NL8601633A - Nieuwe amfifiele, lipideverbindingen, werkwijze voor het bereiden daarvan en toepassing daarvan, met name in de kosmetiek en de dermofarmacie. - Google Patents

Description

Nieuwe amfifiele, lip ide verb indingen., werkwijze voor het bereiden daarvan en toepassing daarvan, met name In de kosmetiek en de dermofarmacie.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe amfifiele lipideverbindingen, waarvan de constitutie herinnert aan die van de sfingolipiden, die men in het bijzonder bij de huid aantref f,een werkwijze voor het bereiden daarvan, alsmede toepassing 5 daarvan, met name bij de kosmetische of dermofarmaceutische behandeling en verzorging van de huid en het haar.

Blootstelling van de huid aan de kou, de zon en aan betrekkelijk weinig vochtige atmosferen, herhaalde behandelingen met wasmiddelen en ook contact met organische oplosmiddelen, 10 zijn factoren, die in verschillende mate een zichtbare uitdroging met zich meebrengen. De huid ziet er droger en minder soepel uit en het huidreliëf wordt meer uitgesproken.

Daarnaast verliest haar, dat vaak aan bepaalde capillair-behandelingen wordt onderworpen, zijn glanzend uiterlijk en 15 wordt stug en breekbaar.

Aldus heeft men gezocht naar verbindingen, die deze verschijnselen, die men algemeen als uitdroging kan aanduiden, kunnen voorkomen of corrigeren en de huid haar soepelheid en reliëf en het haar zijn glans en zachtheid terug geven.

20 Er werden nu nieuwe verbindingen gevonden, die de for mule 1 hebben, waarin

Rj een alkyl- of alkenylradicaal met 7-21 koolstofatomen voorstelt, R2 een al of niet verzadigd koolwaterstofradicaal met 25 7-31 koolstofatomen voorstelt, dat eventueel één of meer hydro- xylgroepen draagt en bij voorkeur één of twee hydroxylgroepen en COA een groep voorstelt, die behoort tot één van de volgende: 30 a) COOM, waarin Μ H, Na, K, NH^ of een gesubstitueerd ammonium-

", ff * ί Λ 7 ^ z* w ** - V v U

V ΐ - 2 - ion voorstelt, welk laatste is afgeleid van een amine, dat bij voorkeur behoort tot de hydroxyalkylaminen, zoals mono-, di- of triethanolamine, mono-, di- of triisopropanolamine, 2-amino-2-methylpropanol-l, 2-amino-2-methylpropaandiol-l,3 of tris(hy-5 droxymethyl)aminomethaan, b) CONR-B, waarin B een radicaal voorstelt, dat is afgeleid van een primair of secundair mono- of polyhydroxyamine, zoals bijvoorbeeld monoethanolamine, 2-amino-2-methylpropanol-l, 2-amino-10 2-methylpropaandiol-l,3, N-methylethanolamine, diethanolamine, diglycolamine, glycerylamine, tris(hydroxymethyl)aminomethaan, glucamine of O-l-methyl-6-aminoglucose en R een waterstofatoom voorstèlt in geval van een primair amine of een methyl-, ethyl-of hydroxyethylradicaal in geval van een secundair amine, 15 c) CONR-Q, waarin R de onder b) aangegeven betekenis heeft en Q een gesubstitueerd aminoalkylradicaal of ammonioalkylradicaal voorstelt, zoals bijvoorbeeld een radicaal met de formule 7, 8 of 9, waarin n 2 of 3 is, R^ CH^ en/of is, HX een anorga- 20 nisch of organisch zuur voorstelt, zoals zoutzuur, broomwater-stofzuur, azijnzuur, melkzuur of wijnsteenzuur, R^ CH^, C2H5 of CH2CH2OH voorstelt en T- Cl , Br , CH^SO^ , een radicaal met de formule 10 of CH^SO^ voorstelt of d) COQZ, 25 waarin Z de rest voorstelt van een polyol met 3-7 kool stof atomen zoals glycerol, glucose, methylglucose of sorbitol.

Bovengenoemde verbindingen met de formule 1, die meestal de vorm van wassen hebben, maken het mogelijk bepaalde uitdrogingseffekten te voorkomen of te corrigeren, met name bij 30 de huid of het haar.

De verbindingen, waarmee men de huid en het haar kan behandelen, vertonen bovendien een geringe aggress ivi te it ten opzichte van de huid of de oogslijmvliezen en een goede tolerantie ten opzichte van celmembranen, zoals die van erytrocyten. Boven- 8601 633 i 2 - 3 - dien verminderen zij in combinatie met in water oplosbare opper-vlakteaktieve stoffen de aggressiviteit aanzienlijk.

De nieuwe verbindingen met de formule 1 zijn ionogene of niet ionogene amfifielen,die zich zeer goed in water kunnen 5 dispergeren, meestal in de vorm van blaasjes of liposomen. De aldus gedispergeerde produkten kunnen de dispersie vergemakkelijken van kosmetisch of farmaceutisch aktieve stoffen met soortgelijke of complementaire eigenschappen als de hunne.

Deze dispersies vallen ook onder de uitvinding.

10 De verbindingen van de uitvinding vormen dus vanwege hun versoepelende en dispergerende eigenschappen en hun geringe aggressiviteit buitengewoon belangrijke verbindingen voor de behandeling van de huid en het kapsel.

Aldus heeft de uitvinding betrekking op de boven gede-15 finieerde nieuwe amfifiele lipideverbindingen met de formule 1.

De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen met de formule 1, die in meerdere trappen verloopt en kan worden samengevat in bijgaand reactieschema A, waarin R^, R^ en A bovengenoemde betekenis heb-20 ben en R‘ CH^ of voorstelt.

Uitgaande van de verbindingen met de formule 5, die bekende verbindingen zijn, die op klassieke wijzen worden verkregen, bereidt men in een eerste trap de tussenprodukten met vetketens met de formule 6.

25 Men bereidt deze verbindingen door reactie van de ver bindingen met de formule 5 met een zuurchloride R^GOCl in aanwezigheid van pyridine, een zuuranhydride R^COOCOR^, in situ bereid in di-methylformamide in aanwezigheid van dicyclohexylcarbodiimide, 30 of een geaktiveerde verbinding van het zuur met de formule 11, in situ bereid in dimethylformamide in aanwezigheid van dicyclohexylcarbodiimide en N-hydroxysuccinimide.

De verbindingen met de formule 6 worden in een tweede ΐ o 01 5 3 3 V * - 4 - trap in verbindingen met de formule 1 omgezet op klassieke wijzen.

De verbindingen met de formule la van de uitvinding, dat wil zeggen de verbindingen met de formule 1, waarin COA 5 de betekenis a) heeft, worden verkregen door verzeping en aan-zuring van de verbindingen 6. De verkregen verbindingen kunnen daarna eventueel worden geneutraliseerd met een alkoholaat, een alkali of een amine.

De verbindigen la kunnen ook worden verkregen door 10 zure hydrolyse van de verbindingen 6 en eventuele neutralisatie.

De verbindingen met de formule lb, dat wil zeggen met de formule 1, waarin COA de betekenis b) heeft, worden verkregen door aminolysereactie tussen de verbindingen 6 en een primair of secundair mono- of polyhydroxyamine zoals één van de boven in 15 verband met de formule genoemde aminen, in aanwezigheid van een oplosmiddel, zoals hexaan of tolueen en eventueel een kleine hoeveelheid natrium- of kaliummethylaat of -ethylaat.

De verbindingen met de formule lc, dat wil zeggen met de formule 1, waarin COA de betekenis c) heeft, worden verkregen 20 uit de verbindingen met de formule 6 door een aminolysereactie met een primair-tertiair of secundair-tertiair diamine onder soortgelijke omstandigheden als boven beschreven voor lb, eventueel gevolgd door een neutralisatie met een anorganisch of organisch zuur, of een quaternisering met een alkyleermiddel, 25 zoals een methyl- of ethylhalogenide, dimethylsulfaat, methyl-methaansulfonaat of methyltolueensulfonaat of glycolchloor-hydrine of glycolbroomhydrine.

De verbindingen met de formule ld, dat wil zeggen met de formule 1, waarin COA de betekenis d) heeft, worden verkregen 30 door direkte verestering van het zuur la met een polyol met 3-7 koolstofatomen, of bij voorkeur door reactie met een epoxyde-rivaat van genoemde polyol in aanwezigheid van een zure of basische katalysator, of bij voorkeur ook door reactie van een natrium-, kalium- of quaternair ammoniumzout la met een methaan- ssö1633 * -» - 5 - sulf onzuurester of p-tolueensulfonzuurester van genoemde polyol,

De verbindingen ld kunnen ook goed worden bereid door overestering van de verbindigen 6 met een polyol met 3-7 koolstof atomen, eventueel in aanwezigheid van een zure of basische 5 katalysator en bij voorkeur onder verlaagde druk.

Een voorbeeld van een bereiding van de verbindingen met de formule 5 wordt gegeven in bijgaand reactieschema B, waarin R^ dezelfde betekenis heeft als boven, R' CH^ of voorstelt en R" een waterstofatoom of een acetylradicaal voor— 10 stelt.

De verbindingen met de formule 2 zijn bekende verbindingen, Deze methyl- of ethylacylacetaten met de formule 2 worden bereid door condensatie van een zuurchloride R^COCl met het natriumderivaat van ethylacetylacetaat (conform "Chemistry 15 of Sphngolipids", D.SHAPIRO, Hermann Paris 1969, bladzijde 21), vervolgd door een deacetylering volgens bijgaand reactieschema C, ofwel door condensatie van een zuurchloride R.COCl met zuur van Meldrum /conform Roy P.HOUGHTON en Daniel J.LAPHAM, "Synthesis" (1982), bladzijde 451-4527 volgens bijgaand reactiesche-20 ma D.

Verbindingen 3 zijn eveneens bekende verbindingen, die men verkrijgt door reactie van butylnitriet met de verbindingen 2. /5.SHAPIRO, "Chemistry of Sphingolipids", bladzijde 27/ 25 De verbindingen met de formule 5, die bekend zijn, worden verkregen door twee achtereenvolgende reducties. De eerste reductie geschiedt hetzij door katalytische hydrogenering over palladium /5.SHAPIRO, "Chemistry of Sphingolipids", (1969), biz. 27/, hetzij met zink in aanwezigheid van azijnzuur /D.SHA-30 PIRO, "Chemistry of Sphingolipids" (1969), blz. 21/ en in dit geval verkrijgt men een verbinding met de formule 4, waarin R''= H, of eveneens met zink in aanwezigheid van azijnzuur en azijn-zuuranhydride en in dat geval verkrijgt men een verbinding met de formule 4, waarin R''=acetyl. De tweede reductie geschiedt

y y M - y \3 O

ί· 9 - 6 - in aanwezigheid van boriumhydride, bijvoorbeeld natriumborium-hydride NaBH. /5.SHAPIRO, "Chemistry of Sphingolipids", (1969), biz. 21 en 41/.

Na eventuele deacétylering van de groep NH^ en neutra-5 lisatie verkrijgt men de tussenprodukten met de formule 5.

De verbindingen van de uitvinding kunnen verschillend worden toegepast, met name als dispergeermiddelen of emulgatoren of als wasachtige bestanddelen in kosmetische en dermofarmaceu-tische preparaten. Zij hebben bovendien de eigenschap, dat zij 10 blaasjes of liposomen vormen, wanneer zij in water gedispergeerd worden.

Aldus heeft de uitvinding betrekking op het gebruik van de amfifiele lipideverbindingen met de formule 1 als emulgatoren en wasachtige bestanddelen in emulsies en voor de vor-15 ming van liposomen.

De uitvinding heeft ook betrekking op preparaten voor kosmetisch of dermofarmaceutisch gebruik, die een verbinding met de formule 1 bevatten.

De preparaten van de uitvinding kunnen verkeren in de 20 vorm van emulsies (melk of crème)·, oplossingen (in water, water en alkohol, olie of olie en alkohol), gelen of dispersies of vaste staven.

Volgens de uitvinding beslaan de verbindingen met de formule 1 0,2-50% en bij voorkeur 0,5-25% van het totale gewicht 25 van het preparaat.

De preparaten zijn bijvoorbeeld verzachtende melken of crèmes, melken of crèmes ter verzorging van de huid of het haar, af scliminkcrèmes of melken, teintbases, anti-zonnebrand-melkèn of crimes, kunstmatig bronskleurende melken of crèmes en 30 scheercrèmes of scheerschuimen.

De preparaten kunnen ook verkeren in de vorm van lippenstiften, hetzij om de lippen te kleuren, hetzij om scheurtjes in de lippen te vermijden, of van opmaakprodukten voor de ogen of van schmink en teintbasis voor het gezicht.

8601633 * * - 7 -

Wanneer de preparaten van de uitvinding verkeren in de vorm van emulsies van het type water-in-olie of olie-in-water, kan de vetfase in wezen worden gevormd door een mengsel van verbinding met de formule 1 met tenminste één olie en even-5 tueel tenminste één andere was.

De vetfase van de emulsies kan 5-60 gew.% van de totale emulsie beslaan.

De waterfase van genoemde emulsies beslaat bij voorkeur 30-85 gew.% van de totale emulsie.

10 De hoeveelheid emulgator kan 1-20 en bij voorkeur 2- 12 gew.% van de totale emulsie omvatten.

De emulgator kan uitsluitend worden gevormd door verbinding 1 van de uitvinding. De verbinding 1 kan ook met elke andere klassieke emulgator worden gecombineerd.

15 Wanneer de preparaten van de uitvinding verkeren in de vorm van oplossingen of dispersies in water, kunnen zij pro-dukten zijn voor het wassen of behandelen van de huid en het haar, terwijl zij in de vorm van olieachtige preparaten bijvoorbeeld anti-zonnébrandoliën, die een UV-stralen absorberend 20 filter bevatten, verzachtende oliën voor de huid of het haar, schuimende oliën, die een in olie oplosbare oppervlakteaktieve stof bevatten, badoliën, enzovoort kunnen zijn.

Tot de voornaamste toevoegsels, die in de preparaten van de uitvinding aanwezig kunnen zijn, behoren oplosmiddelen, 25 zoals water, lagere monoalkoholen of polyalkoholen met 1-6 kool-stofatomen of mengsels daarvan en eveneens vette stoffen, zoals oliën of minerale, dierlijke of plantaardige wassen, vetzuren, vetzuuresters, zoals vetzuurtriglyceriden met 6-12 koolstofato-men, vetalkoholen en geoxyethyleneeröe vetalkoholen of alkyl-30 ethers van polyglycerol.

Mono- en polyalkoholen, die de bijzondere voorkeur verdienen, zijn ethanol, isopropanol, propyleenglycol, glycerol en sorbitol.

Voorbeelden van vette stoffen zijn minerale oliën, zo- $ 3 1 o c 3 * * - 8 - als vaselineolie, dierlijke oliën, zoals walvistraan, robben-traan, haringolie, levertraan van helbot, kabeljauw, tonijn en schildpad, talk, ruriderklauwolie, paardehoefolie, marterolie, otterolie, marmotolie, enzovoort en plantaardige oliën, zoals 5 amandelolie, pindaolie, graankiemolie, olijfolie, maïskiemolie, jojobaolie, sesamolie, zonnebloemolie, palmolie, notenolie en soortgelijke oliën.

Als vetzuuresters kan men bijvoorbeeld esters gebruiken van verzadigde of onverzadigde zuren met 12-22 koolstofato-10 men en lagere alkoholen als isopropanol of glycerol of van verzadigde of onverzadigde rechte of vertakte vetalkoholen met 8-22 koolstofatomen of van alkaandiolen-1,2 met 10-22 koolstof-atomen.

Als vette stoffen kan men ook vaseline, paraffine, 15 lanoline, gehydrogeneerde lanoline, geacetyleerde lanoline en polysiloxanoliën gebruiken.

Te gebruiken wassen zijn bijvoorbeeld Sipolwas, lano-linewas, bijenwas, Candellilawas, microkristallijne was, Carnau-bawas, spermacetiwas, cacaoboter, kariteboter, polysiloxanwas-20 sen, bij 25°C harde gehydrogeneerde oliën, sucroglyceriden en Ca-, Mg- en Al-oleaat, -myristaat, -linoleaat en -stearaat.

Te gebruiken vetalkoholen zijn bijvoorbeeld laurylalko-hol, cetylalkohol, myristylalkohol, stearylalkohol, palmitiel-alkohol en oleylalkohol en te gebruiken gepolyoxyethyleneerde 25 vetalkoholen zijn bijvoorbeeld laurylalkohol, cetylalkohol, stearylalkohol en oleylalkohol met 2-20 molen ethyleenoxyde en te gebruiken alkylethers van polyglycerol zijn bijvoorbeeld de alkoholen met 12-18 koolstofatomen enmet 2-10 molen glycerol.

Het preparaat van de uitvinding kan ook andere ionoge-30 ne of niet ionogene amfifiele stoffen bevatten.

Het kan ook nuttig zijn gebruik te maken van verdikkingsmiddelen, zoals cellulosederivaten, polyacrylzuurderivaten, guargom of caroübegom of xanthaangom.

Het preparaat van de uitvinding kan ook de in de kos- 8601 633 * ψ - 9 - metiek of dermofarmacie gebruikelijke toevoegsels bevatten, met name hydraterende produkten, verzachters, produkten voor de behandeling van huidaandoeningen, zonnefilters, germiciden, kleurstoffen, conserveermiddelen, parfums en drijfmiddelen.

5 Wanneer de preparaten van de uitvinding dispersies zijn, zijn dit bij voorkeur dispersies in water van bolletjes of lipo-somen, bestaande uit georganiseerde moleculaire lagen, die een ingekapselde waterfase bevatten, welke lagen worden gevormd door tenminste één verbinding met de formule 1.

10 Aldus heeft de uitvinding betrekking op een liposomen- dispersie, bestaande uit georganiseerde moleculaire lagen van verbinding of verbindingen met de formule 1, die een ingekapselde waterfase bevatten.

De continue fase van de dispersie, die de liposomen om-15 geeft, is een waterfase.

De liposomen of bolletjes in de dispersie hebben een middellijn van 0,1-5 ^im,

De in de liposomen ingekapselde waterfase kan water zijn of een oplossing in water van aktieve stof en is in dit 20 geval bij voorkeur isoosmotisch ten opzichte van de continue fase van de dispersie.

De liposomen kunnen in het bijzonder worden verkregen volgens de in het Franse octrooischrift 2.315.991 beschreven werkwijze, waarbij men een dispersie bereidt van bolletjes, die 25 bestaan uit georganiseerde moleculaire lagen, die een ingekapselde waterfase bevatten, door één of meer lipideverbindingen met de formule 1 met de in de bolletjes in te kapselen waterfase in aanraking te brengen, ter vermenging en ter verkrijging van een lamellaire fase te roeren, daarna een dispersievloeistof toe 30 te voegen in een grotere hoeveelheid dan de verkregen lamellaire fase en gedurende 15 minuten tot 3 uur krachtig te schudden.

De gewichtsverhouding tussen de in te kapselen waterfase, die men met de verbinding of verbindingen met de formule 1 in aanraking brengt en de verbinding of verbindingen met de for- 8501833 * * - 10 - mule 1,‘dié de lamellaire fase vormen, is bij voorkeur 0,1-3.

De gewichtsverhouding van de waterfase van de dispersie, die men toevoegt aan de lamellaire fase, die men dispergeert, is bij voorkeur 2-100, waarbij de dispersiefase en de in te kapse-5 len waterfase bij voorkeur isoosmotisch zijn.

Het roeren geschiedt met een schudroerder. Men voert de werkwijze bij voorkeur uit bij een temperatuur van 30-120°C en liefst bij 70ÖC.

Een andere bereidingswijze kan bestaan uit het gebruik 10 van de zogenaamde REV-methode of verdamping in omgekeerde fase beschreven in Proc. Natl. Acad. Sci.'USA., 75, blz. 4194-4198 (1978), door SZOKA et PAPAHADJOPOULOS.

De aktieve stoffen, die in de waterfase kunnen worden ingekapseld,.kunnen stoffen zijn met een farmaceutische of voed-15 selliundige betekenis of stoffen met een kosmetische werking.

Stoffen met een kosmetische werking kunnen bijvoorbeeld produkten ter verzorging van de huid en het haar zijn, zoals bevochtigingsmiddelen als glycerol, sorbitol, pentaerythrito1, inositol, pyrrolidoncarbonzuur en zouten, kunstmatige bruinkleu-20 rende stoffen, zoals dihydroxyaceton, erythrulose, glyceralde-hyde, γ-dialdehyden, zoals tartaaraldehyde, welke verbindingen eventueel met kleurstoffen gecombineerd kunnen zijn, in water oplosbare zonnefilters, antizweetmiddelen, deodoranten,adstringerende middelen, verfrissende produkten, tonische produkten, 25 wondheelmiddelen, keratolytische middelen, epilatoire middelen, geparfumeerd water, extracten van dierlijke of plantaardige weefsels, zoals proteïnen, polysacchariden en amniotische vloeistof, in water oplosbare kleurstoffen, antischilfermiddelen, antiroosmiddelen, oxydatiemiddelen, zoals ontkleurmiddelen, bij-30 voorbeeld waterstofperoxyde en reductiemiddelen, zoals thiogly-colzuur en zijn zouten.

'Farmaceutisch aktieve stoffen zijn bijvoorbeeld vitaminen, hormonen, enzymen, zoals superoxydase dismutase, vaccins, antiinflammatoire stoffen, zoals hydrocortison, antibiotica, 86 01S 3 3

Iff -# - 11 - bactericiden, cytotoxische stoffen en antitumormiddelen.

Er kunnen bovendien met de lipideverbindingen met de formule 1 verschillende toevoegsels gecombineerd zijn teneinde de permeabiliteit of de oppervlaktelading van de liposomen te 5 modificeren.

Dit zijn bijvoorbeeld alkoholen en diolen met lange keten, sterolen, zoals cholesterol, fosfolipiden, cholesteryl-sulfaat en -fosfaat, aminen met lange keten en him quaternaire ammoniumderivaten, dihydroxyalkylaminen, gepolyoxyethyleneerde 10 vetaminen, esters van aminoalkoholen met lange keten, zouten en hun quaternaire ammoniumderivaten, fosforzuuresters van vetalko-holen, zoals natriumdicetylfosfaat, alkylsulfaten, zoals natrium-cetylsulfaat en bepaalde polymeren, zoals proteïnen en lipiden van het type als beschreven worden in de Franse octrooischrif-15 ten 2.315.991, 1.477.048 en 2.091.516 of in de internationale octrooiaanvrage WO 83/01.571.

Men kan bijvoorbeeld als andere lipiden gébruik maken van lipiden met een lange lipofiele keten met 12-30 koolstofato-men, die verzadigd)/ of onverzadigd en vertakt of recht is, 20 bijvoorbeeld een keten van oliezunr, lanolzuur, tetradecylzuur, hexadecylzuur, isostearinezuur, laurinezuur of alkylfenylzuur.

De hydrofiele groep van deze lipiden kan een ionogene of niet ionogene groep zijn. Niet ionogene groepen zijn bijvoorbeeld van polyethyleenglycolafgeleide groepen. Als ionogene groep kan men 25 goed gebruik maken van een groep, die is afgeleid van een amfo-tere, anionogene of kationogene verbinding. Men kan ook als lipiden, die de lamellaire fase vormen, goed gebruik maken van ethers van polyglycerol als worden beschreven in de Franse oc-trooischriften 1.477.048, 2.091.516. 2.465.780 en 2.482.128.

30 Andere lipiden, die worden beschreven in de internatio nale octrooiaanvrage WO 83/01.571 en voor de vorming van liposomen kunnen worden gebruikt, zijn lipiden met oxydeerbare groepen, bijvoorbeeld glycolipiden, zoals lactosylceramide, galacto-cerebroside, gangliosiden en trihexocylceramide, evenals fosfo- $sη * S ^ * i vVi i v sy w « *, - 12 - lipiden, zoals fosfatidylglycerol en fosfatidylinositol.

Men kan aan de liposoomdispersies van de -uitvinding ook verschillende bijvoegsels toevoegen, zoals ondoorzichtig makende middelen, geleermiddelen, geurstoffen, parfums of kleur-5 stoffen.

De liposoomdispersies van de uitvinding hebben het voordeel, dat zij de invoering toelaten van hydrofiele aktieve stoffen in een in wezen lipofiel medium, dat wordt gevormd door de verbinding met de formule 1. Deze aktieve stoffen worden al-10 dus afgehouden van en beschermd tegen verschillende veranderende stoffen: oxydatiemiddelen en meer in het algemeen verbindingen, die reactief zijn ten opzichte van de ingekapselde aktieve stoffen. De penetratie en fixering van de aktieve stoffen kunnen worden gewijzigd door variatie van de omtrek van de liposomen en 15 hun elektrische lading. De werking van deze aktieve stoffen kan aldus ook worden veranderd (vertraagd effekt). Tenslotte kan men dankzij het gebruik van de lipiden 1 van de uitvinding en de daiarmee gecombineerde aktieve stoffen een gunstige werking verkrijgen, die voor de gebruikte aktieve stof specifiek is en 20 tegelijkertijd verzachtend is, wat bijzonder belangrijk is bij de behandeling van huid en kapsel.

Aldus heeft de uitvinding ook betrekking op het kosme-tisch gebruik van een dispersie in water van liposomen, die bestaat uit georganiseerde moleculaire lagen van lipideverbin-25 dingen (1) van de uitvinding, die een in te kapselen waterfase bevatten, in het bijzonder voor de behandeling van de huid en het haar.

De uitvinding heeft ook betrekking op het gebruik van dergelijke liposomen_dispersie in de dermofarmacie of de levens-3 0 middelenindustrie.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.

Bereidinq van verbinding 2 met: r =c _h en R' = CH_ - 1 15 31 3 (3-oxo methyloctadecanaat)

Constant onder stikstof werkend lost men 576 g of 4 mol 8001 333 - 13 -

Meldrumzuur (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion) op in 2400 ml dichloormethaan. Bij de op 0°C gebrachte oplossing voegt men druppel voor druppel 640 ml pyridine.

Nog steeds bij dezelfde temperatuur voegt men in 1 uur 5 1208 g of 4,4 mol palmitoylchloride toe en houdt het mengsel nog 1 uur onder roeren op 0°C. Dan voegt men, nog steeds bij 0°C, 6000 ml methanol toe en houdt het mengsel nog 1 uur op deze temperatuur. Men laat een nacht met rust.

Men verwarmt het mengsel 5 uur aan een terugvloeikoeler. 10 Men koelt af, zuigt af en droogt. Men wint 1060 g witte vaste stof met smeltpunt 55°C.

Bereiding van verbinding 3 met: Rj=C^S^ en R' = CH^, (2-oximino-3-oxo-methyloctadecanaat)

In 3,36 1 zwavelzuurbevattende ether lost men 730 g 15 of 2,34 mol verbinding 2 op en voegt daarna 472 g of 4,6 mol butylnitriet toe.

Men brengt het mengsel op 0°C. Men voegt in 3 uur 8,35 1 chloorwaterstofzuuroplossing in ether toe zonder 0°C te passeren.

20 Men roert nog 1 uur bij 0°C en laat daarna op kamertem peratuur komen en roert 1 uur.

Men giet de oranje gekleurde oplossing zonder roeren in 16 kg water en ijs. Men decanteert en wast de etherfase 3 maal met 5 1 water. De laatste wassing moet nagenoeg neutraal zijn.

25 Men droogt de oplosmiddelfase op natriumsulfaat en dampt haar daarna droog. Men verkrijgt 860 g lichtgele olie, die men uit 21 hexaan herkristalliseert. Na een nacht in de koelkast zuigt men het produkfc af en wast het daarna 2 maal met 200 ml hexaan. Men droogt onder vacuum. Men wint 495 g witte 30 vaste stof met smeltpunt 75°C.

Bereiding van verbinding 5 met: R en R' = CH^ (2-amino-3-hydroxy-methyloctadecanaat)

Men lost in 3,85 1 100% azijnzuur 490 g of 1,43 mol verbinding 3 op en voegt daarna 2,3 1 azijnzuuranhydride toe.

seci - 14 -

Onder krachtig roeren voegt men in kleine fracties 470 g zink in 40 minuten toe. De temperatuur mag niet boven 30°C komen (men koelt eventueel met een waterbad). Men verwarmt het reactie-mengsel 2 uur op 50°C. Men roert nog 2 uur bij laboratoriumtem-5 peratuur. Onder afkoeling met een bad van water en ijs voegt men langzamerhand 6,6 1 water toe.

De koek van zink en zinkacetaat wordt afgezogen en daarna 2 maal met 600 ml water gewassen. Het filtraat wordt 3 maal met 3,5 1 dichloormethaan geextraheerd. De oplosmiddel-10 extracten worden 2 maal met 1 1 water gewassen en daarna op natriumsulfaat gedroogd en droogdampt.

Men verkrijgt 640 g produkt, dat men herkristalliseert uit 2,6 1 aceton. Na uitkristallisatie in de koelkast wordt het produkt afgezogen en daarna 2 maal gewassen met 300 ml aceton.

15 Na droging wint men 415 g witte vaste stof met smeltpunt 84°C, die 2-aceetamido-3-oxo-methyloctadecanaat is.

In 18 ml methanol lost men 410 g of 1,1 mol 2-aceetami-do-3-oxo-methyloctadecanaat op. Men moet de temperatuur tot 28-30°C opvoeren teneinde een volledige oplossing te verkrijgen. 20 Men brengt de temperatuur zeer voorzichtig zodanig tussen 23 en 25°C terug, dat elke kristallisatie-ent van de oplossing wordt vermeden. Men voegt in 10 minuten de volgende oplossing toe, die aldus is bereid:.

Men vermengt 1,1 1 methanol met 4 meq natriummethylaat 25 (0,7 g methylaat van 5,8 meq/g) en voegt aan dit mengsel 28 g of 0,74 mol natriumboriumhydride toe. Men roert 40 minuten bij laboratoriumtemperatuur. Men neutraliseert de oplossing met geconcentreerd azijnzuur (ongeveer 15 ml) en giet haar daarna uit op 10 kg water en ijs. Er vormt zich een wit precipitaat.

30 Men extraheert 3 maal met 3 1 chloroform. De extracten worden 2 maal met 1,2 1 water gewassen en daarna op natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder vacuum afgedampt.

Na herkristallisatie uit 1,840 1 absolute ethanol wint men 258 g 2-aceetamido-3-hydroxy-methyloctadecanaat.

8601633 - 15 -

Dit is een witte vaste stof met smeltpunt 97°C.

In 1,8 1 oplossing in methanol van 10 N chloorwaterstof-zuur dispergeert men 250 g of 0,67 mol 2-aceetamido-3-hydroxy-methyloctadecanaat. Men verwarmt 2 uur aan een terugvloe ikoeler.

5 Na 30 minuten verwarmen ziet men, dat het uitgangsproduict oplost.

Na terugkomst op kamertemperatuur dampt men het grootste deel van het oplosmiddel onder vacuum af. Men moet in het vaeuumeircuit een invanger met kaliumhydroxydeplaatsen teneinde 10 het chloorwaterstofgas op te vangen. Men wrijft met 4 1 water-vrije ether aan.

Het ruwe hydrochloride wordt afgezogen en daarna 2 maal met 300 ml ether gewassen. Men herkristalliseert het uit 1,7 1 isopropanol. Men wint 138 g hydrochloride van 2-amino-3-hydroxy-15 methyloctadecanaat.

Dit is een witte vaste stof met smeltpunt 72°C.

In 250 ml dichloormethaan lost men 42 g hydrochloride van 2-amino-3-hydroxy-methyloctadecanaat als boven bereid op.

Bij deze oplossing voegt men 250 ml verzadigde NaHCO^-20 oplossing en roert het mengsel 30 minuten. Na decantering schudt men de waterfase 2 maal met 250 ml dichloormethaan uit en wast het geheel van de organische fasen daarna 2 maal met 250 ml water. Men droogt op sulfaat en dampt droog. Men wint 35,5 g 2-amino-3-hydroxy-methyloctadecanaat.

25 In 350 ml watervrij dimethylformamide lost men 32,9 g of 0,1 mol 2-amino-3-hydroxy-methyloctadecanaat als boven bereid op. Men voegt daarna bij kamertemperatuur 18 ml pyridine en druppel voor druppel in 45 minuten 28,3 g technisch oleylchlori-de (blijkens gaschromatografie bevat het 74% oleylchloride, 23% 30 palmitoylchloride en 3% myristoylchloride) opgelost in 180 ml watervrij dimethylformamide toe. Men roert nog 3 uur bij kamertemperatuur .

Men dampt het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men wast de stof meerdere malen met gedestilleerd water en lost haar 350163? - 16 - daarna op in 1,5 1 dichloormethaan. De organische oplossing wordt dan 3 maal met 100 ml water gewassen en vervolgens op natriumsulfaat gedroogd. Men dampt droog en wint 57 g witte vaste stof met een smeltpunt van minder dan 50°C.

5 Dit is een mengsel (A) van verbindingen met de formule 6a}waarin R2 een mengsel voorstelt van koolwaterstofketens met de formules: (CH2)7ch = CH - (CH2)7ch3 (CH2>14 CH3 10 (CH )12 CH3 RMN "c (DMSO d6; int. ref. TMS; δ in ppm; Brucker WM 250, verbinding met de formule 12) (De signalen van de koolstofatomen, die in de verzadigde keten R2 aanwezig zijn, zijn niet te onderscheiden van de 15 overeenkomstige signalen van de verbinding met de formule 12) . 1+37 : 13,77; 2+36 : 21,98; 22 : 24,79; 14 : 25,95; 27+30 : 26,55; 4-13 en 23-27 en 30-34 : 28,59 tot 28,96; 3+35; 31,20; 15 : 33,15; 21 : 34,95; 19 : 51,26; 17 : 57,19; 16 : 70,47; 28+29 : 129,5; 18+20 : 171,41 en 172,05 20 Elementair analyse _____Berekend*_Gevonden

Hvoor R2 : oleylrest) C 74,12 74,38 H 12,05 12,1 N 2,36 2,32

Voorbeeld II

25 Men lost de 57 g van mengsel A, bereid _ volgens voor beeld I, bij 50°C op in 600 ml ethanol 96°. Men voeg in 10 minuten 110 ml IN NaOH toe en men roert nog 1 uur bij 50°C. Daarna verdamptmenhetgrootste deel van de ethanol en voegt 120 ml IN HCl toe. De vaste stof, die precipiteert, wordt afgezogen, 30 3 maal met 100 ml water gewassen en daarna op P2°^ gedroogd.

Na herkristallisatie uit ethylacetaat wint men 50 g van een mengsel (B) van verbindingen met de formule 13, waarin R„ dezelfde betekenis heeft als in de formule 6e.

1 13 RMN C (DMSO d6) 8601533 -17.-

Zelfde signalen als die van de eindverbinding van voorbeeld I met de volgende verschillen: 1) afwezigheid van het signaal van koolstofatoom n° 19 bij 51 ppm 5 2) 18+20 bij 172>00 en 172,28

Voorbeeld III

Men lost bij 40°C in 20 ml isopropanol 2 g mengsel B, bereid volgens voorbeeld II op. Bij deze oplossing voegt men 5,8 g van een oplossing van natriummethylaat in methanol van 10 0,6 meq/g. De geprecipiteerde vaste stof wordt afgezogen en 3 maal met 3 ml isopropanol gewassen. Men wint 1,94 g mengsel van verbindingen met de formule 14, waarin dezelfde betekenis heeft als in de formule 6a.

Voorbeeld IV

15 In 225 ml absolute ethanol lost men bij 45°C 38 g meng sel B, bereid volgens voorbeeld II op.

Bij deze oplossing voegt men 12,12 g triisopropanolamine, opgelost in 50 ml absolute ethanol. Daarna dampt men het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men wint 50 g vaste stof met 20 smeltpunt nabij 60°C.

Dit is een mengsel van verbindingen met de formule 15, waarin dezelfde betekenis heeft als in de formule 6a.

Voorbeeld V

In 300 ml methanol lost men 25 g op van het volgens 25 voorbeeld II bereide mengsel B. Bij deze oplossing voegt men 100 ml methanoloplossing, die 3,34 g monoisopropanolamine bevat. Daarna verwijdert men het oplosmiddel onder verlaagde druk. Men wint 28,2 g witte vaste stof, die bij 94°C smelt.

Dit is een mengsel van verbindingen met de formule 16, 30 waarin R^ dezelfde betekenis heeft als in de formule 6a.

Voorbeeld VI

In 250 ml watervrij dimethylformamide lost men 4,2 g of 0,036 M N-hydroxysuccinimide op. Bij deze oplossing voegt men in 15 minuten 9,37 g of 0,0334 mol linolzuur. De temperatuur van 3601637 - 18 - deze oplossing wordt tot 0°C verlaagd en daar aan de oplossing in 20 minuten in kleine fract of 0,036 mol dicyclohexylcarbodiimide toe. Men voort. Nadat de temperatuur weer op kamertempez 5 is,voegt men in 30 minuten 10 g of 0,0304 mol 2· methyloctadecanaat, bereidt volgens voorbeeld I Men laat het mengsel 1 nacht onder roert filtreert de gevormde dicyclohexylureum af. Men c middel onder verlaagde druk af.

10 Men chromatografeert het residu onder ch (fase: silica 60 H Merck Art. 7736; elueermiddel: CH2C12 : CH30H =95 : 5; elutiedruk: 8 bar)

Men wint 11 g 2 linoleylamino-3-hydroxy - 15 naat.

Dit is een witte vaste stof met smeltpm 13 RMN C (zelfde omstandigheden als in voc in CDCl^) (verbinding met de formule 17).

1+37 : 14,07 en 14,12; 36 -.22,59; 2 : 22,71; 14+] 20 25,68-25,74; 27+33 : 27,24; 4 tot 13 + 23 tot 26

tot 29,71; 35 : 31,56; 3 : 31,95; 15 : 33,44; 21 52,54; 17 : 57,65; 16 : 73,21; 31; 127,93; 29 : 130,01; 32 : 130,21; 20 : 171,00; 18 : 173,91. Voorbeeld VII

25 In 200 ml ethanol 96° lost men 5 g 2-lij 3-hydroxy-methyloctadecanaat, bereid volgend vo

Bij deze oplossing voegt men 7 g KbCCL, 10 ml water op. Men houdt de oplossing 2 uur op

Daarna verdampt men het grootste deel v 30 en zuurt aan met een IN HCl-oplossing. Het vaste wordt afgezogen en herhaaldelijk met water gewas op ^2°5 wint men 4,5 g witte vaste stof met smel

Dit is 2-linoleylamino-3-hydroxyoctadec 13

RMN C

8601633 - 19 -

Zelfde signalen als die van de eindverbinding van voorbeeld VI met de volgende verschillen: 1) verdwijning van het signaal van koolstofatoom N° 19 bij 52,54 ppm 5 2) 20 : 171,91 en 18·: 175,19

Voorbeeld VIII

Bij 2 g 2-linoleylamino-3-hydroxyoctadecaanzuur, bereid volgens voorbeeld Vil en opgelost in 100 ml methanol voegt men 5 ml methanoloplossing, die 0,26 g monoisopropanolamine bevat.

10 Men destilleert het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men wint 2,2 g van een vaste stof, die bij 96°C smelt. Zij beantwoordt aan de formule 18.

Voorbeeld IX

Bij 3,34 g mengsel A, bereid volgens voorbeeld I, 15 opgelost in 15 ml hexaan voegt men 1,48 g of 0,0168 mol dimethyl-aminoethylamine. Men verwarmt het reactiemengsel 4 uur aan een terugvloeikoeler. Men dampt het oplosmiddel onder verlaagde druk af. De verkregen vaste stof wordt in dichloormethaan opgenomen en meerdere malen met water gewassen.

20 Na droging op natriumsulfaat en na verdamping van het oplosmiddel wint men 3 g witte vaste stof, die bij 86°C smelt.

Dit is een mengsel van verbindingen met de formule 19, waarin Rj dezelfde betekenis heeft ais in de formule 6a.

Elementair-analyse _Berekend*_Gevonden 25 * Cf. voorbeeld I C 73,86 73,74 H 12,30 12,40 N 6,46 6,43 13 RMN C (CDCLj) (verbinding met de formule 20) 1+40 : 14,12? 2+39 : 22,69; 14+25 : 22,65 en 25,89? 30+33 : 30 27,22? 4 tot 13 en 26 tot 29 : bij 29, 72; 3+38: 31,93; 15 : 33,81; 24 : 36,4? 19 : 36,5; 21+22 : 44,74? 17 : 57,19? 20 : 57,75? 16 : 73,28? 31+32 : 129,69 en 129,96? 18+23 : 171,17 en 173,65.

839 1 5 3 w - 20 -

Voorbeeld X

In 50 ml methanol lost men 2 g op van het volgens voorbeeld IX bereide mengsel van verbindingen. Bij deze oplossing voegt men een oplossing van 0,28 g melkzuur in water en alkohol.

5 Men dampt het oplosmiddel onder verlaagde druk af en wint 2,2 g witte vaste stof, die bij 51°C smelt. Dit mengsel beantwoordt aan de formule 21, waarin dezelfde betekenis heeft als in de formule 6a.

Voorbeeld XI

10 In 50 ml watervrij dimethylformamide lost men 5,28 g of 0,044 M tris(hydroxymethyl)aminomethaan op. Bij deze oplossing voegt men 4,15 g of 0,007 mol volgens voorbeeld VI bereide verbinding, opgelost in 50 ral watervrij dimethylformamide.

Bij het reactiemengsel voegt men 3 druppels natriuramethylaat 15 (van 5,5 meq/g) en verwarmd op 80°C. Men zet het verwarmen 15 uur voort. Dan dampt men het oplosmiddel onder verlaagde druk af en voert een scheiding uit over een silicakolom (silica iichropsp Si' 60 40-63 ^im; elueermiddel: CI^C^ : CH^QH = 96 : 4; elutie-dr.uk: 4 bar) .

20 Men wint 5 g witte vaste stof. Smeltpunt 134°C. Zij beantwoordt aan de formule 22 rmn13c (cdci3) 1+1' : 14,06; 2' : 22,6; 2 : 22,71; 14+16'+8'' : 25,74; 5'+H' : 27,28; 4 tot 13 en 12’ tot 15' : 29,32 tot 29,78; 3' : 31,59; 25 3 : 31,98; 15 : 33,96; 17' : 36,56; 17 : 57,90; 20+21+22 : 62,55; 19 : 63,38; 16 : 72,80; 7' : 128,01; 9' : 128,25; 10' : 130,02; 6' : 130,32; 18+18' : 172,51 en 174,62.

Voorbeeld XII

In 200 ml watervrije benzeen lost men 10,7 g of 0,033 30 mol 2-amino-3-hydroxy-methyloctadecanaat, bereid, volgens voorbeeld I op en voegt daarna 3,28 g triethylamine toe. Bij deze oplossing voegt men druppel voor druppel tussen 20 en 35°C 8,92 g of 0,033 mol palmitoylchloride, opgelost in 60 ml benzeen.

Na 3 uur roeren filtreert men het triethylaminehydrochloride bij 8601 S 3 3 -21-.

40°C af. De organische fase wordt 2 maal met 100 ml water gewassen. Men droogt de benzeenoplossing op natriumsulfaat en dampt daarna een deel van de benzeen af. Men wint door kristallisatie 16,3 g 2 hexadecanoylamino-3-hydrpxy-methyIoctadecanaat. Dit 5 is een witte vaste stof met smeltpunt 80°C.

13 RMN C (verbinding met de formule 23) 1+35 : 14,12; 2+34 : 22,7; 14+22 : 25,6 tot 25,72; 4 tot 13 tot 23 è 32 : 29,24 tot 29,7; 3+33 : 31,93; 15 : 33,37; 21 : 36,44; 19 : 52,57; 17 : 57,66; 16 : 73,2; 20 : 170,99; 18 : 173,99.

10 Voorbeeld XIII

In 225 ml ethanol lost men 15 g 2-hexadecanoylamino-3-hydroxymeth.yloctadecanaat, bereid volgens voorbeeld XII op. Bij deze oplossing voegt men 32 ml 1 normaal natriumhydroxyde en verwarmt het mengsel onder roeren 1 uur bij 50°€. Er precipi-15 teert in de loop van de reactie een witte vaste stof, die men affiltreert. Na wassing en droging wint men 15,5 g witte vaste stof, die zelfs bij 250°C niet smelt.

Zijn baseindex, gemeten in azijnzuur met behulp van perchloorzuur is 1,64 meq/g.

20 Dit is een natriumzout van 2-hexadecanoylamino-3-hydro- xyoctadecaanzuur.

Voorbeeld XIV

In 100 ml water dispergeert men bij 40°C, 12,5 g natriumzout van 2-hexadecanoylamino-3-hydroxyoctadecaanzuur, be-25 reid . volgens voorbeeld XIII. Bij deze dispersie voegt men 500 ml ethylacetaat en daarna 5 ml 11N HCl. Men decanteert de beide fasen bij 40°C.:De organische fase wordt met 100 ml water gewassen en daarna gedroogd. Zij wordt gedeeltelijk geconcentreerd en zij geeft dan in de kou 9,9 g witte vaste stof af.

30 Deze stof smelt bij 140°C. Zijn zuurindex is 1,82 meq/g en het is 2-hexadecanoylamino-3-hydrozyoctadecaanzuur.

Voorbeeld XV

Bij 2,35 g mengsel B, verkregen volgens voorbeeld II, opgelost in 30 ml isopropanol, gedehydrateerd op een moleculaire 3301572 - 22 - zeef, voegt men 2,05 ml van een 35% oplossing van butyltrimethyl-ammoniumhydroxyde (Triton B) in methanol.

Men destilleert de isopropanol onder een vacuum van 15 mm Hg, terwijl men de temperatuur op maximum 40°C houdt, 5 totdat het materiaal droog is. Men neemt het verkregen produkt op in 30 ml watervrij dimethylformamide en voegt bij deze oplossing l,3Bg 6-tosylaat van 1-methylglucose, opgelost in 10 ml dimethylformamide en brengt de temperatuur op 80°C.

Na 7 uur verhitten.op deze temperatuur filtreert men 10 de oplossing over gefrit glas en concentreert bij 80°C onder een vacuum van 0,5 mm Hg. Het verkregen mengsel wordt volgens HPLC behandeld op een silicakolom Kieselgel 60 H, met als elueermiddel dichloormethaan:isopropanol = 90:1.

Men wint 1,39 g lichtgeel, wasachtig produkt, dat bij 15 65°C smelt.

Bij chromatografie over een dunne silicalaag met als elueermiddel het systeem dichloormethaan:isopropanol = 90:10 vertoond het een vlek met Rf: 0,7.

Deze verbinding heeft de formule 24, waarin R^ de-20 zelfde betekenis heeft als in de formule 6a.

Voorbeeld XVI

In 50 ml ethylacetaat lost men bij 50PC 2,11 g of 0,018 mol hydroxysuccinimide op. Bij deze temperatuur voegt men bij de oplossing 5 g of 0,018 mol 16-hydroxyhexadecaanzuur en 25 daarna 3,79 g of 0,018 mol Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide, vooraf opgelost in 10 ml ethylacetaat. Men zet het roeren nog 5 uur bij 50°C voort en filtreert het reactiemengsel daarna in de warmte teneinde de gevormde dicyclohexylureum te verwijderen. Het filtraat geeft na afkoeling 4,5 g geaktiveerde ester af 30 met de formule 25.

4·

De structuur van deze ester is bevestigd door RMN’ H.

In 100 ml tetrahydrofuran lost men 3 g of 0,0091 mol 2-amino-3-hydroxy-methyloctadecanaat, bereid' volgens voorbeeld I op. Men lost bovendien in 100 ml van hetzelfde oplosmiddel 8601 633 - 23 - 3,36 g of 0,0091 mol op van de boven genoemde geaktiveerde ester en vermengt de twee oplossingen- Men roert het reactiemeng-sel 4 uur bij kamertemperatuurendempt daarna het oplosmiddel af. De verkregen vaste stof wordt herkristalliseert door haar 2 maal 5 op te nemen in 20 ml tetrahydrofuran. Men wint 4,1 g witte vaste stof met smeltpunt 80 °C.

Zij voldoet aan de formule 26.

13

De kenmerkende signalen bij RMN C (CDCl^) zijn als volgt: 10 16 + 72,66 en 71,54; 17 : 57,38 en 56,40; 18 en 20 : 171,25 + 172,18 + 174,57 + 174,78; 19 : 52,47 en 52,37; 35 : 62,59

In 20 ml alkohol 96° lost men bij 60°C 1 g bovenstaande verbinding op en voegt dan 3 ml IN natriumhydroxyde toe. Men verwarmt de oplossing 2 uur op 60 °C. Na afkoeling geeft de oplos-15 sing 0,8 g witte vaste stof af. Baseindex: 1,7 meq/g (CH^OH/HCl). Zij voldoet aan de formule 27.

13

De kenmerkende signalen bij RMN C(CD^OD) zijn als volgt: 16 : 74,46 en 73,33; 17 : 60,70 ën 59,35; 18 en 19 : 177,69 + 20 176,65 + 176,25+ 175,60; 34 : 63,09

Voorbeeld XVII

Onder dezelfde omstandigheden als in voorbeeld XVT bereidt men de geaktiveerde ester van 2-hydroxyhexadecaanzuur, die voldoet aan de formule 28.

25 In 10 ml watervrij tetrahydrofuran lost men 3,19 g of 0,0086 mol bovenstaande ester op. Men lost bovendien 2,84 g of 0,0086 mol 2-amino-3-hydroxy-methyloctadecanaat op in 100 ml van hetzelfde oplosmiddel en vermengt de twee oplossingen. Men roert de oplossing 18 uur bij kamertemperatuur. Men dampt het 30 oplosmiddel onder verlaagde druk af en zuivert de verkregen vaste stof door preparatieve chromatografie ander druk (silica 60 MERCK; CH2Cl2 : CH3OH =9:1).

Men wint 3 g witte vaste stof met smeltpunt 82°c.

Zij voldoet aan de formule 29.

2 60 1 632 13 - 24 -

De kenmerkende signalen bij RMN c(CDCl^) zijn als volgt: 16 en 21 : 72,87 + 72,36 + 71,64,- 17 : 57,20 + 56,06 + 55,84; 19 : 52,69 en 52,56; 18 en 20 : 175,23 + 172,43 + 171,91 + 171,15 5 + 170,64

In 200 ml alkohol 96° lost men 2,1 g bovenstaande verbinding bij 60°G op en voegt 7 ml 1 N natriumhydroxyde toe.

Men verwarmt de oplossing 4 uur op deze temperatuur. Door afkoeling geeft de oplossing een witte vaste stof af, die men her-10 kristalliseert uit een mengsel van 250 ml alkohol en 25 ml water. Baseindex: 1,67 meq/g (CH^COOH/HCIO^).

Zij voldoet aan de formule 30.

13

De kenmerkende signalen bij RMN C (CD^COOD) zijn als volgt: 15 16 + 20 : 73,13 + 72,93 + 72,53 + 72,36; 17 : 57,66 + 56,72

18 en 19 worden door het oplosmiddel gemaskeerd. Toepassingsvoorbeelden Voorbeeld XVIII

Verzorgingsvloeistof voor verouderde huid.

20 Men bereidt eerst de volgende dispersie in water: ionogeen amfifiel lipide met de formule 16 (verbinding van voorbeeld V) 4,8 g cholesterol 3,2 g p-hydroxymethylbenzoaat 0,3 g 25 hydroxyproline 0,7 g gedemineraliseerd water 62,8 g 20% oplossing in water van collageenachtige proteïnen, genaamd "Nutrilan I" (met molecuulgewicht 1000) in de handel gebracht door CRODA 7,0 g 30 Men voegt daarna de volgende stoffen toe: parfum 0,4 g mengsel van carboxyvinylzuren, in de handel gebracht onder de naam CARBOPOL 940 0,4 g triethanolamine 0,4 g 35 gedemineraliseerd water 20,0 g SSC 1 S3ï - 25 -

Aangebracht op de huid maakt deze vloeistof de huid zacht en glad.

Voorbeeld XIX

Verzorgingscrème voor droge huid.

5 Men bereidt in een eerste trap een dispersie in water, die bevat: ionogeen amfifiel lipide met de formule 16 (verbinding van voorbeeld V) . „ 4>8 g cholesterol 3,2.g 10 p-hydroxymethylbenzoaat 0,3 g glycerol 3,0 g gedemineraliseerd water 42,5 g

Bij een tweede trap voegt men bij bovenstaande dispersie in water: 15 sesamolie 25,0 g lien onderwerpt het geheel aan zodanige mechanische beroering, dat de externe fase van de dispersie een olieemulsie in het water vormt.

Men voegt tenslotte de volgende stoffen toe: 20 parfum 0,4 g mengsel van carboxyvinylzuren, in de handel verkrijgbaar onder de naam CARBOPOL 940 0,4 g triethanolamine 0,4 g gedemineraliseerd water 20,0 g 25 Deze crème maakt droge huid zacht.

5801832

Claims (3)

1. Amfifiele lipideverbinding, met het kenmerk, dat zij de formule 1 heeft, waarin R^ een alkyl- of alkenylradicaal met 7-21 koolstofatomen voorstelt, 5 een al of niet verzadigd koolwaterstofradicaal met 7-31 koolstofatomen voorstelt, dat eventueel één of meer hydroxy lgroepen draagt en COA een groep voorstelt, die behoort tot één van de volgende: 10 a) COOM, waarin Μ H, Na, K, NH^ of een ammoniumion, dat van een amine is afgeleid, voorstelt, b) CONR-B, waarin B een radicaal voorstelt, dat is afgeleid van 15 een primair of secundair mono- of polyhydroxyamine en R een waterstofatoom of een methyl-, ethyl- of hydroxyethylradicaal voorstelt, c) CONR-Q, waarin Q een gesubstitueerd aminoalkylradicaal of ammo-20 nioalkylradicaal voorstelt en R de onder b) aangegeven betekenis heeft of d) COOZ, waarin Z de rest voorstelt van een polyol met 3-7 koolstofatomen .

2. Verbinding volgens conclusie 1 met het kenmerk, dat R^ één of twee hydroxylgroepen draagt.

3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat COA een groep COOM voorstelt, waarin Μ H, Na, K, NH^ of een gesubstitueerd ammoniumion, dat van een amine is afgeleid, 30 voorstelt, welk amine behoort tot de hydroxyalkylaminen, zoals mono-, di- of triethanolamine, mono-, di- of triisopropanolamine, 2-amino-2-methylpropanol-l, 2-amino-2-methylpropaandiol-l,3 of - * λ 4 Eg ÜP9#566 soQ1 öo Έ -2 ?- tris(hydroxymethyl)aminomethaan.

4. Verbinding volgens conclusie 1 of 2 met het kenmerk, dat COA een groep CONR-B voorstelt, waarin B een radicaal voorstelt, dat is afgeleid van een primair of secundair mono- of 5 polyhydroxyamine, dat mpnoethanolamine, 2-amino-2-methylpropa-nol-1, 2-amino-2-methylpropaandiol-l,3, N-methylethanolamine, diethanolamine, diglycolamine, glycerylamine, tris(hydroxymethyl)-aminomethaan, glucamine of 0-l-methyl-6-aminoglucose is en RH, CEy C2H5 of CH2CH2OH betekent.

5. Verbinding volgens conclusie 1 of 2 met het kenmerk, dat COA een groep CONR-Q voorstelt, waarin Q een gesubstitueerd aminoalkylradicaal of ammonioalkylradicaal voorstelt met de formule 7, 8 of 9, waarin n 2 of 3 is, CH^ en/of C2H^ is, HX een anorganisch of organisch zuur voorstelt, zoals zoutzuur, 15 broomwaterstofzuur, azijnzuur, melkzuur of wijnsteenzuur, R^ CH^, C2H^ of CH2CH2OH voorstelt en T Cl , Br , CH^SO^ , een radicaal met de formule 10 of CH_S0. voorstelt en R dezelfde 3 4 betekenis heeft als in conclusie 4.

6. Verbinding volgens conclusie 1 of 2 met het kenmerk, 20 dat COA een groep C00Z voorstelt, waarin Z de rest van een polyol voorstelt en C^-C^ glycerol, glucose, methylglucose of sorbitol voorstelt.

7. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule 1 volgens één der conclusies 1-6, met het kenmerk, dat 25 men: a) in een eerste trap een verbinding met de formule 5, waarin R^ een alkyl- of alkenylradicaal met 7-21 koolstofatomen voorstelt en R' CH-. of voorstelt,laat reageren met een zuur- chloride R2 COCl in aanwezigheid van pyridine, of met een zuur-30 anhyride R2COOCQR2, in situ bereid in dimethylformamide in aanwezigheid van dicyclohexylcarbodiimide, of met een geaktiveerde verbinding van het zuur met de formule 11, in situ bereid in dimethylformamide in aanwezigheid van dicyclohexylcarbodiimide en H-hydroxysuccinimide, onder verkrijging van een tussenprodukt 8301 6¾ f96566 -tt - met 2 vetketens met de formule 6, waarin een al of niet verzadigd koolwaterstofradicaal met 7-31 koolstofatomen voorstelt en b) in een tweede trap de eindverbinding (1) bereidt 5 volgens één van de volgende reacties: men bereidt verbinding (la) door zure hydrolyse of door verzeping en aanzuring van verbinding (6), waarna men de verkregen verbinding eventueel met een alkoholaat, alkali of amine neutraliseert, 10 men bereidt verbinding (lb) uit verbinding (6) door een aminolysereactie met een primair of secundair mono- of polyhydro-xyamine in aanwezigheid van een oplosmiddel en eventueel een kleine hoeveelheid natrium- of kaliummethylaat of -ethylaat, men bereidt verbinding (lc) uit verbinding (6) door 15 een aminolysereactie met een primair-tertiair amine of secundair-tertiair amine onder soortgelijke reactieomstandigheden als beschreven voor (lb), welke reactie eventueel gevolgd wordt door een neutralisatie met een anorganisch of organisch zuur of een quaternisering met een alkyleermiddel, behorende tot de methyl-20 of ethylhalogeniden, dimethylsulfaat, methylmethaansulfonaat of -tolueensulfonaat, of glycolchloorhydrine of -broomhydrine, of men bereidt verbinding (ld) door rechtstreekse vereste-ring van zuur (la) en een polyol met 3-7 koolstofatomen, of bij voorkeur van een epoxydederivaat van de polyol in aanwezigheid 25 van een zure of basische katalysator, of door reactie van een natrium-, kalium- of gesubstitueerd ammoniumzout met de formule (la) met een methaansulfonzuurester of p-tolueensulfonzuurester van genoemde polyol, waarbij men verbinding (ld) ook kan bereiden door overestering van verbinding (5) met de polyol met 3-7 30 koolstofatomen, eventueel in aanwezigheid van een zure of basische katalysator en bij voorkeur onder verlaagde druk.

8. Preparaat voor kosmetisch of dermofarmaceutisch gebruik, met het kenmerk, dat het 0,2-50, bij voorkeur 0,5-25 gew.% verbinding met de formule 1 bevat in aanwezigheid van een gebrui-EU 0096566 8601633 -¾ - kelijk toevoegsel, behorende tot de oplosmiddelen, vette stoffen, verdikkingsmiddelen, verzachters, hydraterende produkten, zonne-filters, ionogene of niet ionogene amfifiele stoffen, germiciden, kleurstoffen, conserveermiddelen, parfums of drijfmiddelen.

9. Preparaat volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het verkeert in de vorm van een emulsie, waarvan de vetfase, die 5-60 gew.% van de emulsie vormt, in wezen bestaat uit een mengsel van verbinding met de formule 1 met tenminste één olie, de waterfase 30-85 gew.% van de totale emulsie vormt en de 10 hoeveelheid emulgator, die wordt gevormd door verbinding 1, eventueel in combinatie met elke andere klassieke emulgator 1-20 gew.%, bij voorkeur 2-12 gew.%, betrokken op het totaal gewicht van de emulsie bedraagt.

10. Preparaat volgens conclusie 8 met het kenmerk, dat 15 het in de vorm van een oplossing in water, water en alkohol, olie of olie en alkohol, een vuil of dispersie verkeert.

11. Preparaat volgens conclusie 8 met het kenmerk, dat het in de vorm van vaste staven verkeert.

12. Preparaat volgens conclusie 8 met het kenmerk, dat 20 het verkeert in de vorm van een dispersie in water van bolletjes of liposomen, die bestaan uit georganiseerde moleculaire lagen van lipideverbinding met de formule 1, die een waterfase omsluiten, die water of een oplossing in water van aktieve produkten kan zijn, terwijl de continue fase van de dispersie, die de li-25 posomen omringt een waterfase is.

13. Preparaat in de vorm van een dispersie van liposomen volgens conclusie 12, dat de in de liposomen ingekapselde waterfase een oplossing in water is van isoosmotische aktieve stof ten opzichte van de continue fase van de dispersie.

14. Preparaat in de vorm van een dispersie in water van liposomen volgens conclusie 12 of 13, met het kenmerk, dat de liposomen een middellijn van 0,1-5 ^im hebben.

15. Preparaat in de vorm van een dispersie in water van liposomen volgens één der conclusies. 12-14 voor kosmetisch gebruik, EU 0096566 5501633 -3Θ - met het kenmerkf dat de in de liposomen ingekapselde waterfase tenminste één kosmetisch aktieve stof bevat, die behoort tot de bevochtigingsmiddelen als glycerol, sorbitol, pentaerythrol, inositol, pyrrolidoncarbonzuur en zijn zouten, kunstmatige 5 bruinkleurende stoffen, zoals dihydroxyaceton, erythrulose, glyceraldehyde, γ-dialdehyden, zoals tartaaraldehyde, welke verbindingen eventueel met kleurstoffen gecombineerd kunnen zijn, in water oplosbare zonnefilters, antizweetmiddelen, deodoranten, astringerende middelen, verfrissende produkten, tonische produk-10 ten, rondheelmiddelen, keratolytische middelen, epilatoire middelen, geparfumeerd water, extracten van dierlijke of plantaardige weefsels, in water oplosbare kleurstoffen, antischilfermid-delen, antiroosmiddelen, oxydatiemiddelen en reductiemiddelen.

16. Preparaat in de von van een dispersie in water van 15 liposomen volgens één der conclusies 12-14 voor dermofarmaceu- tisch gebruik, met het kenmerk, dat de in de liposomen ingekapselde waterfase tenminste één aktieve stof bevat, die behoort tot de vitaminen, hormonen, enzymen, vaccins, antiinvlammatoire stoffen, antibiotica, bactericiden, sitotoxische stoffen en anti-20 tumormiddelen.

17. Werkwijze voor het gebruik van een amfifiele lipi-deverbinding met de formule 1 volgens één der conclusies 1-6 met het kenmerk, dat men haar als emulgator gebruikt.

18. Werkwijze voor het gebruik van een amfifiele lipide-25 verbinding met de formule 1, volgens één der conclusies 1-6 met het kenmerk, dat men haar als wasachtig bestanddeel in een vet-fase van een emulsie gebruikt.

19. Werkwijze voor het gebruik van een amfifiele lipide-verbinding mët de formule 1 volgens één der conclusies 1-6 met 30 het kenmerk,dat men haar voor de vorming van liposomen gebruikt.

20. Werkwijze voor het behandelen van de huid of het haar met het kenmerk, dat men op de huid of het haar een voldoende hoeveelheid preparaat volgens één der conclusies 8-15 aanbrengt. EU 0096566 8601633 R -CHOH- CH- CO A R - CH OH - CH-COOR' RrCHOH-CH-GOOR' 1 i 1 i 1 i , R-CONH 5 NH RCONH- i 1 1 1 6 (CH^-N^3 (CH^-MX (CliVN+-R* ^O'30*'

7 Rj 8 R, gR3 T' 10 O \v R^COO-νΠ Whohchcooch3 n <r 6a ΝΗεο** 1 2 3 4-13 14 15 16 17 18 19 CHj CHa CH^CH,,) CHj CHS CHOHCHCOOCH, 20 21 22-2728 29 303435 36 37

12 NH CO CH1(CHj)iCH=CH(ΟΗΛ Cl·^CHj CH CHOHCH COOH C H CHOH CHCOONa U 11 1 IJ· 11 I

13 NHCOR, NHCOR, u C«H3iCH0H ‘j·9 COOHjN(CK^CHOHCHj)3 c H CHOHCHCOOH.H NCH CHOHCH NHC0Ri |5 NHCORj 15 1 2 3 4-13 14 15 16 17 18 19 CH3CHaCHjiCH) CHjC^CHOHCHCOOCHj ** I 20 21 22 23-2728 29 30 31 32 33 34 3 5 3 6 37 NHCOCH.CH(CH)CH=CH-CH,-CH=CH CH CH CH.CH CH V5 1 2 2 λ X $ C«Hj,CHOH CHCOOHj H1NCH1CH0HCH3 ^ NHCO(C^?CH «pCHjCH. CHiC^CHj /CH3 C H, CH OHCHCONHCH CH N„ I 1 * \rH NHCORj g 3 8801633 Societe Axionyme dite: L'Oreal, Parijs, Frankrijk __ 21 1 2 3 4-13 14 15 16 17 18 19 20 /CHJ CHjCHjCH (CH^CHj CHjCHOHCHCONHCH^HjN 22 2324 25-00 31 32 3^37 38 39 40

20 NHCOCHjCH^ CH* CHCC^ CHjCHj ch3 C H, CHOHCHCONHCH.CHN(CH') .HOOCCHOHCH, 15 31 | 1 λ ^ 3V 3 NHCOR, 21 20 CH.OH 1 2 3 4-13 14 15 16 17 17 18 191 A 21 CH,CH,CH,(CH1 CHCHCHOHCHCONH-C— C H OH 3 1 1 lw 1 1 I 22l NH C HjOH 18'! 11-17' 10' 9' 8' 7' 6' 5' 2-4' l'

22 CO(CHiyCH = CH-CH1CH»CH CH^C^CH, 1 2 3 4-13 14 15 16 17 18 19 CH.CH CH (CHI CH, CH.CH-CHCOOCHj 2" \ 2 I 20 21 22 23-32 33 3 4 35 23 l0H nhcoch^chich^ch, n 16 17 18 19 C5H31CH0HCHC°0 λ° CeHMCH0HCHC00CH3 RCONH CH. \inn^nu\ nu I 20 35 1 i?0 noc(ch)isoh nhco(ch)choh (OH ) 0 ?c 26 21 /och c g,„ „„ ΠΗ nu 16 17 18 . UM UM CH CHOHCHCOONa o I 19 , 34 I—\ 27 NHCO(CH) CH OH NOC CHOHChH1? 16 17 18 19 ^0 0 no ^CHOHCHCOOCH, 2Ö I 20 21 29 nhcochoh(chj)ch3 16 17 18 C^CHOHCHCOONa 1 19 20 nhcochoh(chVch, « O D t, 30 ) 3001633 Societe Anonyne dite: L’Oraal, Parijs, Frankrijk *#· -a— R.CHOH-CH-COOR1 -R.-CHOH-CH-COOR' 1. c NH, R.CO NH O -A. 51 1 R,- CH OH - CH - COA 1 I R CO NH i 1e / R,- CO -CH^-COOR-*- R,-CO-C-COOR' reduct)>· R,-CO-CH-COOR _B_ 2 NOH / NHR"

3. U /2e reductie / / (en eventuele R^CHQH-CH-COOR deacety lenn g) c NH, yj _C. R.-COCUCH ,-CO-CH-COOC H_—» R -CO- CH- COOCH —*-R-CO-CH-COOCf 1 i | λί1( 1Γ1 x X Na COCHj deacety lering 0 0 ^-° CH3 ^~°vCH3 _D- R1COCL+CH Y -R.COCH* Y

0 CH 0 CH 0 .0 3 CH30H terugvloeiing R, CO CH, COOCH + CO (CH^CQ-.- Ί a 3 5- ' 5'x Sfifl i δ 7 τ ^ ÏS? «· ί V v V ' Societe Anonysse dita: L’Oraal, Parijs, Frankrijk