DE3025804C2 - 1-S-Alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
1-S-Alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue l-S-Alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-l-mercäpto-2rJ-propandiole
gemäß Anspruch 1, die wertvolle biologische und pharmakologische Eigenschaften besitzen, Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen
handelt es sich insbesondere um solche, bei denen Alkyl ein gesättigter geradkettiger oder verzweigter
Kohlenwasserstoffrest mit 12-20 Kohlenstoffatomen oder ein solcher ungesättigter Kohlenwasserstoffrest
ist, der ein oder zwei Doppelbindungen aufweist Da bei derartigen Glyceriden die sich von natürlichen
Fetten ableitenden Derivate besondere Bedeutung haben, sind diejenigen Verbindungen der Formel! ganz
besonders bevorzugt, worin Alkyl ein gesättigter geradkettiger Kohlenwasserstoffrest mit gerader Zahl vcn
Kohlenstoffatom ist Es handelt sich hierbei um:
l-S-Hexadecyl^-O-acetyM-phosphocholm-l-mercapto^^-propandiol;
l-S-Hexadecyl^-O-propionyM-phosphocholm-l-menapto^-propandiol;
l-S-Octadecyl^-O-acetyl-S-phosphochoün-l-mercapto-i^-propandiol;
1 -S-Octadecyl^-O-propionyl-S-phosphocholin-l-mercap.o^^-propandiol;
l-S-Eicosyl^-O-acetyl-S-phosphocholin-l-mercapto^-prop&ndiol;
l-S-TetΓadecyl-2-O-acetyl-3-phosρhochoün-l-meΓcapto-23-propandiol;
l-S-Tetradecyl^-O-propionyl-S-phosphocholin-l-merrapto^-propandiol;
l-S-Dodecyl-2-0-acetyl-3-phosphocholin-l-meicapto-2^-propandiol;
1 -S-Dodecy ^-O-propionyl-S-phosphocholm-l-mercapto^^-propandiol;
d. h. Verbindungen der Formel I, worin Alkyl ein gesättigter, geradkettiger Kohlenwasserstoffrest 12,14,16,
18 oder 20 Kohlenstoffatomen ist und der Acylrest ein Acetyl- oder Propionylrest ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den Glycerinetherphospholipiden, insbesondere
den l-Allcoxy-2-acyi-glycerophosphocholinen dadurch, daß die Alkylgruppe in 1-Stellung des Glycerophosphocholins
über eine Thioetherverbindung verknüpft ist. Die neuen Verbindungen zeigen interessante
pharmakologische Eigenschaften, wie eine gute antihypertensive Wirkung und 'tine vorzügliche biologische
Aktivität gegenüber Blutplättchen im Sinne einer Aggregationshemmung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
werden daher insbesondere als Wirkstoff in Arzneimitteln zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck
und zur Bluttplättchen-Aktivierung verwendet
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Phospholipid-Analoga erfolgt in an sich bekannter Weise gemäß
Anspruch 4. Das Verfahren läßt sich schematisch wie folgt wiedergeben:
H2C-S-Na
HC-OH
H2C-S-Alkyl I
2. + Tritylchlorid I
H2C-OH H2C-O-C-(C6Hj)3
(ID) (IV)
H2C-S-Alkyl
Hi-O-CO-R
l.jS-Bromethylphosphorsäuredichlorid
2. Abspaltung der I
(V)
H2C-S-Alkyl
HC-O —C —R
O
O
Il
H2C-O-P-O-CH2CH2-Br
OH
OH
(VII)
10
IS
20
25
30
35
40
45
+ Trim ethyl am in
H2C-S—Alkyl
O
Il
* HC-0 —C—R
O
Il
H2C-O-P-O-CH2CH2-N-(CH3),
O~
55
60
65
Zur Veresterung geeignete Derivate der Säuren R-CO-OH sind insbesondere die Säurehalogenide wie
Säurechloride oder Säurebromide, oder die Säureanhydride.
Geeignete Schutzgruppen für die Blockierung der primären Hydroxylgruppe in 3-Stellung der 1-S-ALkyI-l-mercapto-2^-propandiole
geeignet sind, sind dem Fachmann bekannt (vgl. z. B. H. M. Verheij, Fundamentals
of Lipid Chemistry, Bl-Science Publications Division, Webster Groves, Missouri (USA) (1974), S. 225-249,
insbesondere S. 234).
Die Umsetzungen werden in inerten, organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Tetrahydrofuran oder
Toluol, vorzugsweise in Anwesenheit geeigneter Säurefänger wie insbesondere von Triethylamin, Pyridin oder
Chinolin als organische Base durchgeführt. Die Reaktionskomponenten werden zweckmäßigerweise in
ίο äquimoiaren Mengen eingesetzt Zur Erhöhung der Ausbeute kann die eine der Reaktionskomponenten
auch im Überschuß eingesetzt werden. Alle Reaktionen werden möglichst unter Feuchtigkeitsausschluß,
vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 10 bis 600C durchgeführt, jedoch kann in einigen Fällen auch
bei erhöhter oder niedriger Temperatur, d.h. insgesamt im Temperaturbereich von etwa 0-100°C gearbeitet
werden.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um amorphe, halbfeste, farblose Verbindungen
ohne definierte Schmelzpunkte, deren Charakterisierung durch Dünnschichtchromatographie, Bestimmung
des Phosphorgehalts und durch Elementaranalyse erfolgen kann.
a) 13 g (0,1 Mol) l-Natriummercapto-2r?-propandioi in 2ÖÖ mi Methanoi werden mit 3 i g- (0,1 Mol) 1-Brornhexadecan
10-15 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Der entstandene
Niederschlag wird abgetrennt und wiederholt mit Methanol ausgewaschen. Es resultieren 30 g (90% d.Th.)
l-S-Hexadecyl-l-mercapto^^-propandiol.
b) 20 g (64 mMol) l-S-Hexadecyl-l-mercapto^-propan^iol werden in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran
gelöst und nach Zugabe von 10 g Pyridin mit 22,3 g (80 mMol) Triphenylchlormethan ca. 30 Stunden
auf 700C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das ausgefallene Pyridin-Hydrochlorid
abgetrennt und das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert. Nach dem Aufnehmen des Rückstandes in
Petrolether, Abkühlen der Petrolelrier-Lösung und Abtrennen des gebildeten Niederschlages, werden nach
Abdestillieren des Petrolethers 30 g (85% d.Th.) rohes l-S-HexadecylO-O-trityl-l-mercapto^-propandiol
erhalten.
c) Die unter b) erhaltene Substanz (52 mMol) wird in 200 ml absolutem Chloroform gelöst, mit 8,0 ml
Triethylamin versetzt, der Lösung unter Eisbadkühlung langsam 5,1 ml Acetylchlorid zugetropft und das
Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur weiter gerührt. Nach Beendigung der Reaktion
(DC-Prüfung) wird die Chloroformlösung wiederholt mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilüert. Das so erhaltene l-S-HexadecyW-O-acetyl-S-Q-trityll-mercapto-2,3-propandiol
hat einen Rf-Wert von 0,73 im Laufmittel: n-Hexan/Ether (85 :15).
25 g (40 mMol) dieser Substanz werden mit 200 ml 75% Essigsäure ca. 20 Stunden untei Rückfluß zum Sieden erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Ether extrahiert und das erhaltene l-S-Hexadecyi^-O-acetyl-l-mercapto-^-propandiol säulenchromatographisch über Kieselsäure gereinigt.
Ausbeute: 9,5 g (66% d.Th.), Rf-Wert: 0,71 m Laufmittel Chloroform/Methanol (98:2).
25 g (40 mMol) dieser Substanz werden mit 200 ml 75% Essigsäure ca. 20 Stunden untei Rückfluß zum Sieden erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Ether extrahiert und das erhaltene l-S-Hexadecyi^-O-acetyl-l-mercapto-^-propandiol säulenchromatographisch über Kieselsäure gereinigt.
Ausbeute: 9,5 g (66% d.Th.), Rf-Wert: 0,71 m Laufmittel Chloroform/Methanol (98:2).
d) 9 g (25 mMol) l-S-HexadecyW-O-acetyl-l-mercapto^· propandiol werden in 20 mi absolutem Chloroform
gelöst und in eine Lösung von 18,1 g (75 mMol)^e-BromethyIphosphorsäuredichlorid und 15,3 g
(150 mMol) wasserfreies Triethylamin in 40 ml absolutem Choroform unter Eiskühlung und Rühren
langsam eingetropft. Nach 4stündigem Rühren bei Zimmertemperatur und nach 15 Stunden bei 37°C
kühlt man das Reaktionsgemisch auf 00C ab und hydrolysiert das entstandene Phosphorsäureesterchlorid
durch Zugabe von 50 ml 0,1 η Salzlösung. Anschließend wird die Lösung 2 Stunden bei 00C gerührt.
Nach Zugabe von 30 ml Methanol wird mit HCl angesäuert, die organische Phase abgetrennt, erneut
mit Wasser ausgeschüttelt und dann über MgSO4 getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
wird der Rückstand über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet. Die Rohausbeute an
l-S-Hexadecyl^-O-acetyiO-phosphorsäure^-bromethyiester-l-mercapto^S-propandiol beträgt 10,5 g
(75% d.Th.), Rf-Wert: 0,55 im Laufmittel Chlorofor^/Methanol/Wasser (65 :75 :4).
e) 10 g (?8 mMol) des gemäß d) erhaltenen^-Bromethylphosphorsäureesters werden ohne weitere Reinigung
in 50 ml Toluol aufgenommen und bei 00C mit 15 ml Trinuihylamin versetzt und das Reaktionsgemisch in einem Autoklav gut verschlossen bei 55°C 15 Stunden erwärmt. Anschließend wird das
Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 100 ,nl Methanol gelöst, mit 6 g Silbernitrat
versetzt und 30 Minuten bsi 500C unter gelegentlichem Umsohütteln stehen gelassen. Das Silbersalz
wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand über Phosphorpentoxid getrocknet
und säulenchromatographisch über Kjeselgel gereinigt,
Ausbeute: 9,6 g (64% d.Th.) l-S-Hexadecyl^-O-acetylO-phosphocholin-l-mercapto^J-pronandiol in
Form einer farblosen, wachsartigen Substanz vom Rf-Wert: 0,28 im Laufmittel Chloroibrm/Methanol/
Wasser (65:25:4).
Eleir.SiVaranalyse
C26Hs4O6PNS ber. C 57,90 H 10,01 N 2,60 P 5,74 S 5,94
(MG:539,3i) gef. C57.69 H 10,11 N 2,45 P 5,52 S 5,82.
Die Verbindungen der Tabelle 1 werden analog den im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensschritten hergestellt:
| Summenformel | Ber. Gef. |
Analysenwerte | II | N | P |
| Mol. Gew. | Ber. Gef. |
C | 9,52 9,47 |
2,90 2,84 |
6,41 6,23 |
| C22H46NO6PS 483,27 |
Ber. Gef. |
54,67 54,55 |
9,65 9,57 |
2,82 2,92 |
6,23 6,08 |
| C23H48NO6PS 497,28 |
Ber. | 55,55 55,48 |
10,12 10,26 |
2,53 2,45 |
5,60 5,71 |
| C27H56NO6PS 553,32 |
Ber. Gef. |
58,60 58,45 |
10,22 ino? |
2,45 7. S3 |
5,46 5.42 |
| C28H58NO6PS 567 33 |
Ber. Gef. |
59,27 so. ns |
10,32 10,17 |
2,41 2,31 |
5,33 5,40 |
| C29H60NO6PS 581,34 |
Ber. Gef. |
59,92 59,71 |
10,41 10,30 |
2,35 2,33 |
5,20 5,22 |
| C30H62I1IO6PS 595,35 |
60,52 60,43 |
10,50 10,42 |
2,30 2,32 |
5,08 5,02 |
|
| C„HMNOÄPS 609,36 |
61,10 61,01 |
||||
| Versuchsbericht | |||||
l-S-Dodecyl^-O-acetylO-phosphocholin-1
-mercapto-2,3-propandio!
l-S-Dodecyl^-O-propionylO-phosphocholin-l-mercapto-2,3-propandiol
l-S-Hexadecyl^-O-propionylO-phosphocholin-l-mercapto-2,3-propandiol
l-S-Octadecyl^-O-acetalO-phospho-
l-S-Octadecyl^-O-propionylO-phosphocholin-l-mercapto-2,3-propandiol
l-S-Eicosayl^-O-acetyW-phosphocholinl-mercapto-2T3-propandiol
l-S-Eicosayl^-O-propionylO-phosphocholin-l-mercapto-2,3-propandiol
Blutdrucksenkende Wirksamkeit von l-S-Hexadiscyl-2-O-acstyl-3-phosphocholin-l-mercapio-2^-propandiol
= Substanz A im Vergleich mit dem bekannten Blutdrucksenker 2-[a-(2,6-Dichlorphenoxy)-ethyl]-^l2-imidazotin
((±)-Lofexidin) = Substanz B (DE-PS 17 95 843).
Als Versuchsmodell wurde die mit Pentobarbital narkotisierte normotensive Ratte gewählt. (Versuchsmodell
von Timmermans und van Zwieten, Eur. J. Med. Chem. (1980), 15, 323-329.) Die Substanz wurde
in 0,9%iger Natriumchloridlösung gelöst und intravenös verabreicht. Gemessen wurde die maximale Senkung
des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAP). Im gleichen Testmodell wurde die blutdrucksenkende Wirkung
von (±>Lofexidin gemessen, ebenfalls nach intravenöser Applikation.
Die Versuchsergebnisse sind den nachfolgenden Tabellen zu entnehmen:
Tabelle 1
Substanz A
Substanz A
Dosierung (ug/lcg) 1,0
1000,0
Δ MAP (mmHG)
Substanz B
Substanz B
-2,5 ±2,0
-24,2±4,1
-80,0±5,2
-96,2 ±4,8
1,0 3,16
5,61
10,0
Δ MAP (mmHG)
-13,8±1,9
-29,8 ±4,2
-41,6±8,6
-53,0+4,3
Claims (3)
- Patentansprüche:H2C-O-P-O-CH2-CH2-N-(CH3)J
O"worin Alkyl ein gesättigter oder ein- oder zweifach olefinisch ungesättigter, geradkettiger oder vs-zweigter Kohlenwasserstoffrest mit 6-20 Kohlenstoffatomen ist und R für eine Methyl- oder Ethylgruppe steht - 2. Verfahren zur Herstellung der l-S-Alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-l-mercapto-2^-propandiole gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise l-Mercapto-propandiol-(2,3) mit einem Alkyl-Hal, worin Alkyl die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 hat und Hai ein Haiogenatom, insbesondere ein Brom- oder Chloratom ist, gegebenenfalls in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels umsetzt, in dem erhaltenen l-S-Alkyl-l-mercapto-propandiol-(2,3) die priämere Alkoholgruppe in 3-Stellung mit einer geeigneten Schutzgruppe blockiert, die so geschützte Verbindung mit einem zur Veresterung geeigneten Derivat der organischen Säure R-CO-OH, worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, umsetzt, die Schutzgruppe in der 3-Stellung abspaltet und das erhaltene l-S-Alkyl-2-O-acyl-l-mercapto-2,3-propan-diol der allgemeinen Formel VHjC—S—AlkylHC-Ο —C —R H:C —OH(V)worin Alkyl und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit^-Brom-ethyl-phosphorsäuredichlorid der Formel VIClBr— CH2CH3- Ο—Ρ (VOIl \ ο eiumsetzt, und den erhaltenen l-S-Alkyl^-O-acylO-phosphorsäure-jß-brom-ethylester des l-Mercapto-2,3-propandiols der Formel VIIH2C-S-Alkyl OIlHC-Ο —C —R (VII)IlH2C-O-P-O-CH2CH2-Br
OHworin Alkyl und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit Trimethylamin umsetzt und so in den entsprechenden Cholinestcr der Formel I überführt. - 3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben üblichen physiologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff enthalten.
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| DE3025804A DE3025804C2 (de) | 1980-07-08 | 1980-07-08 | 1-S-Alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
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| EP81104668A EP0043472B1 (de) | 1980-07-08 | 1981-06-17 | 3-Hydrocarbylthio-2-acyloxypropyl 2-trimethylammonioethyl phosphate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
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