FR2586017A1 - Nouveaux composes hemiacetaliques et leurs applications - Google Patents

Nouveaux composes hemiacetaliques et leurs applications Download PDF

Info

Publication number
FR2586017A1
FR2586017A1 FR8608514A FR8608514A FR2586017A1 FR 2586017 A1 FR2586017 A1 FR 2586017A1 FR 8608514 A FR8608514 A FR 8608514A FR 8608514 A FR8608514 A FR 8608514A FR 2586017 A1 FR2586017 A1 FR 2586017A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
formula
compounds
hemiacetal
liposomes
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8608514A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2586017B1 (fr
Inventor
Guy Vanlerberghe
Alexandre Zysman
Henri Sebag
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LOreal SA
Original Assignee
LOreal SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LOreal SA filed Critical LOreal SA
Publication of FR2586017A1 publication Critical patent/FR2586017A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2586017B1 publication Critical patent/FR2586017B1/fr
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/14—Liposomes; Vesicles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/04—Saturated ethers
    • C07C43/10—Saturated ethers of polyhydroxy compounds
    • C07C43/11—Polyethers containing —O—(C—C—O—)n units with ≤ 2 n≤ 10
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/04—Saturated ethers
    • C07C43/13—Saturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/135—Saturated ethers containing hydroxy or O-metal groups having more than one ether bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
    • C07D321/08—1,4-Dioxepines; Hydrogenated 1,4-dioxepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/57—Compounds covalently linked to a(n inert) carrier molecule, e.g. conjugates, pro-fragrances
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/812—Liposome comprising an antibody, antibody fragment, antigen, or other specific or nonspecific immunoeffector
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

L'INVENTION EST RELATIVE A DES COMPOSES DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE M, N, P, Q SONT EGAUX A 0 OU A 1, P ETANT DIFFERENT DE Q ET LA SOMME MNPQ EST EGALE A 2, A REPRESENTE UN ENCHAINEMENT NON IONIQUE CHOISI PARMI LES GROUPES: -(CH0-) ETOU -(CH(OH)O-), DANS LAQUELLE R DESIGNE UN NOMBRE POUVANT PRENDRE TOUTES LES VALEURS ENTIERES COMPRISES ENTRE 0 ET 5 OU UNE VALEUR MOYENNE STATISTIQUE COMPRISE ENTRE 0 ET 20, S DESIGNE UN NOMBRE POUVANT PRENDRE TOUTES LES VALEURS ENTIERES COMPRISES ENTRE 0 ET 5 OU UNE VALEUR MOYENNE STATISTIQUE COMPRISE ENTRE 0 ET 10, U EST EGAL A 0 OU 1, SOUS RESERVE QUE LORSQUE U0, S ET R SONT EGALEMENT NULS, R DESIGNE : I) UN RADICAL HYDROCARBONE LINEAIRE OU RAMIFIE DE 1 A 32 ATOMES DE CARBONE POUVANT CONTENIR DANS LA CHAINE UN OU PLUSIEURS ATOMES D'OXYGENE OU PORTER UN OU PLUSIEURS GROUPEMENTS OH OU II) UN RADICAL ALCOYL (C-C) PHENYLE. CES COMPOSES SONT UTILISABLES POUR LA PREPARATION DE COMPOSES CHIMIQUES STABLES, POUR VEHICULER DES SUBSTANCES ACTIVES OU POUR FORMER DES VESICULES.

Description

Nouveaux composés hémiacétaliques et leurs applications.
L'invention est relative à de nouveaux composés porteurs d'une fonction hémiacétal cyclique, leur préparation et leur utilisation en synthèse organique pour la préparation de composés chimiques bien
définis, ou en mélange, ou encore en technologie chimique dans dif-
férentes industries comme la cosmétique, la pharmacie, le diagnostic
médical, le textile, l'agriculture, etc...
Il est important dans l'industrie chimique de pouvoir disposer
de composés qui soient à la fois réactifs et stables.
La demanderesse a découvert de nouveaux composés faisant l'objet
de la présente invention qui présentent ces avantages et sont réac-
tifs vis-à-vis d'un grand nombre de composés chimiques ou de substrats divers (fibres, résines, poudres, feuilles,...) porteurs de
groupements amine, thiol, hydroxyle,...
Ces composés peuvent être utilisés pour la préparation de com-
posés chimiques stables, ou encore être employés pour véhiculer "des substances actives" avec lesquelles ils réagissent en formant une liaison covalente labile, permettant ainsi de libérer, dans des conditions particulières, ces substances actives. Certains de ces composés peuvent être utilisés pour former des vésicules en milieu aqueux.
Les produits conformes à l'invention sont essentiellement carac-
térisés par le fait qu'ils répondent à la formule: O-(CH2)q> OH R-(O)u -A(CH2)X (I) (CH2)n-O-(CH 2)p H dans laquelle: -m, n, p et q sont égaux à O ou à 1, p étant différent de q, la somme m+n+p+q = 2
-A représente un enchaînement non-ionique choisi parmi les groupe-
ments (C2H40>r et/ou C3H5(OH)O s, r désigne un nombre pouvant prendre toutes les valeurs entières comprises entre O et 5 ou une valeur moyenne statistique comprise entre O et 20, s désigne un nombre pouvant prendre toutes les valeurs entières comprises entre O et 5 ou une valeur moyenne statistique comprise entre O et 10, -u est égal à O ou à 1, sous réserve que lorsque u est nul, s et r sont également nuls,
-R désigne: (i) un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié compor-
tant de 1 à 32 atomes de carbone, pouvant contenir dans la chaîne
un ou plusieurs atomes d'oxygène ou porter un ou plusieurs groupe-
ments hydroxyle,
(ii) un radical alcoylphényle, dont le radical alco-
yle comporte 8 à 18 atomes de carbone.
Le groupement.C3H5(0H)Oq représente les 3 structures sui-
vantes:
-C2-cH-o- -CH2-CHOH-CH20-; -CH-CH 2O-
2 CH2 OH
On considère comme isomères deux composés pour lesquels les
indices r et/ou s présentent la meme valeur entière et dans les-
quels: -soit les groupements eC3H5(OH)Q/ décrits plus haut ont une structure différente, -soit les hétérocycles contenant la fonction hémiacétal de formule (I) ont une structure différente,
-soit les deux à la fois.
Les mélanges de composés homologues, c'est-à-dire les composés ayant divers degrés de polymérisation dans lesquels r et/ou s ont une valeur moyenne statistique, ou ayant éventuellement des longueurs de
chaîne hydrocarbonée différentes, font également partie de l'in-
vention. Les dérivés hémiacétaliques de l'invention sont obtenus par oxydation à l'acide périodique ou son sel de sodium (NaIO4), des éthers de (poly)glycérol comportant un groupement dihydroxy- 2,3 propyléther terminal et en outre un troisième groupement hydroxyle en
position A -ou u -du groupement éther.
Les éthers de (poly)glycérol utilisables dans le procédé con-
forme à l'invention, peuvent être représentés par les formules ci-après:
R- O - A CH2- CH O H
CH20H 2
A C COH CH2 H
R _0 A iCH2-CHOH-CH2O t H
R-O - A-
CH- CH2-O - CH2- CHOH - CH20H
CH2OH
R - CHOH - C2 - O- CH2 - CHOH - CH2OH
R - CH - O -
CH2OH CH20H
CH2 - CH - CH2 OH
1OH 2
OH
dans lesquelles R et A ont les significations indiquées ci-
dessus. (IIA) (IIB) (IIC) (ID) (IIE) La préparation des hémiacétals conforme à l'invention peut être schématisée par les réactions suivantes: Réaction A
R-O-A-CH 2-CH-O-CH2 -CHOH
CH2OH CH2OH
HIo041 Réaction B
R-O-A-CH2-CHOH-CH2-O-CH2-CHOH-CH2OH
HI 4 |
R-O-A-CH2- CHO-CH2C + HC - 0 R-O-A-CH -CHOH-CH -20-CH 2-c + HC0
2 -H,+H 2 2 2H "-
CH2OH Cyclisation
0 O CH
1:2, -_OH
R-O-A-CH2-CH C H
CH O
(IA) Réaction C
R-O-A-CH-CH2-CHOH-CH2 OH.
CH2 OH
IOH04 I Cyclisation
/CH2- 0
R-O-A-CH2-CH CH
O C-OH
(IB) H
Réaction D
R-CHOH-CH2-OCH2-CHOH-CH2OH
1,04
R-O-A-CH-CH2 -CH2C O + HC.O R-CHOH-CH -0-CH2-C -0 + HC H
CH2 0C2H -H 2 2 H 'H
CH9 OH J
|, Cyclisation
/ CH2 0
R-O-A-CH CH2
\ CHi-O -z- H OH (IC) Cyclisation
/ CH2---- 0
41 N
R-CH CH2
O H
0 - OH (ID) I R5actio E Réaction E
RCH- - CH - - CH2 - CHOH - CH20H
CH2HI CH20H H11i04 /HI
R - CH - C- CH- Co + H -
CH20 H
ICyclisation
-O CH2
R - C... 2 OH
2- -'
R désigne en particulier alkyle ayant 1 à 18
dans les formules qui précédent.
atomes de carbone * CO -H (I E)
2586017-
Les mélanges d'éthers de polyglycérol utilisés dans le procédé conforme à l'invention peuvent contenir dans de faibles proportions des éthers de monoglycérol ne possédant pas le troisième groupement OH en position d ou Y du groupement éther. Ces composés sont oxydés en éther d'éthanal dont la présence n'est pas préjudiciable et
ils peuvent éventuellement être éliminés.
Les éthers de polyglycérol, nécessaires à la synthèse des pro-
duits de l'invention sont préparés selon des procédés connus. Ils peuvent être préparés en particulier à partir d'alcools ROH ou d'alcools (poly) éthoxylés de formule R-O-(C2H40)r-H, dans laquelle R et r ont les significations indiquées ci-dessus, selon les procédés suivants:
On effectue sur un alcool un mélange d'alcools, un alcool (poly)-
éthoxylé ou un mélange d'alcools polyéthoxylés, une (poly)addition: -soit d'épichlorhydrine, suivie d'une hydrolyse comme décrit dans les brevets francais 1 477 048 et 2 465 780; -soit de tertiobutylglycidyléther, suivie d'une hydrolyse comme décrit dans le brevet français 2 087 785; - soit d'allylglycidyléther, suivie d'une purification pour isoler le produit de monoaddition et enfin une hydroxylation comme
décrit dans le brevet français 1 484 723.
Les éthers de glycérol de formule (IID) et (IIE) sont obtenus selon des moyens classiques, par exemple par addition de glycérine ou
de ses dérivés à un époxyde.
Les hémiacétals sont préparés à partir des éthers de (poly)
glycérol répondant aux définitions mentionnées plus haut.
Les éthers de (poly)glycérol pourront être utilisés: -soit à l'état de produit unique et pur, -soit à l'état de mélange d'isomères,
-soit à l'état de mélange d'isomères et d'homologues.
Les produits purs, les isomères et les homologues sont définis
comme indiqués ci-dessus.
Les hémiacétals purs sont obtenus soit à partir des éthers de
(poly)glycérol purs, soit isolés à partir de mélanges par distilla-
tion, HPLC (chromatographie en phase liquide sous haute pression)
préparative ou tout autre procédé.
La réaction d'oxydation des éthers de (poly)glycérol s'effectue en solubilisant au préalable dans l'eau ou dans un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, dans les proportions variant de 5 à 30% de matière active, les composés de départ. A cette solution, on ajoute à une température comprise entre 10 et 80 C, et de préférence entre 20 et 40 C, de l'acide métapériodique ou son sel de sodium, additionné de son poids d'eau à raison de 1 à 1,1 mole par groupement
terminal -CHOH-CH2OH de composé(s) IIA, IIB, IIC, IID ou IIE. L'agi-
tation est maintenue de quelques dizaines de minutes à plusieurs heures. L'acide périodique en excès et l'acide iodique formés sont éliminés, soit par lavage à l'eau soit par filtration sur gel ou sur silice. Les composés hémiacétaliques conformes à la présente invention se caractérisent en particulier par leur réactivité vis-à-vis des alcools, des amines, des thiols, des amino-acides basiques, des protéines, des polymères porteurs de groupements amines-primaires, etc... Ils peuvent réagir avec des amines primaires tels que des alkyl (C1-C18)amines, des arylalkylamines comme la benzylamine; des amines primaires à fonction (s) alcool, en particulier la monoéthanolamine, la diglycolamine, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, l'amino-2
méthyl-2 propane-diol-l,3, la glucamine.
La réaction avec les amines est conduite à température ambiante dans un solvant tel que l'eau ou le méthanol. On obtient une base de SCHIFF qui est réduite par des agents réducteurs tels que BNaH4 ou BNaCNH3, cette réaction peut conduire à des composés représentés par les formules générales suivantes:
R-0-A-C3H5(OH)-OCH 2-CH2 NHR1 (IV)
lorsque l'hémiacétal de départ a pour formule IA, IB ou IC ou R-CHOH-CH20-CH2-CH2 NHR1 (IV') lorsque l'hémiacétal de départ a pour formule ID dans lesquelles R et A ont les mêmes significations
que ci-dessus et R1 représente le reste de l'amine primaire.
On peut également faire réagir avec les hémiacétals conformes à
l'invention, des diamines primaires-tertiaires tels que la diméthyl-
aminoéthylamine, la diméthylaminopropylamine, la diéthylaminoéthyl-
amine ou la diéthylaminopropylamine.
Les hémiacétals définis ci-dessus réagissent également avec des polyméres naturels ou synthétiques porteurs de groupements amines primaires ayant un poids moléculaire inférieur ou égal à 1 000 000
tel que le chitosane, les polyéthylèneimines, les polyvinylamines.
D'autres composés à groupement amine susceptibles de réagir avec les hémiacétals sont choisis parmi les aminoacides comme la lysine, les protéines tels que par exemple la trypsine, le glutathion, la polylysine ou alors des immunoglobulines du type IgG ou d'autres anticorps. On peut également amener à faire réagir avec les hémiacétals conformes à l'invention des mercaptans R2 SH o R2 désigne un radical alkyle en C-C8, mono ou polyhydroxyalkyle en C1-C18, tels que par -exemple le thioéthanol ou le thioglycérol. On peut aussi faire réagir
des amino acides soufrés R2-SH o R2 désigne le reste de l'amino-
acide, comme par exemple la cystéine.
La réaction est conduite dans ce cas entre 30 et 70C G dans des solvants comme le méthanol ou l'éthanol et elle est catalysée par l'acide chlorhydrique. On obtient dans ce cas suivant la proportion des réactifs, soit des thiohémiacétals représentés par la formule générale A oR0 (CH2)q (y)H dans laquelle R, A, m, n, p, q et u ont les significations indiquées
en liaison avec la formule (I) et R2 représente le reste du thiol.
La réaction avec les thiols précités peut conduire également à des dithioacétals représentés par les formules R-o-A-C3H5(OH)-O-CH2-CH(SR2)2 (VI) lorsque l'hémiacétal de départ a pour formule IA, IB ou IC ou R-CHOHCH2-0-CH2-CH(SR2)2 (VI') lorsque l'hémiacétal de départ a pour formule ID dans lesquelles R et A ont la même signification qu'indiqué ci-dessus et R2 représente le
reste du thiol.
Les hémiacétals de formule (I) peuvent également réagir avec des alcools linéaires ou ramifiés, de formule R30H o R3 représente un
radical hydrocarboné en Cl-C18.
La réaction est conduite dans ce cas à une température comprise
entre 30 et 70 C et elle est catalysée par des acides tels que l'aci-
de sulfurique ou des acides de Lewis comme BF3. On obtient dans ce cas des acétals répondant à la formule:
O- (CH2) OR3
ReO)u A-(CH) (VII)
(CH2)-O 0 - (CH2)/ H
dans laquelle R, A, m, n, p, q et u ont les significations indiquées
ci-dessus et R3, représente le reste de l'alcool.
Comme alcools, on peut citer les monoalcools en C1-C18 tels que
par exemple l'éthanol, le butanol ou le dodécanol.
Les hémiacétals de formule (I) peuvent aussi réagir avec des phénols ou des alkylphénols de formule R40H o R4 représente un radical phényle éventuellement substitué ou alkylphényle dans des conditions similaires à celles décrites pour la réaction avec les alcools. On obtient des acétals de formule VIII: R/0u- - (CH2) OR R*O+u-A-(CH2 + \/ X (VIII) (CH2) - 0 (C2) p H dans laquelle R, A, m, n, p, q et u ont les significations indiquées ci-dessus et R4 représente le reste du phénol. Comme phénols on peut
citer le phénol, le résorcine, l'octylphénol ou le nonylphénol.
Les composés conformes à l'invention peuvent également subir une réaction de réduction telle que par exemple au borohydrure de sodium (BNaH4) pour conduire à des alcools répondant aux formules: R-O-A-C3 H5 (OH)-O-Ci2-CH2 OH (IX) lorsque l'hémiacétal de départ a pour formule IA, IB ou IC ou RCHOH-CH2-0-CH2-CH20H (IX')
lorsque l'hémiacétal de départ a pour formule ID.
Les composés résultant des différentes réactions décrites ci-
dessus et représentés notamment par les formules IV, IV', V, VI, VI', VII, VIII, IX et IX' sont nouveaux et constituent un autre objet de l'invention.
Ces composés ou mélange de composés peuvent recevoir des appli-
cations diverses.
Lorsque les hémiacétals, objet de l'invention, sont porteurs d'une chaîne aliphatique longue, comportant par exemple au moins 12 atomes de carbone, ils possèdent des propriétés tensio-actives et peuvent 9tre dispersibles ou solubles dans l'eau selon les valeurs de
r et s. Parmi les produits dispersibles dans l'eau, certains présen-
tent en particulier la propriété de former des vésicules ou liposo-
mes. Ces produits se présentent généralement sous forme de sphérules dispersées dans un milieu aqueux, et sont constitués par des couches multimoléculaires, et de préférence par des couches bimoléculaires o ayant une épaisseur approximative de 30 à 100 A (voir en particulier l'article de BANGHAM, STANDISH et WATKINS J. Mol. Biol., 13, 238 (1965). On utilisera pour une question de facilité le terme liposome
pour désigner ce type de produit.
Les liposomes peuvent être obtenus en particulier suivant le
procédé décrit dans le brevet français n 2 315 291 de la demande-
resse, selon lequel on prépare une dispersion de sphérules consti-
tuées de couches moléculaires organisées enfermant une phase aqueuse
en mettant en contact, d'une part un hémiacétal ou un mélange d'hémi-
acétals de formule (I) dans laquelle R désigne un groupement ayant de préférence au moins 12 atomes de carbone, et d'autre part la phase aqueuse à encapsuler dans lesdites sphérules, en agitant pour assurer le mélange et obtenir une phase lamellaire, en ajoutant ensuite un liquide de dispersion en quantité supérieure à la quantité de phase lamellaire obtenue et en secouant énergiquement pendant un temps
variant entre 15 minutes et 3 heures environ.
Le rapport pondéral, entre la phase aqueuse à encapsuler mise au
contact avec les hémiacétals conformément à l'invention et les hémi-
acétals formant la phase lamellaire, est compris entre O,1 environ et
3 environ.
Le rapport pondéral de la phase de dispersion, que l'on ajoute, à la phase lamellaire, que l'on disperse, est compris de préférence entre 2 environ et 100 environ, la phase de dispersion et la phase
aqueuse à encapsuler étant de préférence isoosmotiques.
1 1
La phase de dispersion est une solution aqueuse contenant éven-
tuellement des substances actives.
L'agitation est réalisée au moyen d'un agitateur à secousses et le procédé peut être mis en oeuvre à la température ambiante ou à une température plus élevée suivant la nature de l'hémiacétal. Il est également possible de soumettre la dispersion de sphérules à un traitement aux ultrasons lorsqu'on souhaite obtenir des liposomes o ayant un diamètre moyen inférieur à 1000 A. Un autre procédé de préparation peut consister à utiliser le
procédé dénommé REV (reverse-phase evaporation vesicle) ou évapora-
tion en phase inverse décrit dans Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Vol. 75
N 9 p. 4194-4198 (1978) par SZOKA et PAPAHADJOPOULOS.
Différents additifs peuvent être associés en vue de modifier la
perméabilité ou la charge superficielle des liposomes.
On peut citer à cet effet des alcools et diols à longue chaine, des stérols par exemple le cholestérol, des amines à longue chalne et leurs dérivés d'ammonium quaternaires, des dihydroxylamines, des amines grasses polyoxyéthylénées, des esters d'aminoalcools à longue chaîne, leurs sels et dérivés d'ammonium quaternaires, des esters phosphoriques d'alcools gras, des alkylsulfates ou d'autres lipides du type de ceux définis dans le brevet français n 2 315 991 et plus particulièrement des lipides comportant une chaîne lipophile longue
de 12 à 30 atomes de carbone saturée ou insaturée, ramifiée ou liné-
aire telles que par exemple des chaînes oléique, lanolique, tetradé-
cylique, hexadécylique, isostéarylique, laurique ou alcoylphényle. Le groupement hydrophile de ces lipides peut être un groupement ionique ou non ionique. A titre de groupements non ioniques, on peut choisir des groupements dérivés de polyéthylèneglycol. Lorsque le groupement hydrophile du lipide formant la phase lamellaire est un groupement ionique, on peut choisir par exemple comme lipides à groupement hydrophile, un composé amphotère, anionique ou cationique. On peut ainsi utiliser des éthers de polyglycérol tels que ceux décrits dans
les brevets français n 1 477 048, 2 091 516, 2 465 780 et 482 128.
Comme cela est bien connu, la phase aqueuse à encapsuler peut être de l'eau ou une solution aqueuse de produits actifs tels que par exemple des substances ayant un intérêt pharmaceutique, alimentaire
nutritif ou des substances ayant une activité cosmétique.
Pour ce qui est des substances ayant une activité cosmétique, on peut par exemple utiliser des produits destinés aux soins de la peau, du cheveu tels que par exemple des humectants comme la glycérine, le
sorbitol, le pentaérythritol, l'inositol, l'acide pyrrolidone car-
boxylique et ses sels; des agents de brunissage artificiels tels que
la dihydroxyacétone, l'érythrulose, le glycéraldéhyde, les y -dialdé-
hydes tels que l'aldéhyde tartrique éventuellement associés à des
colorants; des agents antisolaires hydrosolubles, des antiperspi-
rants, des déodorants, des astringents, des produits rafraîchissants,
toniques, cicatrisants, kératolytiques, épilatoires; des eaux parfu-
mées; des extraits de tissus animaux, végétaux tels que des proté-
ines, des polysaccharides, du liquide amniotique; des colorants
hydrosolubles, des agents antipelliculaires, des agents antisébor-
rhéiques, des agents oxydants tels que des agents de décoloration comme l'eau oxygénée, des réducteurs tels que l'acide thioglycolique
et ses sels.
Comme substances pharmaceutiques actives, on peut citer les
vitamines, les hormones, des enzymes tels que la super oxyde dismu-
tase, des vaccins, des anti-inflammatoires tels que l'hydrocortisone, des antibiotiques, des bactéricides, des agents cytotoxiques ou anti-tumoraux. Un objet de l'invention est constitué par les liposomes ou sphérules en dispersion obtenus en mettant en oeuvre au moins un hémiacétal de formule I et ayant un diamètre compris entre 0,1 ju
et 5p.
Une application particulièrement intéressante des liposomes définis cidessus est la réaction à leur surface avec des composés ou produits porteurs de fonctions alcool, thiol ou amine et formation
d'une liaison covalente.
Dans le cas de réactions avec des composés ou produits porteurs de fonctions amine, la réaction pourra être suivie d'une réduction avec des agents réducteurs tels que BNaH4 et BNa(CN)H3 pour former une liaison covalente entre le produit porteur de fonction amine et
le liposome.
Des produits porteurs de fonction amine utilisables peuvent être des protéines contenant de préférence des restes lysyl en particulier
au moins 20 radicaux lysyl. On peut citer à cet effet les immunoglobu-
lines telles que IgG.
Une application intéressante de ce type de réaction est le couplage d'anticorps spécifiques ou anticorps monoclonaux avec des liposomes contenant des substances cytotoxiques ou susceptibles de modifier le comportement d'une cellule. Les anticorps sont alors capables de diriger, spécifiquement les liposomes et leur contenu
vers des cellules cibles.
Une autre application est dans les méthodes de diagnostics médicaux telles que par exemple dans une méthode de visualisation de l'hémoagglutination dans la détermination du Facteur Rhésus par une
interaction anticorps/antigène.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans
pour autant présenter un caractère limitatif.
EXEMPLE 1
Le mélange de composés polyhydroxypropylàne éther C16H330 f CH2CHO H CH2OH n
n ayant une valeur statistique moyenne d'environ 3 est préparé sui-
vant le brevet français 1 477 048.
232 g du mélange ci-dessus sont solubilisés dans 2,5 1 de mé-
thanol. A cette solution on ajoute, en une demi-heure et à tempéra-
ture ambiante, 126 g d'acide métapériodique additionné de son poids d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant trois heures. On
ajoute alors 2 litres d'eau.
On observe une abondante précipitation d'un solide blanc.
Il est recueilli par centrifugation puis lavé à trois reprises
avec 200 cc d'eau bouillante.
Apres séchage, on isole 200 g d'un produit d'aspect cireux, très
légèrement teinté en jaune et fondant au-dessous de 50 C.
Ce produit est un mélange statistique de dérivés hémiacéta-
liques. Les composés purs sont isolés en soumettant le mélange ci-
dessus à une chromatographie liquide préparative sous haute pression
(H.P.L.C.)
Les conditions de la chromatographie sont les suivantes:
Echantillon: 67 g solubilisés dans 100 cc de dichlorométhane.
Phase: 1 kg de Kieselgel 60 H de Merck (gel de silice 60 H,
vendu par MERCK).
Compression de la phase: 9 bars.
À Eluant: dichlorométhane: méthanol = 85:15.
*Pression d'élution: 9 bars.
On isole respectivement: 26 g, 13 g et 6 g des composés I, II
et III.
Composé I c.o.0- OH
16H33 CH-2 O H
Solide blanc de point de fusion: 70 C Analyse élémentaire: Calculé
C 70,34
H 11,81
IR: allongement C--O bande C = O Le spectre RMN 13C est Composé II
1150, 1120
Trouvé ,07 11,76 -et 1065 cm 1; absence de et 1065 cm; absence de conforme à la structure du composé I. O.
C16H33 OH2C HOCH 2
16 33 2CH 2 0
J O H
CH2OH Solide blanc de point de fusion: 56 C Analyse élémentaire: Calculé Trouvé
C 66,63 66,7
H 11,18 11,2
Le spectre RMN 13C est conforme à la structure ci-dessus.
+. Spectroscopie de masse sur dérivé silylé OH = OSi(CH3)3 M 15=561
ÀSpectroscopie de masse sur dérivé silylé OH = OSi(CH3)3 M -15=561.
Composé III
- O. OH
C16H330 CH2CHO c H2 O CH2OH Solide blanc de point de fusion 50 0C Analyse élémentaire: Calculé Trouvé
C 64 64,41
H 10,74 10,8
EXEMPLE 2
A 521 g (2,15 moles) d'hexadécanol fondu, on ajoute 18,38 g de solution
de methylate de sodium dans le méthanol à 5,82 meq/g. On ajoute en-
suite à 150 C et en 1 h 30, 164 g (1,43 mole) d'allylglycidyléther et on maintient encore l'agitation pendant 1 heure. Le produit est ensuite lavé à l'eau bouillante jusqu'à neutralité, puis distille sous 0,01 mm Hg. On recueille 128 g d'une fraction liquide distillant à 1720C et qui est constituée d'un produit unique:
C16H330CH2CHOHCH20CH2CH = CH2
Ce composé est soumis à une hydroxylation comme il est décrit dans le brevet français 1 531 010 pour obtenir le dérivé:
C 16H330CH2CHOHCH2OCH2CHOHCH20H
On dissout 126 g du composé ci-dessus dans 2 litres de méthanol.
A cette solution on ajoute, en une demi-heure et à température am-
biante, 82 g d'acide métapériodique additionné de son poids d'eau.
Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures. On observe la formation d'un précipité. Pour accentuer la précipitation, on ajoute
2 litres d'eau. Le solide est essoré. Repris avec 2 litres de chlo-
roforme et lavé avec 3 fois 200 cc d'eau. Après séchage, on recueille 104 g d'un composé de formule: 0O
CH3CH2CH2(CH2) 12CH20CH2--
H
C'est un solide blanc de point de fusion: 92 C.
Analyse élémentaire: Calculé Trouvé
C 70,34 70,28
H 11,81 11,8
Le spectre RMN 13C est conforme à la structure ci-dessus.
EXEMPLE 3
A 403 g (1,66 mole) d'hexadécanol fondu, on ajoute 1,8 cm3 de BF3, Et20 et on porte le mélange à 70'C. A cette température, on
ajoute en 1 heure, 190 g (1,66 mole) d'allylglycidyléther et on main-
tient le chauffage pendant 1 heure. Le mélange est lavé plusieurs fois à l'eau bouillante puis on le distille sous 0,01 mm Hg. On recueille 228 g d'une fraction distillant à 175'C et qui contient les deux composés:
C16H33 OCH2CHOHCH2CH2CH = CH2
C16H33 HCH20CH2CH = CH2
C H OCHCH OCR H=C
16 33 j -2 H2C C2 CH20H Ce mélange est soumis à une hydroxylation comme il est décrit dans le brevet francais 1 531 010 pour obtenir les dérivés: C16H33 OCH2CHOHCH2 0CH2CHOHCH2ORH et
C16H330 CHCH20CH2CHOHCH20H
CH2OH
On dissout 50 g du mélange ci-dessus dans 700 cm3 de méthanol.
On traite la solution dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 2 avec 31 g d'acide métapériodique additionné de son poids d'eau. Après 3 heures d'agitation, on ajoute 700 cm3 d'eau. Le solide formé est essoré, repris avec 700 cm3 de chloroforme et lavé avec 3 fois 75 cm3
d'eau. Après séchage, on recueille 40 g du mélange de composés sui-
vants: 16 33..2 ( et
O-- OH
H O- \OH
16H33 0
H
C'est un solide blanc de point de fusion: 83'C.
Analyse élémentaire: Calculé Trouvé
C 70,34 70,62
H 11,81 11,85
Par chromatographie en phase gazeuse ce mélange présente deux pics dont le plus abondant se superpose avec le pic du composé de
l'exemple 2.
La spectroscopie de masse montre que les deux composés ont bien
la même masse: M -18 = 340.
La spectroscopie IR montre l'absence de la bande caractéristique
des aldéhydes.
EXEMPLE 4
Dans 25 cm3 d'éthanol absolu, on dissout 1,79 g (0,005 mole) de l'hémiacétal (I) préparé suivant l'exemple 1. On ajoute à cette solution 3 cm3 d'éthanol saturé d'HCl puis 0,9 g (0,01 mole) de
butylmercaptan. Le mélange est agité 10 heures à température am-
biante. On l'évapore à sec.
Le solide est repris à l'hexane et lavé plusieurs fois à l'eau.
Le mélange obtenu est soumis à une HPLC préparative (mêmes conditions
qu'à l'exemple 1, mais avec du dichlorométhane comme éluant).
On isole d'une part 0,3 g d'un thioacétal de formule: O
SCH2CH2CH2CH3
C15 H3 CH2OCH2 _____ O H
Le spectre RMN C est conforme à cette structure.
On isole d'autre part 0,5 g d'un dithioacétal de formule:
// SCH2CH2CH2CH3C15H3 CH OCH CHOCH CH
12 SCH2CH2CH2CH3
CH2OH
Le spectre RMN 13C est conforme à cette structure.
EXEMPLE 5
Dans 50 cm3 d'une solution d'HCl dans le méthanol (2,6 N), on dissout 3, 58 g (0,01 mole) d'hémiacétal (I) préparé suivant l'exemple 1. A cette solution, on ajoute 1,95 g (0,025 mole) de mercaptoéthanol en solution dans 30 cm3 de méthanol. La solution est chauffée 6 heures à 50 C puis évaporée à sec. Le mélange est soumis à une HPLC préparative (mêmes conditions qu'à l'exemple 1, mais avec l'éluant:
dichlorométhane: isopropanol = 90:10).
On isole 1,5 g d'un solide pâteux. C'est le dithioacétal:
/ SCH2CH2OH
C15H31CH2-O-CH2-CHOCH2CH
I SCH2CH2OH
CH2OH
Le spectre RMN 13C est conforme à cette structure.
Analyse élémentaire: Calculé Trouvé
C 60,48 60,57
H 10,48 10,5
S 12,9 12,66
EXEMPLE 6
Dans 55 cm3 de méthanol, on dissout 2 g (0,006 mole) d'hémi-
acétal (I) préparé suivant l'exemple 1. On ajoute à cette solution 0,41 g (0,006 mole) de butylamine. Le mélange est agité à température
ambiante. On observe une précipitation qui s'accentue dans le temps.
Après 4 heures d'agitation à température ambiante, on isole par
filtration 1,85 g d'un solide blanc.
1 g de ce solide est redissout dans 30 cm3 de méthanol. On ajoute à cette solution 0,092 g (0,0024 mole) de borohydrure de sodium et on agite 3 heures à température ambiante. On ajoute alors 1
goutte d'acide acétique. On évapore à sec. On reprend au dichlo-
rométhane et on lave la solution à l'eau.
Après évaporation de la phase organique, on redissout le solide
dans l'éther auquel on ajoute quelques cm3 d'éther saturé d'HC1.
On isole par précipitation 0,7 g d'un solide blanc de point de fusion: 100 C et de formule: C H lCH 0CH20CHOCH CH2 NHCH2CH 2CH2CH3, HCl
31 2 21 2 2 2 22 3
CH2OH
Le spectre RMN13 C est conforme à la structure ci-dessus.
EXEMPLE 7
Dans 100 cm3 de méthanol, on dissout 3,58 g (0,01 mole) de l'hémiacétal (I) préparé selon l'exemple 1. A cette solution, on ajoute 1 cm3 d'une solution normale d'acide sulfurique, puis 1,07 g
(0,01 mole) de benzylamine.
La solution est agitée à température ambiante. Un solide pré-
cipite en cours de réaction. Après 3 heures d'agitation, on l'isole
par filtration.
2,24 g de ce solide sont redissous dans 300 cm3 de méthanol. On ajoute 0, 185 g de borohydrure de sodium et on maintient l'agitation pendant 1 h 30. On ajoute alors 1 goutte d'acide acétique. On évapore à sec. On reprend le solide au dichlorométhane. On lave la solution organique à l'eau. Apres évaporation du dichlorométhane, on recueille une huile. Cette huile est redissoute dans l'éther. On précipite un solide blanc par addition de quelques cm3 d'éther saturé d'HCI. On
isole 1,7 g d'un solide blanc de point de fusion: 105 C.
Son indice d'acide est de 2,22 meq/g. Le spectre RMN C est conforme à la structure suivante AirA - * HC1
C15H3 CH2OCH2CHOCH2CH2NHCH2; /
CH20H /
EXEMPLE 8
Dans 40 cm3 de tétrahydrofurane, on dissout 2 g (0,0056 mole) d'hémiacétal (I) préparé selon l'exemple 1. Puis 2,08 g (O,Oll0 mole) de dodécanol. A cette solution, on ajoute 16 mg de BF3, Et20 et on la
porte ensuite 8 heures à 70 C.
Le solvant est évaporé et le solide est soumis à une HPLC comme dans l'exemple 1, mais sur Lichroprep Si 60 et avec comme éluant le
système hexane: acetate d'éthyle = 9: 1.
On isole 2 g d'un solide blanc de point de fusion: 58 C.
Il s'agit de l'ensemble des deux isomères ci-dessous: O OR=axial et équatorial Y >OR
C15 31CH2OCH2 - /
O H OR=OCH2 (CH2)8-CH2CH2CH3
Le spectre RMN est conforme à la structure ci-dessus.
Analyse élémentaire: Calculé Trouvé
C 74,65 74,55
H 12,92 13,01
EXEMPLE 9
Dans 30 cm3 de méthanol, on dissout 3 g (0,0084 mole) d'hémi-
acétal préparé selon l'exemple 2. On ajoute 10 gouttes d'H2SO4(N) et on chauffe la solution 3 heures à 60*C. La solution est ensuite évaporée à sec. Le solide est repris au dichlorométhane et lavé à l'eau. On évapore à sec. On obtient 2 g de solide que l'on soumet à
258 6017
une HPLC comme dans l'exemple 1 avec le dichlorométhane comme éluant.
On isole 2 fractions. L'une de 0,3 g contient le composé pur:
C15H31 CH 2OCH 2'\ I
(1) C131O CH2- 0HCH0C3 (eq) H L'autre fraction de 1,5 g contient en mélange le composé (I) et le composé (II): C15 31c2 2 2
O -- - H
OCH3 (ax) Analyse élémentaire: Calculé Trouvé
C 70,92 70,79
H 11,90 12,01
point de fusion: 58 C Spectroscopie de masse: les deux composés présentent le même pic moléculaire M±32 (perte de méthanol)= 340 Les spectres RMN 3C sont conformes aux structures des composés
I et II.
EXEMPLE 10
Dans 50 ca3 de méthanol, on dissout 1 g (0,0028 mole) d'hémi-
acétal (I) préparé selon l'exemple 1. A cette solution, on ajoute O,1
g (0,0026 mole) de borohydrure de sodium. On agite 1 h 30 à tempé-
rature ambiante. On ajoute 1 goutte d'acide acétique.
On évapore à sec. On reprend au dichlorométhane. On lave à l'eau. On isole 0,87 g d'un solide blanc de point de fusion: 66 C, et de structure: C15H31CH2oCH2 CHOCH2CH2OH CH20H confirmée par le spectre RMN13 C.
EXEMPLE 11
Dans 45 cm3 de méthanol, on dissout 0,5 g (0,016 mole) d'hémi-
acétal (II) préparé selon l'exemple 1, puis on ajoute 0,04 g (0,0011 mole) de borohydrure de sodium. On maintient l'agitation 3 heures à température ambiante. On ajoute 1 goutte d'acide acétique. On évapore à sec. On reprend au dichlorométhane et on lave à l'eau. On obtient 0,3 g d'un composé pâteux fondant vers 50 C, de structure
16 17 18 20 21 23 24
C15 H CH OCH CHOCH CHOCH CH OH
31 2 2C, 2, 2 2
CH20H CH20H
confirmée par le spectre RMN 13C.
Spectroscopie de masse: dérivé silylé avec OH = OSi(CH3)3
Pic M++H=651.
EXEMPLE 12
Préparation d'une dispersion de vésicules actifs.
On part des produits suivants: dérivé di(hydroxypropylèneoxy) C16H330(CH2CHO)2-H 1,188 g CH2OH - hémiacétal II préparé suivant l'exemple 1: 1,188 g; - cholestérol: 2,375 g; - dicétylphosphate: 0,25 g;
- solution aqueuse contenant 0,02% de NaN3 95 g.
Mode opératoire Aux 5 g de lipides fondus (60-80 C), on ajoute lentement sous
agitation manuelle les 95 g de solution aqueuse de NaN3. La disper-
sion formée est affinée par ultradispersion (Polytron 20.000 t/mn)
puis par sonication.
La dispersion obtenue, stable pendant plusieurs mois, est cons-
tituée de vésicules mono- ou multilamellaires non floculées dont le diamètre moyen mesuré à l'aide du Coulter N4 (Coultronics) se situe entre 100 et 150 nm et dont le potentiel de surface (potentiel Zéta)
mesuré à l'aide d'un laser Zmeter 501 est voisin de -60 mV.
Réaction des vésicules avec la protéine La dispersion de vésicules est diluée par une solution de tampon
borate (Na2B407: 10 nI, NaCl 60 mM, NaN3 3mM) jusqu'a une concen-
tration finale de 20 mg de lipides/ml de dispersion.
A 4 ml de cette dispersion, on ajoute en 10 mn, sous agitation, 4 ml de solution de Trypsine Sigma - à 60% de pureté - (à 20 mg/ml de
solution tampon).
Le mélange est ajusté à pH = 9,5 par addition de NaOH N-et laissé sous agitation à température ambiante pendant environ 2 heures. On ajoute ensuite 60/ul de solution de NaBH4 ( à 10% dans le tampon) fraîchement préparée (soit 3,6 moles de NaBH4 par mole de
hémiacétal de formule (II).
Le mélange est agité pendant 1 heure puis laissé une nuit au
repos à température ambiante.
Les vésicules et la trypsine libre sont séparés par filtration sur colonne Séphadex G 200 (dépôt de l'échantillon: 3 ml, éluant
tampon borate pH: 8,4, élution ascendante, débit: 0,5 ml/mn).
Les vésicules obtenus ont un diamètre moyen compris entre 100 et
nm et contiennent environ 9 mg de Trypsine par g de lipides.
EXEMPLE 13
A 211 g (1,6 M) d'isopropylidàneglycérol fraîchement distillé, contenant 0,6 ml d'éthérate de BF3 on ajoute, goutte à goutte, 46 g (0,8 mole) d'oxyde de propylène en maintenant la température à
C + 5 en une heure.
Après avoir neutralisé l'acidité due au catalyseur par 1,16 -ml de méthylate de sodium en solution dans le méthanol (6 meq/g), on distille l'isopropylidène glycérol en excès sous un vide de 30 mm de mercure puis on fractionne le résidu par distillation sous un vide de 0,1 mm de Hg et on recueille 40 g d'un liquide incolore distillant
à 70-72 C. Ce liquide est composé des deux isomères de formule ci-
dessous:
CH, -0CHCR 0CH CHOHCH3 CH2-CH-CH2O XHCH3
I Zl1 2 2I 0 0 et O 0 C0H20
CH3 CH3 CH3 CH3
A 19 g (0,1 mole de mélange de composés ci-dessus dissous dans ml de méthanol on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré
dilué dans 2 ml d'eau. La solution est abandonnée 3 jours à tempéra-
ture ambiante puis concentrée sous un vide de 25 mm Hg à 80 C.
On isole 14 g d'une huile incolore présentant une seule tache en CCM sur silice (éluant CH2C12: CH30H = 90: 10) correspondant au mélange des deux isomères:
CH3-CHOH-CH2-0-CH2-CHOH-CH20H
et
CH -CH-0-CH -CHOH-CH OH
3 Ci 2 2
CH2 OH
A 24 g (0,16 mole) d'un produit obtenu selon le mode opératoire ci-dessus, en solution dans 100 ml d'eau, on ajoute une solution de g d'acide périodique (104H, 2 H20) en solution dans 150 ml d'eau, en maintenant la température à 25-30 C pendant l'addition; on agite
ensuite à température ambiante pendant 5 heures.
On neutralise ensuite l'acide iodique formé par une suspension de 30 g de baryte (Ba(OH)2, 8 H20) dans 100 ml d'eau, en maintenant la température à 35 C maximum. On laisse sous agitation pendant 2 heures puis on filtre sur verre fritté n 4. On concentre le filtrat sous un vide de 25 mm de Hg dans un bain à 50 C jusqu'à siccité. On reprend par 30 ml d'isopropanol, on filtre à nouveau et on concentre
le filtrat comme précédemment. On obtient 17 g d'une huile incolore.
Ce produit est purifié par chromatographie préparative sous pression (Kieselgel 60 H Merck/éluant = dichlorométhane: isopropanol = : 5). On isole 12 g d'une huile mobile incolore présentant une seule
tache en CCM. Par chromatographie en phase gazeuse sur colonne capil-
laire OV 1701 de 15 m du mélange silylé on distingue quatre composés qui ont été identifiés comme étant des isomères par spectroscopie de
masse (M - H = 189).
Le spectre de RMN 13C est conforme avec la présence des quatre isomères ci-dessous: C OH et CH
- 0 / 0 OH
H (OH ax et eq) (OH ax et eq)
EXEMPLE 14
Le mélange des composés polyhydroxypropylène éther de formule:
C10H1 - 0 - CH2
C H H - CH-O CH-- CH- H
14H25 2
CH20H avec n ayant une valeur statistique moyenne de 4 est préparé suivant le brevet français BF 2 465 780 A 6,94 g (0,01 mole) du dérivé ci- dessus en solution dans 400 ml
de nméthanol, on ajoute 5 g d'acide périodique (104H, 2 H20) en solu-
tion dans 6 ml d'eau et on laisse sous agitation pendant 12 heures à température ambiante. La solution est alors ramenée à 100 ml par évaporation partielle du solvant sous pression réduite. A cette solution concentrée on ajoute une égale quantité d'eau à 80 C. Le
mélange abandonne une huile par décantation.
Après séparation, la phase aqueuse est lavée plusieurs fois avec de l'heptane. Les extraits organiques sont réunis à l'huile et séchés sur sulfate de sodium. Après élimination du sulfate de sodium et
évaporation du solvant on isole 6,2 g d'une huile visqueuse.
Le spectre RMN 13C est conforme avec la structure ci-dessous: ClOH2100H2 H C
C14H25- CHO 0 CH2-H-CH
avec 25'- valeur stati s e 2mOH CH20H n 01
avec n' valeur statistique moyenne: 2.

Claims (40)

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule:
/ O -(CH2) OH
R *OU A - (CH2)X (I)
Ru 2 - \\(CH2) - O-(CH2)p H dans laquelle m, n, p, q sont égaux à O ou à 1, p étant différent de
q et la somme m + n + p + q est égale à 2, A représente un enchaî-
nement non ionique choisi parmi les groupes: (C2H40Or et/ou *C3H5(0H)O s, dans laquelle r désigne un nombre pouvant prendre toutes les valeurs entières comprises entre O et 5 ou une valeur moyenne statistique comprise entre O et 20, s désigne un nombre pouvant prendre toutes les valeurs entières comprises entre O et 5 ou une valeur moyenne statistique comprise entre O et 10, u est égal à O ou 1, sous réserve que lorsque u = O, s et r sont également nuls, R désigne i) un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié de 1 à 32 atomes de
carbone pouvant contenir dans la chaîne un ou plusieurs atomes d'oxy-
gène ou porter un ou plusieurs groupements OH ou
ii) un radical alcoyl(C8-C18)phényle.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule:
/ 0 CH2 / OH
R-O-A-CH2-CH C
_ _1/ NNN
CH2-- 0 H
dans laquelle R et A ont les significations indiquées
dication 1.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé qu'il répond à la formule: (IA)
dans la reven-
par le fait
:CH2 0
R-O-A-CH2-CH CH2 (IB)
O _ Cl OH H
dans laquelle R et A ont les significations indiquées dans la reven-
dication 1.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule:
/CH2 O
R-O-A-CH / CH2 (Ic)
\CH2- O- C- H
OH
dans laquelle R et A ont les significations indiquées dans la reven-
dication 1.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule:
/2CH2 0)
R-CH CH2 (ID)
O C - H
OH dans laquelle R a les significations indiquées dans la revendication 1.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule:
O CH O(ECH2
R-CH OH (IE)
OH
\ CH2' --
dans laquelle R a les significations indiquées dans la revendication 1.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6,
caractérisé par le fait que R désigne un radical alkyle ayant entre 1
et 18 atomes de carbone.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7,
caractérisé par le fait que le groupement: f C3H5(OH)O j désigne l'une quelconque des structures suivantes:
-CH2-CHO-, -CH2-CHOH-CH20-, -CH-CH20-
CH2OH H2OH
ces trois structures pouvant être présentes ensemble lorsque s est
supérieur à 1.
9. Mélange de composés répondant à la formule définie dans l'une
quelconque des revendications 1 à 8.
10. Mélange selon la revendication 9, caractérisé par le fait
qu'il comprend en plus des éthers d'éthanal.
11. Procédé de préparation des composés ou mélanges définis dans
l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé par le fait
que l'on procède à l'oxydation à l'acide périodique ou son sel de
sodium d'éthers de (poly)glycérol comportant dans la partie hydro-
phile un groupement dihydroxy-2,3propyléther terminal et en outre un troisième groupement OH en position ou ( du groupement éther suivi
de la cyclisation.
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que les éthers de (poly)glycérol sont choisis parmi les composés de formule:
R -- --ACH CH - 0 C - H (IIA)
CH20H R - O-A fC - CHOH - CH2 2 H (IIB) R -O- A - -CH - CH20 - CH2 -CHOH Ch2OH (IIC) CH20H
R - CHOH -CH2 - O CH2 - CHOR - - CH2OH (IID)
R- CH- o - CH2 -CH CH20H (IIE)
CH2OH OH
dans lesquelles R et A ont les significations indiquées dans la
revendication 1.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 et 12,
caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction d'oxydation dans un milieu aqueux ou alcoolique contenant 5 à 30% d'éthers de (poly)glycérol que l'on ajoute à cette solution à une temperature
comprise entre 10 et 80 C de l'acide périodique ou son sel de sodium.
14. Procédé de préparation d'amines caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé ou un mélange de composés tel que défini
dans l'une quelconque des revendications 1 à 10 avec une amine pri-
maire.
15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé par le fait que l'on fait réagir les composés définis dans l'une quelconque des
revendications 1 à 9 avec une alkyl(C1-C18)amine, une arylalkylamine,
une amine primaire à fonction(s) alcool et qu'après réduction avec BNaH4 ou BNa CNH3, on obtient les composés de formule:
R-0-A-C3H5 (OH)-0-CI2-CH2-NHR1 (IV)
lorsque l'hémiacétal de départ a pour formule IA, IB ou IC ou
R-CHOH-CH2-O-CH2-CH2NHR1 (IV)
lorsque l'hémiacétal de départ a pour formule ID selon la revendi-
cation 5 dans laquelle R, A ont les mêmes significations que celles
indiquées dans la revendication 1 et R1 représente le reste de l'ami-
ne primaire.
16. Procédé de préparation de thiohemiacétals ou de dithio-
acétals, caractérisé par le fait que l'on fait réagir les hémiacétals
ou leurs mélanges tels que définis dans l'une quelconque des re-
vendications 1 à 10 avec un mercaptan de formule R2SH o R2 désigne un radical alkyle en C1-C18, mono ou polyhydroxyalkyle en C1-C18 ou le reste d'un amino acide soufré-pour obtenir des thiohemiacétals répondant à la formule (V): REO0u-A-(CH2) (V) (CH2) - 0 cH2)p H ou bien un dithioacétal de formules (VI):
R-0-A-C3H5(0H)-0-CH2-CH(SR2)2 (VI)
lorsque l'hémiacétal de départ a pour formule IA, IB ou IC ou R-CHlOH-CHZ0-CH2-CH(SR2)2 (VI) lorsque l'hémiacétal de départ a pour formule ID, dans lesquelles R
et A ont les mmes significations que celles indiquées dans la re-
vendication 1, et R2 représente le reste du thiol.
17. Procédé de préparation d'un acétal, caractérisé par le fait que l'on fait réagir des alcools linéaires ou ramifiés en C 1-C18, de formule R30H avec un hémiacétal ou un mélange tel que défini dans
l'une quelconque des revendications 1 à 10 en présence d'un cataly-
seur acide pour obtenir des acétals de formule (VII):
__ ----0- -CH2) OR3
R+O+ -A-(CH2)m X /\ (VII) u 2 m
(CH2 0--(-CH2)/ H
dans laquelle R, A, m, n, p, q et u ont les significations indiquées
dans la revendication L et R3 représente le reste de l'alcool.
18. Procédé de préparation d'un acétal caractérisé par le fait que l'on fait réagir des phénols ou alkylphénols de formule R40H o R4 représente un radical phényle éventuellement substitué sur le noyau ou alkylphényle en présence d'un catalyseur acide pour obtenir des acétals de formule VEII:
( O_ -(CH2) - R4 VIII)
R-(O)U-A-(Cll 2), d (-III\
(CH2) -0-(CH2) H
dans laquelle R, A, m, n, p, q et u ont les significations indiquées
dans la revendication 1 et R4 représente le reste du phénol.
19. Procédé de préparation de composés de formule (IX):
R-O-A-C3H5(OH)-O-CH2-CH2-0H (IX)
caractérisé par le fait que l'on réduit un hémiacétal de formule IA,
IB ou IC.
20. Procédé de préparation de composés de formule (IX'):
R-CHOH-CH2-OCH2-CH 20H (IX')
2 2 2
caractérisé par le fait que l'on réduit un hémiacétal de formule ID
tel que défini dans les revendication 1 ou 5.
21. Composé répondant à la formule: R-O-A-C3H5(01H)-O-CH2-CH2-NHR1l (IV)
dans laquelle R et A ont les significations indiquées dans la reven-
dication 1 et R1 représente le reste de l'amine primaire amené à
réagir avec un hémiacétal de formule IA, IB ou IC.
2 5 8 6017
22. Composé répondant à la formule:
R-CHOH-CH2-0-CH2-CH2-NHR1 (IV^)
dans laquelle R a la signification indiquée dans la revendication 1 et R1 représente le reste de l'amine primaire amenée à réagir avec un
hémiacétal tel que défini dans les revendications 1 et 5.
23. Composé répondant à la formule:
O- (CH2) SR2
Rf0l u-A-(CH2X (V) CH2) 0 - --4CH2)p H pouvant être obtenu par le procédé défini dans la revendication 16 dans laquelle R, A, m, n, p, q et u ont les significations indiquées dans la revendication 1 et R2 représente le reste du thiol amené à
réagir avec l'hémiacétal.
24. Composé répondant à la formule:
R-O-A-C 3H5(OH) -O-CH2CH(SR2)2 (VI)
pouvant être obtenu par le procédé décrit dans la revendication16 et dans laquelle R et A ont la même signification que celle indiquée dans la revendication 1 et R2 représente un radical alkyle mono- ou
polyhydroxyalkyle en (C1-C18) ou le reste d'un amino-acide soufré.
25. Composé répondant à la formule:
R-CHOH-CH2-O-CH2-CH(SR2)2 (VI2)
dans laquelle R a la signification donnée dans la revendication 1 et R2 représente le reste du thiol qui a réagi sur l'hémiacétal tel que
défini dans les revendication 1 ou 5.
26. Composé répondant à la formule:
0 -(H2) OR3
R*O*u-A-(CH2 (VII) CH -)-----n 0--O 4CH2)p H pouvant être obtenu par le procédé décrit dans la revendication17 dans laquelle R, A, m, n. p, q et u ont les significations indiquées dans la revendication 1, et R3 représente un reste hydrocarboné en (Cl-C18).
27. Composé répondant à la formule:
0 O-(CH2) OR4
R{0>uA-(CH2)m 0i (VIII) CH2 t 0-(CH2) H
pouvant être obtenu par le procédé décrit dans la revendication -
18 dans laquelle R, A, m, n, p, q et u ont les significations indi-
quées dans la revendication 1, et R4 représente un radical phényle
éventuellement substitué ou alkylphényle.
28. Composé répondant à la formule:
R-O-A-C3H5 (OH)-O-CH2-CH2-OH (IX)
dans laquelle R et A ont les significations indiquées dans la re-
vendication 1.
29. Composé répondant à la formule:
R-CHOH-CH2-O-CH2-CH20H (IX')
dans laquelle R a la signification indiquée dans la revendication 1.
30. Procédé de fabrication de liposomes caractérisé par le fait qu'on utilise des hémiacétals ou un mélange tel que défini dans l'une
quelconque des revendications 1 à 10 dans lesquelles R comporte au
moins 12 atomes de carbone.
31. Procédé selon la revendication 30, caractérisé par le fait que l'on prépare une dispersion de sphérules ou liposomes constituées de couches moléculaires organisées enfermant une phase aqueuse en mettant en contact un bémiacétal ou un mélange d'hémiacétals de
formule I, tels que définis dans l'une quelconque des revendications
1 à 10, dans laquelle R désigne un groupement ayant au moins 12 atomes de carbone avec une phase aqueuse à encapsuler dans lesdites sphérules, que l'on agite pour en assurer le mélange et obtenir une phase lamellaire et qu'on ajoute ensuite un liquide de dispersion en quantité supérieure à la quantité de phase lamellaire obtenue et que
l'on secoue énergiquement.
32. Liposomes obtenus par l'utilisation des hémiacétals tels que
définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 10 dans lesquels
R désigne un groupement ayant au moins 12 atomes de carbone caracté-
risés par le fait qu'ils ont un diamètre compris entre environ 0,1/u
et 5/u.
33. Liposomes selon la revendication 32 caractérisés par le fait que la phase aqueuse encapsulée contient des substances ayant une
activité cosmétique, pharmaceutique ou alimentaire.
34. Dispersion de liposomes tels que définis dans les reven-
dications 32 ou 33, utilisable en cosmétique caractérisée par le fait que la phase encapsulée contient au moins un produit choisi parmi les humectants tels que la glycérine, le sorbitol, le pentaérithrytol, l'inositol, l'acide pyrrolidone carboxylique et ses sels, des agents
de brunissage artificiels tels que la dihydroxyacétone, l'érythru-
lose, les glycéraldéhydes, les Y -dialdéhydes tels que l'aldéhyde
tartrique, des agents anti-solaires hydrosolubles, des anti-pers-
pirants, des déodorants, des astringents, des produits rafra chis-
sants, des toniques, des cicatrisants, des kératolytiques, des épi-
latoires, des eaux parfumées, des extraits de tissus animaux ou végétaux, des colorants hydrosolubles, des agents anti-pelliculaires,
des agents anti-séborrhéiques, des agents oxydants ou réducteurs.
35. Dispersion de liposomes tels que définis dans les reven-
dications 32 ou 33, destinée i être utilisée en pharmacie caracté-
risée par le fait que la phase aqueuse encapsulée contient un produit choisi parmi les vitamines, les hormones, des enzymes, des vaccins, des anti-inflammatoires, des antibiotiques, bactéricides, des agents
cytotoxiques ou anti-tumoraux.
36. Liposomes selon l'une des revendications 32 à 35, caracté-
risés par le fait que l'on utilise conjointement les hémiacétals de formule (I) avec des additifs en vue de modifier la perméabilité ou
la charge superficielle desdits liposomes.
37. Procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir à la surface des liposomes tels que définis dans l'une quelconque des
revendications 32, 33 et 36 des composés ou produits porteurs de
fonction alcool, thiol ou amine.
38. Procédé selon la revendication 37, caractérisé par le fait que l'on fait réagir avec les liposomes des protéines contenant des
restes lysyl.
39. Procédé selon la revendication 37 ou 38 caractérisé par le
tait que l'on couple avec le liposome un anti-corps monoclonal.
40. Produit caractérisé par le fait qu'il est constitué de
liposomes tels que définis dans l'une quelconque des revendications
32, 33 et 36 liés de façon covalente à une protéine.
FR8608514A 1985-06-14 1986-06-12 Nouveaux composes hemiacetaliques et leurs applications Expired FR2586017B1 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU85952A LU85952A1 (fr) 1985-06-14 1985-06-14 Nouveaux composes hemiacetaliques et leurs applications

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2586017A1 true FR2586017A1 (fr) 1987-02-13
FR2586017B1 FR2586017B1 (fr) 1988-03-25

Family

ID=19730488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8608514A Expired FR2586017B1 (fr) 1985-06-14 1986-06-12 Nouveaux composes hemiacetaliques et leurs applications

Country Status (5)

Country Link
US (3) US4827003A (fr)
DE (1) DE3619883A1 (fr)
FR (1) FR2586017B1 (fr)
GB (3) GB2176481B (fr)
LU (1) LU85952A1 (fr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU85952A1 (fr) * 1985-06-14 1987-01-13 Oreal Nouveaux composes hemiacetaliques et leurs applications
US4976953A (en) * 1987-03-06 1990-12-11 The Procter & Gamble Company Skin conditioning/cleansing compositions containing propoxylated glycerol derivatives
US5290562A (en) * 1987-11-27 1994-03-01 L V M H Recherche Compositions and methods employing liposomes including tyrosine or a tyrosine derivative
FR2623716B1 (fr) * 1987-11-27 1991-04-05 Lvmh Rech Composition a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant de la tyrosine ou un derive de tyrosine et composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, a activite pigmentante, l'incorporant
US6372249B1 (en) * 1991-12-16 2002-04-16 Baylor College Of Medicine Senscent cell-derived inhibitors of DNA synthesis
FR2694289B1 (fr) * 1992-07-29 1994-10-14 Oreal Composés amphiphiles soufrés, fluorés et polyglycérolés, composition cosmétique ou pharmaceutique en comportant, procédé de préparation et vésicules formées.
DE4312656C2 (de) * 1993-04-19 1996-01-25 Beiersdorf Ag Kühlend wirkende kosmetische oder dermatologische Zusammensetzungen
EP0636363B1 (fr) * 1993-07-27 2001-05-23 Terumo Kabushiki Kaisha Système pour la délivrance d'un médicament
AU3710395A (en) * 1994-10-22 1996-05-15 Chong Kun Dang Corporation Nucleoside derivatives and process for preparing thereof
DE19622224A1 (de) 1996-02-16 1997-08-21 Max Planck Gesellschaft Phosphatidyloligoglycerine
WO1997030058A1 (fr) * 1996-02-16 1997-08-21 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Phosphatidyloligoglycerines
DE19748796A1 (de) * 1997-11-05 1999-05-06 Beiersdorf Ag Verfahren zur Herstellung von Liposomen
DE19835611A1 (de) 1998-08-06 2000-02-10 Max Planck Gesellschaft Neuartige Phospholipide mit synthetischen, ungesättigten Alkyl- und Acylketten
CN100349650C (zh) * 2003-06-13 2007-11-21 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 胶囊化材料
US20080031909A1 (en) * 2004-12-10 2008-02-07 Dsm Ip Assets B.V. Encapsulated Cosmetic Materials
US8623344B2 (en) * 2007-06-29 2014-01-07 Mcneil-Ppc, Inc. Structured depilatory compositions
WO2009042839A1 (fr) * 2007-09-28 2009-04-02 Varian Medical Systems, Inc. Liposomes radiosensibles
JP5270188B2 (ja) * 2008-02-22 2013-08-21 株式会社クラレ 新規なアクリル酸エステル誘導体、高分子化合物
CN105218511B (zh) * 2015-10-12 2017-07-14 太原理工大学 一种脂肪醛缩甘油磺基琥珀酸单酯盐及其制备工艺
KR101917854B1 (ko) * 2017-08-24 2018-11-12 한국콜마주식회사 세포 수용체 결합능이 있는 펩티드를 포함하는 마이크로 캡슐 및 이를 포함하는 화장료 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0066107A1 (fr) * 1981-05-28 1982-12-08 Kao Corporation Ether hydroxy-2-alcoxy (méthyl ramifiée)-3-propyl-glycérylique et composition cosmétique le renfermant
EP0094586A2 (fr) * 1982-05-13 1983-11-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés de glycérol, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US32084A (en) * 1861-04-16 Improvement in corn-planters
GB443559A (en) * 1934-06-15 1936-02-17 Ig Farbenindustrie Ag Improvements in the manufacture and production of valuable watersoluble condensationproducts suitable as assistants in the textile and related industries
US2418297A (en) * 1944-01-04 1947-04-01 Shell Dev Substituted dioxanes
US3427248A (en) * 1965-10-22 1969-02-11 Lever Brothers Ltd Detergent
GB1270579A (en) * 1968-08-17 1972-04-12 Fuji Photo Film Co Ltd Dihydroxy-1,4-dioxanes
DE2522287C2 (de) * 1975-05-20 1981-09-24 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Mittel zur antistatischen Ausrüstung von thermoplastischen Kunststoffen
FR2315991A1 (fr) 1975-06-30 1977-01-28 Oreal Procede de fabrication de dispersions aqueuses de spherules lipidiques et nouvelles compositions correspondantes
DE2631030A1 (de) * 1976-07-09 1978-01-12 Bayer Ag Kationische farbstoffe
USRE32084E (en) 1976-09-17 1986-02-18 National Distillers And Chemical Corporation Glycol aldehyde and ethylene glycol processes
CA1157774A (fr) * 1980-07-30 1983-11-29 Anthony Cerami Methode pour diminuer la viscosite de la mucine
LU85952A1 (fr) * 1985-06-14 1987-01-13 Oreal Nouveaux composes hemiacetaliques et leurs applications

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0066107A1 (fr) * 1981-05-28 1982-12-08 Kao Corporation Ether hydroxy-2-alcoxy (méthyl ramifiée)-3-propyl-glycérylique et composition cosmétique le renfermant
EP0094586A2 (fr) * 1982-05-13 1983-11-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés de glycérol, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
GB8614435D0 (en) 1986-07-16
US5008406A (en) 1991-04-16
GB2218096B (en) 1990-04-04
FR2586017B1 (fr) 1988-03-25
GB2176481B (en) 1989-07-19
GB8911935D0 (en) 1989-07-12
GB2221683A (en) 1990-02-14
DE3619883A1 (de) 1986-12-18
GB2218096A (en) 1989-11-08
US4827003A (en) 1989-05-02
US5164488A (en) 1992-11-17
LU85952A1 (fr) 1987-01-13
GB2176481A (en) 1986-12-31
GB8921736D0 (en) 1989-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2586017A1 (fr) Nouveaux composes hemiacetaliques et leurs applications
CA1183168A (fr) Tensio-actifs non ioniques, leur procede de preparatin et composition
EP1644318B1 (fr) Procede de synthese de composes de type ceramide
CA2025790C (fr) Nouveaux composes lipidiques derives des sphingosines, leur procede de preparation et leurs applications, notamment en cosmetique et en dermopharmacie
CA2200771C (fr) Nouveaux derives silicies de l'acide salicylique a proprietes desquamantes
CA1266860A (fr) Composes lipidiques amphiphiles, leur procede de preparation et leurs applications, notamment en cosmetique et en dermopharmacie
CH622698A5 (fr)
CA1167070A (fr) Nouveaux agents de surface non-ioniques polyoxyethylenes a deux chaines lipophiles, leur procede de preparation et compositions les contenant
EP0585157B1 (fr) Composés amphiphiles soufrés, fluorés et polyglycérolés, composition cosmétique ou pharmaceutique en comportant, procédé de préparation et vésicules formées
FR2549826A1 (fr) Nouveaux ethers de polyols, leur procede de preparation et leur application en cosmetique
FR2492829A1 (fr) Agents de surface non-ioniques derives du glucose, procede pour les preparer et compositions les contenant
FR2535969A1 (fr) Compose ether de polyol, son procede de preparation et composition cosmetique le contenant
FR2482128A1 (fr) Nouveaux tensio-actifs non ioniques, leur procede de preparation et composition les contenant
CA2280185C (fr) Nouveaux derives de l'acide salicylique et leur utilisation dans les compositions cosmetiques ou dermatologiques
EP0677288B1 (fr) Composition cosmétique ou pharmaceutique contenant un carbamate d'alkyle en tant qu'agent hydratant
FR2715933A1 (fr) Nouveaux N-(hydroxyalkyl) carbamates d'alkyle et leurs applications en cosmétique, plus particulièrement dans des compositions capillaires.
EP0597776B1 (fr) Monoesters de 4-hydroxy-phényl-Bêta-D-glucose, leur procédé de préparation et leurs utilisations dans les domaines cosmétique, pharmaceutique, bucco-dentaire et alimentaire
EP0705599B1 (fr) Utilisation de N-(hydroxyalkyl) carbamates d'alkyle dans une composition cosmétique en tant que tensioactifs
FR2565846A1 (fr) Composes anioniques tensio-actifs a deux chaines grasses et compositions cosmetiques et pharmaceutiques les contenant
CA2158723A1 (fr) Composes fluores, leur preparation, leur utilisation, les milieux et les compositions les comprenant
EP0895998A1 (fr) N-(dialkylamino)alkyl glycosylamines et dérivés, procédé de préparation, et utilisations
EP1023039A2 (fr) Utilisation d'alkyl monoglucosides en tant que vecteurs moleculaires
FR2727110A1 (fr) Composes amphiphiles mixtes
FR2696467A1 (fr) Procédé de préparation de monoesters d'acides gras du D-fructose et leur utilisation dans les domaines cosmétique, bucco-dentaire, pharmaceutique et alimentaire.
GB2221682A (en) New dithioacetal compounds

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse
ST Notification of lapse