DE1163845B - Verfahren zur Herstellung von p-Alkylbenzyl-tropiniumderivaten. - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C07d

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche KL: 12 ρ-13

E 21663 IVd/12 ρ
13. September 1961
27. Februar 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in der Benzylgruppe p-substituierten N-Benzyltropiniumderivaten der allgemeinen Formel I

CH₂-

CH-

-CH₂

CH₂-N-CH₃ CH-O-Acyl -CH CH₂

X-(I)

in der R einen Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Acyl einen Carbonsäurerest, der sich zum Stickstoffatom in syn-(a)- oder in anti-(/S)-Stellung befindet, und X- ein Anion bedeutet.

Die neuen p-Alkylbenzyl-tropiniumderivate der allgemeinen Formel I sind nach der Erfindung auf verschiedenen Wegen zugänglich. Sie werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise entweder

a) Tropeine der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von p-Alkylbenzyltropiniumderivaten

Anmelder:

Egyesült Gyogyszer- es Täpszergyär, Budapest

Vertreter:

Dr. G. W. Lotterhos

und Dr.-Ing. H. W. Lotterhos, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Annastr. 19

Als Erfinder benannt:

Dr. ehem. Käroly Nädor, Budapest,

Dr. med. Läszlo Decsi, Pecs (Ungarn)

Beanspruchte Priorität:

Ungarn vom 18. Oktober 1960 (Nr. EE-806)

CH₂-

CH-

CH₂

CH₂

N-CH₃ CH-O —Acyl (II) -CH CH₂

mit reaktionsfähigen Estern von p-Alkylbenzylalkoholen der allgemeinen Formel

CH₂X

(III)

umsetzt oder

b) Tropin mit reaktionsfähigen Estern der unter a) angegebenen allgemeinen Formel III umsetzt und die erhaltenen quaternären p-Alkylbenzyl-tropiniumsalze der allgemeinen Formel

CH₂
R
CH₂

CH CH₂

CH₂-N-CH₃ CH-OH CH CH₂

X- (IV)

durch Behandlung mit Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten aeyliert.

In der ungarischen Patentschrift 143 935 werden quaternäre Tropeine beschrieben, in welchen die quaternisierende Gruppe ein Aralkylrest, vorzugsweise ein durch Halogenatome p-substituierter Benzylrest ist. Diese Verbindungen zeigen eine sehr starke ganglienblockierende Wirkung, ihre parasympatholytische Wirkung ist dagegen — besonders im Vergleich mit den entsprechenden tertiären Verbindungen — sehr schwach. In der deutschen Auslegeschrift 1 062 704, der die ungarische Patentschrift 144 355 entspricht, ist die Herstellung von quaternären Tropeinen beschrieben, in welchen der quaternisierende Benzylrest in der p-Stellung durch eine Phenylgruppe substituiert ist. Dieser Typ der quaternären Tropeine ist in therapeutischer Hinsicht vorteilhafter, da bei diesen Verbindungen die ganglienblockierende Wirkung von einer milden parasympatholytischen Wirkung begleitet wird. Neben dieser vorteilhaften Eigenschaft zeigt aber der typische Vertreter dieser Verbindungen, das p-Phenylbenzyl - methyl - ( ±) - tropayl - tropiniumbromid, den Nachteil, daß es in Wasser wenig löslich ist, und deshalb müssen zur Bereitung von Injektionslösungen Lösungsvermittler angewendet werden. Auch die Möglichkeiten der peroralen Anwendung dieser Verbindung werden durch die schlechte Löslichkeit beschränkt.

Bei der Untersuchung von analogen Verbindungen haben wir überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der Formel I, bei welchen die N-Benzylgruppe in der p-Stellung durch einen 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest substituiert ist, wesentlich günstigere therapeutische Eigenschaften

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zeigen. Diese Verbindungen haben bei oraler oder intraperitonealer Verabreichung eine etwa dreifach stärkere Wirkung als die analoge p-Phenylbenzylverbindung, ihre Löslichkeit ist ebenfalls wesentlich besser, und sie werden auch vom Magen besser resorbiert. Die neuen p-Alkylbenzyl-tropiniumderivate zeigen den weiteren, auch aus therapeutischen Gesichtspunkten wichtigen Vorteil, daß sie neben der guten ganglienblockierenden Wirkung auch eine erhebliche parasympatholytische Wirksamkeit (etwa ein Drittel jener des Atropins) aufweisen; ihre Toxizität ist dabei wesentlich geringer und beträgt etwa ein Viertel jener der analogen p-Phenylbenzylderivate. Diese parasympatholytische Wirkung ist besonders bei jenen Derivaten ausgeprägt, in welchen der in p-Stellung befindliche Substituent der Benzylgruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Bei der weiteren Verlängerung der Kohlenstoffkette dieser p-Substituenten nimmt die parasympatholytische Wirkung rasch ab, und es zeigt sich eine zunehmende papaverinartige spasmolytische Wirkung gegenüber Spasmen der glatten Muskulatur. So besitzt z. B. das p-Octylbenzyl-atropiniumbromid eine etwa siebenfach stärkere und das p-n-Butylbenzyl-3u-(phenylcyclohexyl)-acetyl-tropiniumbromid eine etwa zwölffach stärkere spasmolytische Wirkung als das Papaverin. Eine derartige Wirkung weisen die in den oben angegebenen Patentschriften beschriebenen analogen Verbindungen überhaupt nicht auf.

Um die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschäften der erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen auch zahlenmäßig zu veranschaulichen, wird nachstehend das gemäß Beispiel 3 erhaltene p-Äthylbenzyl-atropiniumbromid (A) mit dem in der deutschen Auslegeschrift 1 062 704 beschriebenen p-Phenylbenzyl-atropiniumbromid (B) verglichen.

Toxizität:

LDöo bei Mäusen i. p., mg/kg ...
LDöo bei Ratten i. p., mg/kg ....

Wirkung auf die Magensekretion:
Zum völligen Verschwinden der
Magensäure nötige Dosis bei
Ratten, mg/kg

95.5
159.0

2.5

58,3 38,1

50

Die atropinartige Wirkung, bestimmt am isolierten Darm von Hase, Ratte oder Meerschweinchen, sowie die spasmolytische Wirkung gegen Spasmen der glatten Muskulatur, am isolierten Darm, gegen Bariumchlorid bestimmt, sind bei den Verbindungen A und B etwa gleich. Die blockierende Wirkung gegen sympathische Ganglien, gemessen an der Nickhaut von Katzen, beträgt bei der Verbindung A 9,9, bei B etwa 26 TEA-Einheiten, wobei die blockierende Wirkung der beiden Verbindungen gegen die parasympatholytischen Ganglien, bestimmt an Hunden oder Katzen, auf Grund der Blutdruckänderung nach Reizen des N. vagus, etwa gleich groß ist; die ganglienblockierende Wirkung von A ist also wesentlich selektiver.

Die unerwünschte curareartige Nebenwirkung ist bei der Verbindung A nur etwa 50% derjenigen der Verbindung B. Die auf Grund der antagonisierenden Wirkung gegenüber der mit Carbaminoylcholin erzeugten verlangsamten Herzaktion berechnete orale Resorbierbarkeit von A ist etwa achtmal größer als diejenige von B. Ein ähnliches Resultat ergibt sich auch auf Grund des Verhältnisses der entsprechenden intravenösen und oralen Toxizitätswerte. Die Wasserlöslichkeit von A ist ebenfalls etwa um 25% größer.

Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen der Formel I sind von der Acylgruppe im Ester bzw. von dem salzbildenden Anion weitgehend unabhängig. Diese Gruppen können daher variiert werden, ohne daß dabei die wertvollen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen nachteilig beeinflußt werden. Aus praktischen Gründen kommen jedoch nur solche Acylgruppen bzw. solche salzbildenden Säurereste in Frage, welche die gute Löslichkeit bzw. Resorbierbarkeit der Verbindungen nicht herabsetzen. Es sind dies z. B. als Acylgruppen niedere aliphatische Säurereste, wie die Acetyl- oder Propionylgruppe, aromatische Säurereste, wie die Benzoylgruppe, oder aromatisch substituierte Oxysäurereste, wie die Tropaylgruppe, und als salzbildendes Anion HaIogenidanionen, wie Bromid oder Chlorid, ferner Sulfonsäurereste, wie die Methansulfonyl- oder p-Toluolsulfonylgruppe.

Die neuen p-Alkylbenzyl-tropiniumderivate der Formel I werden nach den bekannten Methoden zu pharmazeutischen Präparaten, wie Tabletten und Injektionsmitteln, verarbeitet; zur Bereitung dieser Präparate können die üblichen Hilfsstoffe, wie Trägerstoffe und Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel, verwendet werden.

Das Verfahren gemäß der Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1

7,35 g (0,03 Mol) Benzoyl-u-tropin werden in 50 ml Aceton gelöst, dann mit einer Lösung von 6,2 g p-Äthylbenzylbromid in 25 ml Aceton versetzt und 2 Stunden am Wasserbad unter Rückfluß erwärmt. Die quaternäre Verbindung beginnt sich schon am Anfang des Erwärmens auszuscheiden; nach der Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden 12,6 g p-ÄthyIbenzyl-3a-benzoyl-tropiniumbromid (94,7% der theoretischen Menge) erhalten; Schmp. 226°C (Zersetzung). Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Methanol besitzt das Produkt einen Schmelzpunkt von 229 bis 233 ⁰C.

Beispiel 2

Es wird wie im Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 7,0 g p-tert.Butylbenzylbromid an Stelle von p-Äthylbenzylbromid gearbeitet. Es werden 14,0 g ρ - tert.Butylbenzyl - 3« - benzoyl - tropiniumbromid (98,5% der theoretischen Menge) erhalten; Schmp. 223°C. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther schmilzt das gereinigte Produkt bei 228 C.

Beispiel 3

8,7 g (0,03 Mol) Atropinbase werden in 50 ml Aceton unter gelindem Erwärmen gelöst, dann mit einer Lösung von 6 g p-Äthylbenzylbromid in 25 ml

Aceton versetzt und 2 Stunden am Wasserbad unter Rückfluß erwärmt. Die quaternäre Verbindung beginnt sich schon in den ersten Minuten des Erwärmens auszuscheiden. Das mit einer Ausbeute von 96,5% erhaltene rohe p-Äthylbenzyl-atropiniumbromid wird aus Acetonitril oder aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther umkristallisiert; Schmp. 177°C.

Beispiel 4

Es wird wie im Beispiel 3 gearbeitet, an Stelle von Aceton wird jedoch Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel verwendet. Das rohe p-Äthylbenzylatropiniumbromid wird mit nahezu theoretischer Ausbeute erhalten.

Beispiel 5

Es wird wie im Beispiel 3 gearbeitet, an Stelle von p-Äthylbenzylbromid wird jedoch die äquivalente Menge von p-Isopropylbenzylbromid verwendet. Das erhaltene und aus Äthanol umkristallisierte p-Isopropylbenzyl-atropiniumbromid schmilzt bei 205⁰C.

Beispiel 6

8,7 g Atropinbase werden in 50 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 8,6 g p-Octylbenzylbromid versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Da die quaternäre Verbindung zum Teil in Lösung bleibt, wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand zuerst aus Aceton—Äther,!- dann aus Acetonitril—Äther umkristallisiert. Das erhaltene p-Octylbenzyl-atropiniumbromid schmilzt bei 161⁰C.

B ei sρ iel 7

10,7 g Phenylcyclohexyl-acetyltropin werden in 50 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 7 g p-n-Butylbenzylbromid in 25 ml Aceton versetzt und bei 60° G 2 Stunden lang erwärmt. Das mit einer Ausbeute von 82% erhaltene rohe p-n-Butylbenzyl-Sa-iphenyl-cyclohexyty-acetyltropiniumbromid wird aus Äthanol umkristallisiert; Schmp. 245 bis 252°C (Zersetzung).

Beispiele

4,34 g (0,015 Mol) 3^-(±)-Tropayl-tropin (_rAtropin, Schmp. 91 bis 93⁰C) werden in 30ml Aceton unter gelindem Erwärmen gelöst, mit einer Lösung von 3 g p-Äthylbenzylbromid in 10 ml Aceton versetzt und 5 Stunden am Wasserbad unter Rückfluß erwärmt. Das anfangs in öligem Zustand ausgeschiedene Produkt kristallisiert über Nacht. Es wird filtriert und mit Aceton gewaschen. Das erhaltene

p-Äthylbenzyl-3/H±)-tropayl-tropiniumbromid ist sehr hygroskopisch, sein Schmelzpunkt kann daher nur mit annähernder Genauigkeit bestimmt werden; es schmilzt bei 95 bis 100⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 9

4,25 g Tropan-3a-ol (Tropin) werden in 25 ml Aceton gelöst und mit 6 g p-Äthylbenzylbromid in der oben beschriebenen Weise quaternisiert. Das in nahezu theoretischer Ausbeute erhaltene rohe p-Äthylbenzyl-tropiniumbromid wird aus Nitromethan umkristallisiert; Schmp. 219 bis 220⁰C (Zersetzung).

6,8 g (0,02 Mol) p-Äthylbenzyl-tropiniumbromid werden mit 4,5 g (0,03 Mol) Benzylchlorid 2 Stunden bei 12O⁰C in geschmolzenem Zustand gehalten. Nach der Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung wird die Schmelze abgekühlt und aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene p-Äthylbenzyl-3a-benzoyl-tropiniumbromid ist mit dem Produkt des Verfahrens nach Beispiel 1 identisch und schmilzt unter Zersetzung bei 230 bis 233° C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von p-Alkylbenzyltropiniumderivaten der allgemeinen Formel

   CH₂ J γ + R- χ CH* CH
   I α) -CH₂-N-CH₃ I
   CH -CH₂ CH-O-Acyl CH₂

   in der R einen Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Acyl einen Carbonsäurerest und X~ ein Anion bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
   a) Tropeine der allgemeinen Formel

   CH₂-

   -CH-

   -CH₂

   CH₂-

   N-CH₃ CH-O — Acyl (II)
   -CH CH₂

   mit reaktionsfähigen Estern von p-Alkylbenzylalkoholen der allgemeinen Formel

   -CH₂X

   (III)

   umsetzt oder

   b) Tropin mit reaktionsfähigen Estern der unter a) angegebenen allgemeinen Formel III umsetzt und die erhaltenen quaternären p-Alkylbenzyl-tropiniumsalze der allgemeinen Formel

   CH₂-

   CH-

   -CH₂

   -CH₂-N-CH₃ CH-OH

   _CH₂-

   CH-

   -CH₂

   X-

   (IV)

   durch Behandlung mit Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten acyliert.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 062 704.