DE2211397B2 - 1,6-Dünethyl-lO a-methoxy-ergoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1,6-Dünethyl-lO a-methoxy-ergoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2211397B2
DE2211397B2 DE2211397A DE2211397A DE2211397B2 DE 2211397 B2 DE2211397 B2 DE 2211397B2 DE 2211397 A DE2211397 A DE 2211397A DE 2211397 A DE2211397 A DE 2211397A DE 2211397 B2 DE2211397 B2 DE 2211397B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Description

CH3O
CH1O
N-CH,
in der R einen 2-Methyl-pyrryl-(3)-resl oder einen Rest der allgemeinen Formel
in der R einen 2-Methyl-pyrry!-(3)-rest oder einen .'» Rest der allgemeinen Formel
R Ri
darstellt, worin
Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
R2, R3 und R4 Wasserstoffatome oder eine Alkylgruppe mit 1—6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salze mit pharmakologisch annehmbaren organischen Säuren.
2. l,6-Dimethyl-8j3-[r-methyl-pyrroyl-(2')-oxymethyl]-1Oa-methoxyergolin.
3. l,6-Dimethyl-8j?-[3',5'-dimethyl-pyriOyl-(2')-oxymethyl]-10«-methoxyergolin.
4.1,6- Dimethyl-80-[pyrroyl-(2')-oxy methyl]
lOa-niethoxyergolin.
5. l,6-Dimethyl-8j3-[r,3',5'-trimethyl-pyrroyl-(2')-oxymethyl]-1 θΛ-methoxyergolin.
6.1,6- Dimethy l-8f?-[2'-methy 1-py rroyl-(3')-oxymethyl]-1Oa-methoxyergolin.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man l-Methyl-lumilysergol-10-methyläther mit dem Chlorid oder Bromid einer Aryl- oder Alkylsulfonsäure in Anwesenheit des Hydrochloric^ oder Hydrobromids eines tertiären Amins umsetzt und das so erhaltene l-Methyl-8jS-halogenmethyl-10«- methoxyergolin für eine Dauer von 3—10 Stunden bei einer Temperatur von 40—1500C in einem polaren aprotischen Lösungsmittel mit einem Salz einer Carbonsäure der Formel RCOOH, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt, und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die Salze mit organischen Säuren umwandelt.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 —6 und übliche Träger- und Hilfsstoffe.
■)» darstellt, worin
Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
und
R2, R) und R4 Wasserstoffatome oder eine Alkylgruppe jo mit 1 —6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salze mit pharmakologisch annehmbaren organischen Säuren.
Die niedrigen Alkylgruppen sind z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Γ) Butyl-, sek.-Butyl-, n-Ainyl-, Isoamyl-, n-Hexyl- oder Isohexylgruppe.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind Heilmittel und besitzen insbesondere eine adrendytische, hypotensive und sedative Wirkung und Antisero-4(i tonwirkung.
Die adrenalytische Wirksanikeil der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde unter Verwendung von Dihydroergotamin als Vergleichsverbindung getestet. Die Bestimmung wurde mit isolierten Samenbläschen 4> von Meerschweinen in physiologischer Lösung durchgeführt. Tabelle 1 gibt die Konzentrationen, die 50% der Spasmogenwirkung von Adrenalin (IC50) inhibieren.
Tabelle 1
Verbindung
ID50
(mcg/ccm)
1,6- Dimethy l-80-[py rroy l-(2')· oxy methyl]- .
10(x-methoxyergolin 0,005
l,6-Dimethyl-8/?-[l'-methyl-pyrroyl-(2')-oxymethyl]-10*-methoxyergolin 0,005
l,6-Dimethyl-8j3-[3',5'-dimethyl-pyrroyl-(2')-oxymethylj-1 Oa-methoxyergolin 0,05
l,6-Dimethyl-8j3-[r,3',5'-trimethyl-pyrroyl-(2')-oxymethyI]-10«-methoxyergolinmaleat 0,01
l,6-Dimethyl-8j3-[2'-methyl-pyrroyl-(3')-oxymethyl)-10a-methoxyergolin 0,05
Dihydroergomatim 0,015
Dieselbe Wirksamkeit wurde in vivo bei Ratten bestimmt. Tabelle 2 zeigt die IDso-Dosen in mg/kg, die 50% der !ethalen Wirkungen von Adrenalin durch
intravenöse Verabreichung (i. v.) und orale Verabreichung (p. o.) der getesteten Produkte verringern konnten.
Tabelle 2
Vergleichsversuche
Verbindung Adrenolytische Toxizitiit
Verbindung
ID™; mg/kg i. v. p. o.
1,6-Diinethyl-8^-[pyrroyl-(2')-oxy-
methyl]-10a-methoxyergolin 0,005 0,5
l,6-Dimethyl-8/?-[l'-methyl-pyrroyl-(2')-oxymethyl]-10«-methoxyergolin 0,025 1 l,6-Dimethyl-8jJ-[3',5'-dimethyl-pyrroyl-(2')-oxymethyl]-10(x-methoxyergolin 0,065 0,1 l,6-Dimethyl-8i?-[l'3/,5'-trimethylpyrroyl-(2')-oxymethyl]-10«-methoxy-
ergolinmiileat 0,25 0,2
l,6-Dimethyl-80-[2'-methyI-pyrroyl-
(3')-oxy-methyl)-10a-methoxyergolin 0,05 0,25
Dihydroergotamin 0,080 15
Die vorteilhafte Wirkung der neuen Verbindungen wurde durch folgende Vergleichsversuche gegenüber Dihydroergotamin nachgewiesen:
K)
i>
20
2r>
Aktivität (LD5U mg/kg) ED5n
(ED50 mg/kg) 100
1 0,5 140 . 200
2 0,3 400 466
3 0,1 270 4000
4 0,2 120 1350
5 0,5 90 240
Dihydro 15 6
ergotamin
l,6-Dimethyl-8./i-[pyrroyl-(2')-oxymethyl]-10a'-methoxyergolin
l,6-DimethyI-8>[2'-methyI-pyrroyI-(3')-oxymethyl]-
-lOa-methoxyergolin
l,6-Dimethyl-8/i-[3',5'-dirnethyl-pyrroyl-(2')-oxymethyll- -lOa-methoxyergoün
1,6-Dimethyl-8j3-[ 1 ',3',5'-trimethyl-pyrroyl-(2')-oxy-
methylJ-lOa-methoxyergolin
l,6-Dimethyl-8>[l'-äthyl-pyrroyl-(2')-oxymethyl]-
-10 ff-methoxyergolin
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach dem folgenden Re^ktionsschema
CH2-OH CH2-X
CH3O
N-CH1
tertiäres Amin-hydrohalogenid CH3O
CH2OOCR
N-CH3
RCOOM
CH3O)
N-CH,
Dabei bedeutet
A eine niedrige Alkyl- oder eine substituiertes
oder unsubstituierte Phenylgruppe, X steht für ein Chlor-oder Bromatom,
R hat die obengenannte Bedeutung,
Μ bedeutet Natrium oder Kalium.
In der US-Patentschrift 32 28 943 ist ein Verfahren
zur Herstellung der l-Methyl-lumilysergol-10-methylätherderivate nach dem folgenden Schema beschrieben:
CH3o:
OH
N — CH3 Chlorid oder Anhydrid einer Säure CH3O-
CH2-O-R'
N-CH3
CH3
wobei R' für Acy! steht.
Dieses Verfahren ermöglicht die Herstellung einer wesentlichen Anzahl von Estern durch Verwendung unterschiedlicher Arten von Carbonsäuren. Es werden jedoch Schwierigkeiten bei der Umwandlung von Säuren, die den Pyrrolrest enihalten, i,; die entsprechenden Chloride festgestellt, da sie gegenüber den üblichen Chlorierungsmitteln (Phosphoroxychlorid und -pcntachlorid,Thionylchlorid) besonders unstabil sind.
Es wurde nun gefunden, daß man die gewünschten Ester herstellen kann, indem man ein SaI/. der gewünschten Carbonsäure mit 1,6-Dimethyl-IO-methoxy-8-halogenmethylergolin umsetzt, wobei vorzugsweise das 8-Chlormethyl- oder 8-Brommethylderivat verwendet wird.
In der Literatur (Czech. Chem. Commun. 34, 2819 [1969]) ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-8-chlormethy!ergolin beschrieben, es wurde jedoch bewiesen, daß das 1-MethyI-80-hydroxymethyl-IOi\- methoxyergolin unter den beschriebenen Bedingungen nicht das entsprechende Chlorderivat, sondern statt dessen teerartige Produkte liefert, deren UV-Spektren (Amax 352 nm) die Abwesenheit der Chromophorgruppe des Ergolins und die mögliche Anwesenheit eines Ergolens durch Entfernung der 10-Methoxygruppe unter Bildung einer olefinischen Bindung zeigen.
Es wurde nun gefunden, daß die Hydroxylgruppe leicht und in hohen Ausbeuten durch ein Halogenalom ersetzt werden kann, wenn man 1,6-Dimethyl-lO-methoxy-8-hydroxymethylergoIin mit dem Chlorid einer Aryl- oder Alkylsulfonsäure, wie Tosyl- oder Mesylchlorid, in Anwesenheit von Pyridin und einer bestimmten Menge eines tertiären Arninhydrochlorids, wie Pyridinhydrochlorid, umsetzt. Die analogen Bromderivate erhält man durch Verwendung der Sulfonsäurebromidc in Anwesenheit von Pyridinhydrobromid.
Das so erhaltene Halogenderivat wird in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, gelöst und mit dem Salz der gewünschten Säure kondensiert; die Reaktion erfolgt innerhalb einer Dauer von 3—10 Stunden bei einer Temperatur zwischen 40-1500C.
Die obigen Versuche wurden an Ratten durchgeführt, die oral entsprechend Luduena und Mitarbeitern, Arch. Int. Pharm., 122, 111 (1959), behandelt worden waren. Die LD50 wurde an Mäusen getestet, denen die verschiedenen Verbindungen in entsprechenden Dosen oral verabreicht wurden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1
1,6-Dimethyl-8j9-[pyrroyl-(2')-oxymethyl)-10nc-methoxyergolin
Zu einer auf 45°C erhitzten Lösung aus 4,00 g l,6-Dimethy!-8ß-hydroxymethyl-10«-methoxyergolin
und 6,00 g Pyridinhydrochlorid in 50 ecm wasserfreiem Pyridin wurden innerhalb von 20 Minuten 12,60 g p-Toluolsulfonylchlorid, in 50 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst, zugegeben. Es wurde weitere 4 Stunden auf 45—48°C erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der in 20 ecm Chloroform gelöste Rückstand wurde mit 10%igem Natriumcarbonat gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter Vakuum entfernt.
Der bräunliche Schaum wurde in Chloroform gelösi. durch eine kurze chromatographischc Kolonne geleitet, die ! 5 n neutrales A!iiminiuni(>\vc! enthielt, und dnnn mil wenig Chloroform eluicrl. Nach niminicrung des Lösungsmittels erhielt man einen weißen Schaum, der sich durch Behandlung mil wenig Äther zuerst löste und dann sofort kristallisierte. Man erhielt 3,630 g weiße
■■> Kristalle von l.e-Dimethyl-S/j-ehlormcthyl-KH-metliüxyergolin; F. 140— 142"C
Zu einer Lösung aus 0.501 g Pyrrol-2-carbonsäure in 30 ecm absolutem Äthanol wurden 10,35 ecm Natriumäthyl in Äthanol (10 mg Natrium pro ecm) eingetropft, dann wurde das Lösungsmittel sofort unter Vakuum entfernt. Das in 45 ecm Dimethylsulfoxyd gelöste Nalriumsalz und 0,960g l.e-Dimethyl-Sß-chlormethyllOiv-methoxyergolin wurden 6 Stunden auf 120uC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in
π 450 ecm Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfärbung in Aceton und vollständiger Entfernung des Lösungsmittels löste sich der in Äther aufgenommene Rückstand und kristallisierte sofort. Man erhielt 860 mg eines
2(i Produktes; F. 225-227°C.
Beispiel 2
l,6-Dimethyl-8/J-[3',5'-dimethyl-pyrroyl-(2')-oxymethyl)-10ix-methoxyergolin
Wie in Beispiel 1 erhielt man aus 0,525 g 3,5-Dimcthylpyrrol-2-carbonsäure und 0,800 g l,6-Dimethyl-8/?- chlormethyl-IOa-methoxyergolin 0,570 g 1,6-Dime-
thy I-8^-[3',5'-dimethyl-pyrroyl-(2')-oxy mein thyl]-10«-methoxyergolin; F. 176— 177°C.
Beispiel 3
1,6-Diniethyl-8/?-[l'-methyl-pyrroyl-(2')-oxymethyl]-10«-methoxyergolin
Gemäß Beispiel I erhielt man aus 0,940 g 1-Melhylpyrrol-2-carbonsäure und 1,600 g 1,6-Dimelhyl-80-chlormethyl-lOix-methoxcyergolin 1,170 g 1,6-Dimethyl-8/?-[r-methyl-pyrroyl-(2')-oxymethyl]-10a-methoxyergolin;F.80-82°C.
Beispiel 4
l,6-Dimethyl-8j9-[r-äthyl-pyrroyl-(2')-oxymethyl]-1 θΛ-methoxyergolin
In eine Lösung aus 9,20 g l-Äthylpyrrol-2-carbonsäure und 50 ecm absolutem Äthanol wurden 17,20 ecm Natriumäthyl in Äthanol (10 mg Natrium pro ecm) eingetropft, dann wurde das Lösungsmittel sofort unter
•50 Vakuum entfernt. Das in 85 ecm Dimethylsulfoxyd gelöste Natriumsalz und 1,550 g 1,6-Dimethyl-80-chlormethyl-10a-methoxyergolin wurden 6 Stunden auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in 550 ecm Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfärbung in Aceton und Entfernung des gesamten Lösungsmittels wurde der in Äther aufgenommene Rückstand gelöst und kristallisierte sofort. Man erhielt eine Ausbeute von 86% des Produktes; F. 70—72°C.
Be i s ρ i el 5
1.6-Dimethyl-8/}-[r-n-butyl-pyrroyloxymclhyl]-ΙθΛ-methoxyerholin-malcat
Gemäß Beispiel 4 erhielt man durch Verwendung von l-n-Butylpyrrol-2-carbonsäurc l,6-Dimethyl-8ß-[l'-buiyl-pynoyl-(2')-oxyniethyl]-10i\-mcthoxyergolin. Dann wurde die Verbindung in mit Äther verdünntem Aceton
gelöst und in einem molaren Verhältnis /u einer getrennt hergestellten ätherischen Muleinsiturclösung zugegeben. Nach dem Abkühlen fiel das Sulz in kristalliner Form in einer Ausbeute von 681Vn aus: I-". 86-88° C.
B e i s μ i e I 6
l,6-Dimethyl-8/J-[r,3',5'-trimethyl-pyrroyi-(2')-oxymethyi]-10ivmethoxyergolin-maleat
Gemäß Beispiel 5 erhielt man durch Verwendung von U.S-Trimeihylpyrrol^-carbonsä'ure 1,6- Dime thy \Sß-
[r,3',5'-trimethyl-pyrroyl-(2')-oxymethyl]-10«-rnethoxyergolin-maleat in 46%iger Ausbeute: F. 85—87"C.
Beispiel 7
l,6-Dimethyl-8ß-[2'-methyl-pyrroyl-(3')-oxymethyl]-l(toc-methoxyergolin
Gemäß Beispiel 4 erhielt man durch Verwendung vor 2-Methylpyrrol-3-carbonsäure l,6-Dimethyl-8/J-[2'-me hyl-3'-pyrroyloxymethyl]-10(x-methoxyergolin in
73%iger Ausbeute; F. 232-2340C.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. 1,6-Dimethyl-lOa-rrcthoxy-ergoline der allgemeinen Formel
    Die Erfindung bezieht sich auf neue 1,6-DiniL-thyl-lOotmethoxy-ergoline der allgemeinen Formel
    CH1-O-OC-R
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