal mit 3 cm³ Isopropanol und isoliert 1,94 g einer Mischung von Verbindungen der folgenden Formel: worin R₂ diesselben Bedeutungen besitzt wie bei der Mischung B in Beispiel 2.

Beispiel 4

In 225 cm³ absolutem Ethanol löst man bei 45°C 38 g der gemäß Beispiel 2 hergestellten Mischung B. Zu dieser Lösung gibt man 12,12 g Triisopropanolamin, das in 50 cm³ absolutem Ethanol gelöst ist. Man zieht anschließend das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und isoliert 50 g eines Feststoffes mit einem Schmp. in der Nähe von 60°C. Es handelt sich um eine Mischung von Verbindungen der folgenden Formel: worin R₂ dieselben Bedeutungen besitzt wie bei der Mischung B des Beispiels 2.

Beispiel 5

In 300 cm³ Methanol löst man 25 g der gemäß Beispiel 2 hergestellten Mischung B. Zu dieser Lösung gibt man 100 cm³ einer methanolischen Lösung, die 3,34 g Monoisopropanolamin enthält. Man entfernt anschließend das Lösungsmittel bei vermindertem Druck und isoliert 28,2 g eines weißen Feststoffs mit einem Schmp. von ca. 94°C. Es handelt sich um eine Mischung der Formel: worin R₂ dieselben Bedeutungen besitzt wie bei der Mischung B des Beispiels 2.

Beispiel 6

In 250 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid löst man 4,2 g (0,036 M) N-Hydroxysuccinimid. Zu dieser Lösung gibt man innerhalb von 15 min 9,37 g (0,0334 Mol) Linolsäure. Die Temperatur dieser Lösung wird auf 0°C gesenkt und man gibt dann innerhalb von 20 min 7,52 g (0,036 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in kleinen Protionen zu. Man rührt weitere 2 h bei 0°C. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur gibt man während eines Zeitraums von 30 min 10 g (0,0304 Mol) Methyl-2-amino-3-hydroxyoctadecanoat (hergestellt gemäß Beispiel 1) zu.

Man läßt das Milieu unter Rühren über Nacht stehen. Man filtriert den gebildeten Dicylohexylharnstoff ab und zieht das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab. Den Rückstand chromatographiert man unter Druck:
Phase: Silice 60 H Merck Art. 7736;
Eluierungsmittel: CH₂Cl₂ : CH₃OH = 95:5;
Elutionsdruck: 8 bar.

Man isoliert 11 g Methyl-2-linoloylamino-3-hydroxyoctadecanoat; weißer Feststoff mit Schmp.: 56°C.

¹³C-NMR (aufgenommen bei den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1, jedoch in CDCl₃): 1+37 : 14,07 und 14,12; 36 : 22,59; 2 : 22,71; 14+22+30 : 25,58- 25,68-25,74; 27+33 : 27,24; 4 bis 13+23 bis 26+34 : 29,16 bis 29,71; 35 : 31,56; 3 : 31,95; 15 : 33,44; 21 : 36,44; 19 : 52,54; 17 : 57,65; 16 : 73,21; 31; 127,93; 29 : 128,09; 28 : 130,01; 32 : 130,21; 20 : 171,00; 18 : 173,91.

Beispiel 7

In 200 cm³ Ethanol (96°) löst man 5 g Methyl-2-linolylamino- 3-hydroxyoctadecanoat (hergestellt gemäß Beispiel 6). Zu dieser Lösung gibt man 7 g K₂CO₃, das in 10 cm³ Wasser gelöst ist. Man erhält die Lösung 2 h bei 60°C.

Anschließend zieht man den größten Teil des Alkohols ab, säuert mit einer 1N HCl-Lösung an, wäscht den präzipitierten Feststoff mehrere Male mit Wasser, trocknet über P₂O₅ und isoliert 4,5 g eines weißen Feststoffes mit einem Schmp. von 81,5°C. Es handelt sich um 2-Linoloylamino-3-hydroxyoctadecansäure.

¹³C-NMR:

Man findet die gleichen Signale wie bei der Endverbindung des Beispiels 6 mit folgenden Unterschieden:

1) Das Signal des Kohlenstoffs Nr. 19 bei 52,54 ppm ist verschwunden;
2) 20 : 171,91 und 18 : 175,19.

Beispiel 8

Zu 2 g 2-Linoloylamino-3-hydroxyoctadecansäure (hergestellt gemäß Beispiel 7), die in 100 cm³ Methanol gelöst ist, gibt man 5 cm³ einer methanolischen Lösung, die 0,26 g Monoisopropanolamin enthält.

Man destilliert das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und isoliert 2,2 g eines Feststoffs mit einem Schmp. von 96°C der folgenden Formel:

Beispiel 9

Zu 3,34 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten Mischung A, die in 15 cm³ Hexan gelöst ist, gibt man 1,48 g (0,0168 Mol) Dimethylaminoethylamin. Man bringt das Reaktionsmilieu 4 h auf Rückflußtemperatur. Anschließend saugt man das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und nimmt den erhaltenen Feststoff mit Diclormethan auf und wäscht mehrere Male mit Wasser.

Nach Trocknen über Natriumsulfat und nach Abziehen des Lösungsmittel isoliert man 3 g eines weißen Feststoffes mit einem Schmp. von ca 86°C. Es handelt sich um eine Mischung der Verbindung der folgenden Formel: worin R₂ dieselben Bedeutungen besitzt wie bei der Mischung A des Beispiels 1.

Elementaranalyse:

¹³C-NMR(CDCl₃): 1+14 : 14,12; 2+39 : 22,69; 14+25 : 22,65 und 25,89; 30+33 : 27,22; 4 bis 13 und 26 bis 29: bei 29,72; 3+38 : 31,93; 15 : 33,81; 24 : 36,4; 19 : 36,5; 21+22 : 44,74; 17 : 57,19; 20 : 57,75; 16 : 73,28; 31+32 : 129,69 und 129,96; 18+23 : 171,17 und 173,65.

Beispiel 10

In 50 cm³ Methanol löst man 2 g der Mischung der Vebindungen gemäß Beispiel 9 und gibt zu dieser Lösung eine wäßrig-alkoholische Lösung, die 0,28 g Milchsäure enthält. Man zieht das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und isoliert 2,2 g eines weißen Feststoffs mit einem Schmp. von ca 51°C. Es handelt sich um eine Mischung mit der Formel: worin R₂ die gleichen Beudeutungen besitzt wie bei der Mischung des Beispiels 9.

Beispiel 11

In 50 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid löst man 5,28 g (0,044 Mol) Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan. Zu dieser Lösung gibt man 4,15 g (0,007 Mol) der gemäß Beispiel 6 hergestellten Verbindung, die in 50 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid gelöst ist. Zur Reaktionsmischung tropft man Natriummethylat (mit 5,5 mäq/g) zu und erhitzt die Mischung auf 80°C. Man heizt weitere 15 h und zieht dann das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab. Man schließt eine Reinigung an einer Silizumdioxidsäule an (Siliziumdioxid: Lichroprep Si 60 40-63 µm; Eluieungsmittel: CH₂Cl₂ : CH₃OH = 96:4; Elutionsdruck: 4 bar).

Man isoliert 5 g eines weißen Feststoffes mit einem Schmp. von 134°C der folgenden Formel: ¹³C-NMR (CDC1₃):
1+1′: 14,06; 2′: 22,6; 2 : 22,71; 14+16′+8′: 25,74; 5′+11′: 27,28, 4 bis 13 und 12′bis15′: 29,32 bis 29,78; 3′: 31,59; 3 : 31,98; 15 : 33,96; 17′: 36,56; 17 : 57,90; 20+21+22 : 62,55; 19 : 63,38; 16 : 72,80; 7′ : 128,01; 9′ : 128,25; 10′ : 130,02; 6′ : 130,32; 18+18′ : 172,51 und 174,62.

Beispiel 12

In 200 cm³ wasserfreiem Benzol löst man 10,7 g (0,033 Mol) Methyl-2-amino-3-hydroxyoctadecanoat (hergestellt in Beispiel 1) und dann 3,2 g Triethylamin. Zu dieser Lösung tropft man bei 20-35°C 8,92 g (0,033 Mol) Palmitoylchlorid, das in 60 cm³ Benzol gelöst ist. Nach 3-stündigem Rühren filtriert man Triethylaminhydrochlorid bei 40°C ab. Man wäscht die organische Phase zweimal mit 100 cm³ Wasser, trocknet die Benzollösung über Natriumsulfat und zieht dann einen Teil des Benzols ab. Man isoliert durch Kristallisation 16,3 g Methyl-2-hexadecanoylamino- 3-hydroxyoctadecanoat; weißer Feststoff mit Schmp.: 80°C.

¹³C-NMR: 1+35 : 14,12; 2+34 : 22,7; 14+22 : 25,6 und 25,72; 4 bis 13 und 23 bis 32 : 29,24 bis 29,7; 3+33 : 31,93; 15 : 33,37; 21 : 36,44; 19 : 52,57;
17 : 57,66; 16 : 73,2; 20 : 170,99; 18 : 173,99.

Beispiel 13

In 225 cm³ Ethanol löst man 15 g des gemäß Beispiel 12 hergestellten Methyl-2-hexadecanoylamino-3-hydoxy- octadecanoats. Zu dieser Lösung gibt man 32 cm³ 1N NaOH und erhitzt die Mischung 1 h unter Rühren auf 50°C. Bei der Umsetzung präzipitiert ein weißer Feststoff, den man abfiltriert. Nach Waschen und Trocknen erhält man 15,5 g eines weißen Feststoffs, der bei 250°C noch nicht schmilzt. Der mit Hilfe von Perchlorsäure in Essigsäure bestimmte Basizitätsindex beträgt 1,65 mäq/g. Es handelt sich um ein Natriumsalz der 2-Hexadecanoylamino-3-hydroxyoctadecansäure.

Beispiel 14

In 100 cm³ Wasser dispergiert man bei 40°C 12,5 g des Natriumsalzes der gemäß Beispiel 13 hergestellten 2-Hexadecanoylamino-3-hydroxyoctadecansäure. Zu dieser Dispersion gibt man 500 cm³ Ethylacetat und dann 5 cm³ 11N HCl zu. Man dekantiert die beiden Phasen bei 40°C. Man wäscht die organische Phase mit 100 cm³ Wasser und trocknet dann. Man engt sie teilweise ein und kühlt, wobei man 9,9 g eines Feststoffes mit Schmp. 140°C erhält. Die Säurezahl beträgt 1,82 mäq/g. Es handelt sich um 2-Hexadecanoylamino-3-hydroxyoctadecansäure.

Beispiel 15

Zu 2,35 g der gemäß Beispiel 2 erhaltenen Mischung B, die in 30 cm³ über Molekularsieb getrocknetem Isopropanol gelöst ist, gibt man 2,05 ml einer Butyltrimethylammoniumhydroxidlösung (Triton B; 35% in Methanol).

Man destilliert das Isopropanol in einem Vakuum von 15 mm Hg (20 mbar) bis zur Trockene ab, wobei man die Temperatur bis auf höchstens 40°C steigen läßt. Das erhaltene Produkt nimmt man mit 30 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid auf und gibt zu dieser Lösung 1,39 g 6-Tosylat-1-methylglucose, die in 10 cm³ Demethylformamid gelöst ist, und erhöht die Temperatur auf 80°C.

Nach 7-stündigem Erhitzen auf diese Temperatur filtriert man die Lösung durch eine Glasfritte und konzentriert bei 80°C und einem Vakuum von 0,5 mm Hg (2 mbar). Die erhaltene Mischung unterwirft man einer HPLC an einer Kieselgel-Säule (Kieselgel 60 H), wobei man mit Dichlormethan : Isopropanol = 9=:10 eluiert. Man isoliert 1,39 g eines hellgelben wachsartigen Produktes mit einem Schmp. von ca. 65°C.

Im Dünnschichtchromatogramm an Kieselerde mit Dichlormethan : Isopropanol = 90 : 10 als Eluierungsmittel findet man einen Fleck mit einem R_f-Wert von 0,7. Die erhaltene Verbindung besitzt die folgende Formel: worin R₂ die gleichen Bedeutungen besitzt wie bei der Mischung A des Beispiels 1.

Beispiel 16

In 50 ml Ethylacetat solubilisiert man bei 50°C 2,11 g (0,018 Mol) Hydroxysuccinimid. Bei dieser Temperatur gibt man zu dieser Lösung 5 g (0,018 Mol) 16-Hydroxyhexadecansäure und dann 3,79 g (0,018 Mol) N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, das zuvor in 10 ml Ethylacetat solubilisiert wurde. Man rührt weitere 5 h bei 50°C und filtriert dann das Reaktionsmilieu heiß, um den gebildeten Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Aus dem Filtrat isoliert man durch Abkühlen 4,5 g eines aktivierten Esters der folgenden Formel:

Die Struktur dieses Esters wurde mittels ¹H-NMR bestimmt.

In 100 cm³ Tetrahydrofuran solubilisiert man 3 g (0,0091 Mol) des gemäß Beispiel 1 hergestellten Methyl-2-amino- 3-hydroxyoctadecanoats. In 100 cm³ desselben Lösungsmittels solubilisiert man außerdem 3,36 g (0,0091 Mol) des zuvor beschriebenen aktivierten Esters und vermischt die beiden Lösungen. Man rührt das Reaktionsmilieu 4 h bei Raumtemperatur, zieht Lösungsmittel ab und kristallisiert den erhaltenen Feststoff zweimal aus etwa 20 cm³ Tetrahydrofuran um. Man isoliert 4,1 g eines weißen Feststoffes mit einem Schmp. von 80°C der folgenden Formel:

Die charakteristischen Signale im ¹³C-NMR (CDCl₃) sind die folgenden:
16 : 72,66 und 71,54; 17 : 57,38 und 56,40;
18 und 20 : 171,25 + 172,18 + 174,57 + 174,78; 19 : 52,47 und 52,37; 35 : 62,59.

In 20 ml Alkohol (96°C)solubisiert man mit 1 g der obigen Verbindung bei 60°C und gibt dann 3 cm³ 1N NaOH zu. Man erhitzt die Lösung 2 h auf 60°C und erhält durch Abkühlen der Lösung 0,8 g eines weißen Feststoffes mit einem Basizitätsindex von 1,7 mäq/g (CH₃OH/HCl) der folgenden Formel:

Die charakteristischen Signale im ¹³C-NMR (CD₃OD) sind die folgenden:
16 : 74,46 und 73,33; 17 : 60,70 und 59,35;
18 und 19 : 177,69 + 176,65 + 176,25 + 175,60; 34 : 63,09.

Beispiel 17

Bei den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 16 stellt man den aktivierten Ester von 2-Hydroxyhexadecansäure der fogenden Formel her:

In 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran solubilisiert man 3,19 g (0,0086 Mol) des obigen Esters. In 100 ml desselben Lösungsmittels solubilisiert man außerdem 2,84 g (0,0086 Mol) Methyl-2-amino-3-hydroxyoctadecanoat und vermischt die beiden Lösungen. Man rührt die Lösung 18 h bei Raumtemperatur, zieht das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und reinigt den Feststoff mittels präparativer Chromatographie unter Druck (Kieselerde 60 MERCK; CH₂Cl : CH₃ = 9:1). Man isoliert 3 g eines weißen Feststoffes mit einem Schmp. vom 82°C der folgenden Formel:

Die charakteristischen Signale im ¹³C-NMR (CDCl₃) sind die folgenden:
16 und 21: 72,87 + 72,36 + 71,64; 17 : 57,20 + 56,06 + 55,84;
19 : 52,69 und 52,56; 18 und
20 : 175,23 + 172,43 + 171,91 + 171,15 + 170,64

In 200 ml Alkohol (96°C) solubilisiert man 2,1 g der obigen Verbindunge bei 60°C und gibt 7 ml 1N NaOH zu. Man erhitzt die Lösung 4 h auf diese Temperatur. Durch Abkühlen der Lösung erhält man einen weißen Feststoff, den man aus einer Mischung aus 250 ml Alkohol und 25 ml Wasser umkristallisiert. Basizitätsindex: 1,67 mäq/g 8CH₃COOH/HClO₄). Die Verbindung besitzt folgende Formel:

Die charakteristischen Signale im ¹³C-NMR (CD₃COOD) sind die folgenden:
16 + 20 : 73,17 + 72,93 + 72,53 + 72,36; 17 : 57,66 +a 56,72
18 und 19 sind durch das Lösungsmittel verdeckt.

Anwendungsbeispiele Beispiel 1 Pflegefluid für gealterte Haut

Man stellt zuerst folgende wäßrige Dispersion her:

Dieses auf die Haut aufgetragene Fluid macht sie weich und glatt.

Beispiel 2 Pflegecreme für trockene Haut

Zuerst stellt man eine wäßrige Dispersion, her die folgende Bestandteile enthält:

In einer zweiten Stufe gibt man zu obiger wäßriger Dispersion folgendes:
Sesamöl 25,0 g.

Man rührt das Ganze mechanisch derart, daß die externe Phase der Dispersion eine Öl-in-Wasseremulsion bildet.

Man gibt dann folgende Substanzen zu:
Parfüm 0,4 g
Mischung von Carboxyvinylsäuren, vertrieben unter der Bezeichnung CARBOPOL 940 0,4 g
Triethanolamin 0,4 g
entsalztes Wasser 20,0 g.

Diese Creme bewirkt, daß sich gealterte Haut weich anfühlt.

Claims

1. Amphiphile Lipidverbindungen der allgemeinen Formel I worin
R₁ einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 7 bis 21 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R₂ einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 7 bis 31 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 7 bis 31 Kohlenstoffatomen, der eine oder mehrere Hydroxygruppe(n) aufweist, bedeutet, und
COA für eine der folgenden Gruppen steht:

(a) COOM, wobei M für H, Na, K, NH₄ oder ein von einem Amin abgeleitetes, substituiertes Ammoniumion steht,
(b) wobei B einen von primären oder sekundären, mono- oder polyhydroxylierten Aminen abgeleiteten Rest und
R ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Ethyl- oder Hydroxyethylrest bedeuten,
(c) wobei Q einen substituierten Aminoalkyl-, oder Ammonioalkylrest bedeutet und
R die bei (b) angegebenen Bedeutungen besitzt, und
(d) COOZ, wobei Z einen Polyolrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verbindungen nach Anpruch 1, bei denen der Rest R₂ eine oder zwei Hydroxygruppen aufweist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, worin
COA für eine Gruppe COOM steht, worin M für H, Na, K, NH₄ oder ein substituiertes, von einem Amin abgeleitetes Ammoniumion steht, wobei das Amin ein Hydroxyalkylamin, beispielsweise Mono-, Di- oder Triethanolamin, Mono-, Di- oder Triisopropanolamin, 2-Amino- 2-methyl-propan-1-ol, 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol oder Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, worin
COA für eine Gruppe steht, worin
B einen von primären oder sekundären, mono- oder polyhydroxylierten Aminen abstammenden Rest bedeutet und für Monoethanolamin, 2-Amino-2-methyl-propan-1- ol, 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol, N-Methylethanolamin, Diethanolamin, Diglykolamin, Glycerylamin, Tris-(hydroxymethylamino)-methan, Glucamin oder 1-O-Methyl-6-aminoglucose steht und
R für H, CH₃, C₂H₅ oder CH₂CH₂OH steht.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, worin COA für eine Gruppe steht, worin Q einen der folgenden substituierten Aminoalkyl- oder Ammonioalkylreste darstellt:

6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, worin
COA für eine Gruppe COOZ steht, worin Z einen Polyolrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und für Glycerin, Glucose, Methylglucose oder Sorbit steht.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) in einer ersten Stufe eine Verbindung der allgemeinen Formel V worin R₁ einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 7 bis 21 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R′ für CH₃ oder C₂H₅ steht,
mit einem Säurechlorid R₂COCl in Gegenwart von Pyridin oder
mit einem Säureanhydrid der Formel R₂COOCOR₂, hergestellt in situ in Dimethylformamid, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid,
oder mit einer Verbindung, die in Form der aktivierten Säure der Formel: vorliegt, die in situ in Dimethylformamid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid erhalten wird, zu einer Zwischenverbindung mit zwei Fettketten der allgemeinen Formel VI umsetzt, worin R₂ einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 7 bis 31 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
(b) in einer zweiten Stufe die Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, indem man eine der folgenden Reaktionen durchführt:
- - man stellt die Verbindungen Ia durch saure Hydrolyse oder durch Verseifen und Ansäuern der Verbindungen der allgemeinen Formel VI her, wobei man die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit einem Alkoholat, Alkali oder einem Amin neutralisiert;
- - man stellt die Verbindung der allgemeinen Formel Ib, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel VI mittels Aminolyse mit einem primären oder sekundären, mono- oder polyhydroxiliertem Amin in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls einer geringen Menge Natrium- oder Kaliummethylat oder -ethylat her;
- - man stellt die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel VI mittels Aminolyse mit einem primären-tertiären oder sekundären-tertiären Diamin unter Reaktionsbedingungen her, die denjenigen bei der Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel Ib entsprechen, wobei man nach dieser Umsetzung gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure neutralisiert oder mit einem Alkylierungsmittel quaternisiert, wobei man als Alkylierungsmittel Methyl- oder Ethylhalogenide, Dimethylsulfat, Methylmethansulfonat oder -toluolsulfonat oder das Chlorhydrin oder Bromhydrin von Glykol einsetzt;
- - man stellt die Verbindungen der allgemeinen Formel I her durch direkte Veresterung einer Säure der allgemeinen Formel Ia mit einem Polyol mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise mit einem Epoxydderivat des Polyols in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators oder durch Umsetzung eines substituierten Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalzes der allgemeinen Formel Ia mit einem Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäureester dieses Polyols, wobei man die Verbindungen Id auch durch Umesterung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit dem Polyol mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls in Anwesenheit eines sauren oder basischen Katalysators und vorzugsweise bei vermindertem Druck herstellen kann.

8. Kosmetisches oder dermopharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,2-50% und vorzugsweise 0,5-25 Gew.-% mindestens einer der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 6 und gegebenenfalls ein übliches Adjuvans enthält, welches ausgewählt ist unter Lösungsmitteln, Fettkörpern, Verdickungsmitteln, weichmachenden Mitteln, Befeuchtungsmitteln, Sonnenfiltern, ionischen oder nicht-ionischen amphiphilen Agentien, Germiziden, Farbstoffen, Konservierungsmitteln, Parfüms und Treibmitteln.

9. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als Emulsion vorliegt, deren Fettphase, die 5-60 Gew.-% der Emulsion ausmacht, im wesentlichen aus einer Mischung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit mindestens einem Öl besteht, wobei die wäßrige Phase 30-85% des Gesamtgewichts der Emulsion ausmacht und der Anteil des Emulgators, der aus der Verbindung I und gegebenenfalls einem weiteren klassischen Emulgator besteht, 1-20Gew.-% und vorzugsweise 2-12 Gew.-% ausmacht, bezogen auf das Gesamtgewicht der Emulsion.

10. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als wäßrige, wäßrig-alkoholische, ölige oder ölig-alkoholische Lösung, als Gel oder als Dispersion vorliegt.

11. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von festen Stäbchen vorliegt.

12. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als wäßrige Dispersion von Kügelchen oder Liposomen vorliegt, die aus molekularen Schichten bestehen, welche aufgebaut sind aus der Lipidverbindung der allgemeinen Formel I und eine wäßrige Phase einhüllen, die Wasser oder einer wäßrigen Lösung von Wirkstoffen sein kann, wobei die kontinuierliche, die Liposomen umgebende Phase der Dispersion eine wäßrige Phase ist.

13. Mittel in Form einer wäßrigen Dispersion von Liposomen gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige, in den Liposomen einzukapselnde Phase eine wäßrige Lösung einer aktiven Substanz ist, welche isoosmotisch ist mit der kontinuierlichen Phase der Dispersion.

14. Mittel in Form einer wäßrigen Dispersion von Liposomen gemäß Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Liposome einen Durchmesser von 0,1 µm bis 5 µm besitzen.

15. Mittel in Form einer wäßrigen Dispersion von Liposomen gemäß einem der Ansprüche 12 bis 14 zur kosmetischen Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß die in den Liposomen eingekapselte wäßrige Phase mindestens eine kosmetische Wirksubstanz enthält, die ausgewählt ist unter Feuchthaltungsmitteln, wie Glycerin, Sorbit, Pentaerythrit, Inosit, Pyrrolidoncarbonsäure und deren Salze; künstliche Bräunungsmittel, wie Dihydroxyacetat, Erythrulose, Glycerinaldehyd und γ-Dialdehyde, beispielsweise 2,3- Dihydroxysuccinaldehyd, wobei diese Mittel gegebenenfalls zusammen mit Farbstoffen vorliegen; wasserlöslichen Sonnenfiltern, Antiperspirantien, Deodorantien, Adstrigentien, erfrischenden Produkten, Stärkungsmitteln, gegen Narben keratolytischen Mitteln, Enthaarungsmitteln; Parfümwässern, Extrakten von tierischen oder pflanzlichen Geweben; wasserlöslichen Farbstoffen, Antischuppenmitteln, Antiseborrhoemitteln; Oxidationsmitteln und Reduktionsmitteln.

16. Mittel in Form einer wäßrigen Dispersion von Liposomen nach einem der Ansprüche 12 bis 14 zur dermopharmazeutischen Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß die in den Liposomen eingekapselte wäßrige Phase mindestens einen Wirkstoff enthält, der ausgewählt ist unter Vitaminen, Hormonen, Enzymen, Vaccinen, antiinflammatorischen Mitteln, Antibiotika, Bakteriziden, zytotoxischen Mitteln und Antitumormitteln.

17. Verwendung der amphiphilen Lipidverbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 als Emulgator.

18. Verwendung der amphiphilen Lipidverbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 als wachsartigen Bestandteil in einer Fettphase einer Emulsion.

19. Verwendung der amphiphilen Lipidverbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Bildung von Liposomen.

20. Verfahren zur Haut- oder Haarbehandlung, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Haut oder die Haare eine ausreichende Menge eines Mittels nach einem der Ansprüche 8 bis 15 aufträgt.