CH412921A - Verfahren zur Herstellung von p-Alkyl-benzyl-tropiniumderivaten - Google Patents

Description

      Verfahren        zur    Herstellung von     p-Alkyl-benzyl-tropiniumderivateai       In der Literatur wurden     quaternäre        Tropeine    be  schrieben, in welchen die     quaternisierende;    Gruppe  ein     Aralkylrest,    vorzugsweise ein durch Halogen  atome     p-subsituierter        Benzylrest,    ist. Diese Verbin  dungen zeigen. eine sehr starke     ganglienblockierende.     Wirkung, ihre     parasympatholytische    Wirkung ist da  gegen - besonders im Vergleich mit den entsprechen  den tertiären Verbindungen - sehr schwach.

   In der  Literatur ist ferner die     Herstellung    eines     quaternären          Tropeins    beschrieben, in welchem der     quaternisie-          rende        Benzyl'rest    in der     p-Stellung    durch eine       Phenylgruppe        substituiert    ist.

   Dieser Typ der     quater-          nären:        Tropeine    ist in therapeutischer Hinsicht     vor-          teilhafter,    da bei diesen Verbindungen die     ganglien-          blockierende    Wirkung von einer milden     parasympa-          tholytischen    Wirkung begleitet wird.

   Neben dieser  vorteilhaften Eigenschaft zeigt aber der typische  Vertreter dieser Verbindungen, das     p-Phenylbenzyl-.          methyl-(         )-tropeyl-tropiniumbromid    den Nachteil,  dass es im Wasser wenig lösbar ist, und deshalb  müssen zur Bereitung von Injektionslösungen Lö  sungsvermittler angewendet werden. Auch die Mög  lichkeiten der     peroralen    Anwendung dieser Verbin  dung werden durch die schlechte Löslichkeit be  schränkt.  



  Bei der Untersuchung von analogen Verbindun  gen haben wir     überraschenderweise    gefunden, dass  die Verbindungen, bei welchen die     N-Benzyl-          gruppe    in der     p-Stellung    durch einen 2-8 Kohlen  stoffatome enthaltenden     Alkylrest        substituiert    ist,  wesentlich günstigere therapeutische Eigenschaften  zeigen. So hat z.

   B. das     p-Äthyl-benzyl-atropinium-          bromid    bei oraler oder     intraperitonealer    Verabrei-         chung    eine etwa dreifach stärkere Wirkung,     als    die  analoge     p-Phenyl-benzyl-Verbindung,    seine Löslich  keit ist ebenfalls wesentlich besser und wird auch  vom Magen besser resorbiert.

   Die neuen     p-Alkyl-          benzyltropiniumderivate    zeigen den weiteren, auch  aus therapeutischen Gesichtspunkten wichtigen Vor  teil, dass sie neben der guten     ganglienblockierenden     Wirkung auch eine erheblich: -     parasympatholytische          Wirksamkeit    (etwa ein Drittel jener des     Atropins)     aufweisen;

       ihre    Toxizität ist     dabei    wesentlich gerin  ger, etwa     1/,1    jener der     analogen        p-Phenylbenzinderi-          vate.    Diese     parasympatholytische    Wirkung ist beson  ders.

   bei jenen Derivaten hervortretend, in welchen  der in     p-Stellung        befindliche        Substituent    der     Benzyl-          gruppe        2-4.        Kohlenstoffatome        enthält.    Bei der wei  teren Verlängerung der     Kohlenstoffkette    dieser     p-          Substituenen    nimmt die     parasympatholytische    Wir  kung rasch ab,

   und     parallel    tritt eine     papaverinartige          spasmolytische    Wirkung gegenüber     Spasmen    der  glatten Muskulatur hervor, welche     mit    der Verlän  gerung der     p-Substituenten    der     Benzylgruppe    immer  stärker wird. So zeigt z.

   B. das     p-Oktylbenzylatropin-          niumbromid    eine gegenüber jener des     Papaverins    etwa  siebenfach stärkere und das     p-n-Butylbenzyl-3tt-          (phenyl-cyclohexyl)-acetyl-tropiniumbromid    eine etwa       zwölffach    stärkere     spasmolytische    Wirkung.     Derartige          Wirkungen    haben die obigen in der Literatur be  schriebenen analogen Verbindungen überhaupt nicht  gezeigt.  



  Die vorliegende     Erfindung    betrifft die Herstel  lung von neuen     Alkyl-N-benzyltropiniumderivaten     der     Formel:       
EMI0002.0001     
    worin R für einen geraden oder verzweigten     Alkyl-          rzst    von 2-8     Kohlenstoffatomen,        Acyl    für einen       Carbonsäurerest    und X für das Anion einer einen  reaktionsfähigen Ester     bildenden    Säure stehen; die       Acyloxygruppe    kann dabei zum Stickstoffatom in       syn-(a)-    oder in     anti-(f)-Stellung    stehen.  



  Die neuen, in der     Benzylgruppe        p-substituierten          Tropiniumderivate    der Formel     (I)    zeigen also - wie  oben erwähnt - neben der für diese Verbindungen  charakteristischen     ganglienblockierenden    Wirkung  eine erhebliche     parasympatholytische    bzw.     spasmo-          lytische        Wirksamkeit,    bessere Löslichkeit und     Resor-          bierbarkeit    sowie eine geringere Toxizität als die  bekannten ähnlichen Verbindungen.  



  Die erwähnten sehr vorteilhaften pharmakologi  schen Eigenschaften der neuen Verbindungen der  Formel I sind der eigenartigen     Wirkung    der     p-Sub-          stituenten    der     Benzylgruppe    zuzuschreiben und sind  von der     Natur    der zur     Esterbildung    verwendeten       Acylgruppe    bzw. des     salzbildenden    Anions weit  gehend unabhängig. Die beiden letztgenannten Reste  können daher zwischen weiten Grenzen variiert wer  den, ohne dass dabei die wertvollen pharmakologi  schen Eigenschaften dieser Verbindungen     nachteilig          beeinflusst    würden.

   Es versteht sich aber von selbst,  dass aus praktischen Gründen am     ehesten    solche       Acylgruppen    bzw. solche salzbildenden Säurereste  in Betracht kommen, welche die gute     Löslichkeit     bzw.     Resorbierbarkeit    der Verbindungen nicht herab  setzen. Aus diesen     Gründen    werden diejenigen Pro  dukte vorgezogen,     in    welchen als     Acylgruppe    niedere       aliphatische    Säurereste, z. B. die     Acetyl-    oder     Pro-          pionylgruppe,    aromatische Säurereste, z.

   B.     Benzoyl-          gruppe,    oder     aromatisch    substituierte     Oxysäurereste,     z. B. die     Tropeylgruppe,    und als salzbildendes       Anion        Halogenide,    z. B.     Bromid    oder Chlorid,     ferner          Sulfonsäurereste,    z. B. die     Methansulfonyl-    oder       p-Toluolsulfonylgruppe,    stehen.  



  Die neuen     p-Alkylbenzyl-tropiniumderivate    der  Formel (I) werden erfindungsgemäss derart herge  stellt, dass     Tropeine        (Carbonsäureester    von     Tropan-          3a-ol    bzw.

       Tropan-3ss-ol)    der Formel     (II)            CH2    CH     CH2          N-C        H3    C     H-O-Acyl        (II)          C112    CH     CH2       mit einem reaktionsfähigen Ester eines     p-alkyl-          substituierten        Aralkylalkohols    der Formel     (III)       R / \     -CH2X        (III)       in -Reaktion gebracht werden.

      Die, neuen     p-Alkylbenzyl-tropiniumderivate    der  Formel (I) können mit den bekannten Methoden  zu     pharmazeutischen    Präparaten, wie Tabletten, In  jektionen usw., verarbeitet werden; zur Bereitung die  ser Präparate können die üblichen Hilfsstoffe, wie  Trägerstoffe,     Verdünnungs-    bzw. Lösungsmittel usw.,  verwendet werden.    <I>Beispiel 1</I>    7,35 g (0,03     Mol)        Benzoyl-cz-tropin    werden in  50 ml Aceton gelöst, dann     mit    einer Lösung von  6,2 g     p-Äthylbenzylbromid    in 25 ml Aceton ver  setzt und 2 Stunden am Wasserbad unter     Rückfluss     erwärmt.

   Die Ausscheidung der     Quaternärverbindung     beginnt schon am Anfang des     Erwärmens;    nach Be  endigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch.  abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt filtriert,  mit     Aceton    gewaschen und getrocknet. Es werden  12,6 g     p-Äthylbenzyl-3a-benzoyl-tropiniumbromid     (94,7% der theoretischen Menge) erhalten,     Schmp.     226      (Zers.).    Nach     Umkristallisieren    aus einem Ge  misch von Äthanol und Methanol steigt der Schmelz  punkt auf 229-233 .

      <I>Beispiel 2</I>    Es wird gemäss Beispiel 1 vorgegangen, mit dem  Unterschied, dass an Stelle von     p-Äthylbenzylbromid     7,0 g     p-tert.-Butylbenzylbromid    angewandt werden.  Es werden derart 14,0 g     p-tert.-Butylbenzyl-3a-          benzoyl-tropiniumbromid    (98,5     %    der theoretischen  Menge) erhalten;     Schmp.    223 . Nach     Umkristallisie-.          ren    aus einem Gemisch von     Isopropanol    und Äther       schmilzt    das gereinigte Produkt bei 228'.

      <I>Beispiel 3</I>    8,7 g (0,03     Mol)        Atropinbase    werden in 50     ml     Aceton unter     gelindem    Erwärmen gelöst, dann mit  einer Lösung von 6 g     p-Äthylbenzylbromid    in 25 ruf  Aceton     versetzt    und 2 Stunden am Wasserbad unter       Rückfluss    erwärmt.

   Die Ausscheidung des     Quaternär-          salzes    beginnt schon in den ersten Minuten des     Er-          wärmens.    Das mit einer Ausbeute von     96,5%    er  haltene rohe     p-Äthylbenzyl-atropiniumbomid    wird  aus     Acetonitril    oder aus einem Gemisch von     Iso-          propanol    und Äther     umkristallisiert;        Schmp.    177'.    <I>Beispiel 4</I>  Es wird gemäss Beispiel 3 vorgegangen, an Stelle  von Aceton wird aber     Dimethylsulfoxyd    als Lösungs  mittel verwendet.

   Das rohe     p-Athylbenzyl-atropi-          niumbromid    wird mit nahezu theoretischer Aus  beute erhalten.      <I>Beispiel S</I>  Es wird gemäss Beispiel 3 vorgegangen, an Stelle  von     p-Äthylbenzylbromid    wird aber die äquivalente  Menge von     p-Isopropylbenzylbromid    verwendet. Das  derart hergestellte und aus Äthanol     umkristallisierte     p -     Isopropylbenzyl    -     atropiniumbromid        schmilzt    bei  205  .  



  <I>Beispiel 6</I>  8,7 g     Atropinbase    werden in 50 ml Aceton  gelöst, mit einer Lösung von 8,6 g     p-Octylbenzyl-          bromid    versetzt und 2 Stunden unter     Rückfluss    er-.  wärmt. Da das     Quaternärsalz    zum Teil in der Lö  sung bleibt, wird das Reaktionsgemisch unter Va  kuum zur Trockne verdampft und der Rückstand  zuerst aus     Aceton/Äther,    dann aus     Acetonitril/Ather     umkristallisiert. Das derart erhaltene     p-Octylbenzyl-          atropiniumbromid    schmilzt bei<B>1611.</B>  



  <I>Beispiel 7</I>  10,7 g     Phenylcyclohexyl-acetyltropin    werden in  50 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 7 g       p-n-Butylbenzylbromi'd    in 25 ml Aceton versetzt    und bei 60  2 Stunden lang erwärmt. Das mit einer  Ausbeute von 82     %    erhaltene rohe     p-n-Butylbenzyl-          3    a. -     (phenyl    -     cyclohexyl)-acetyltropiniumbromid    wird  aus     Athanoli        umkristallisiert        Schmp.    245-252        (Zers.).     



  <I>Beispiel 8</I>  4,34 g (0,015     Mol)        3ss-( )-Tropeyl-tropin        (y-          Atropin,        Schmp.        91-93 )    werden in 30 ml Aceton  unter gelindem     Erwärmen    gelöst, mit einer Lösung  von 3 g     p-Äthylbenzylbromid    in 10     mi    Aceton ver  setzt und 5 Stunden am Wasserbad unter     Rückfluss     erwärmt. Das anfangs in öligem Zustand ausschei  dend; Produkt     kristallisiert    über Nacht. Es wird  filtriert und mit Aceton gewaschen.

   Das erhaltene       p-Athylbenzyl    -     3ss    - (      )-tropeyl        tropini'umbromid    ist  sehr hygroskopisch, sein     Schmelzpunkt    kann daher  mit     annähernder    Genauigkeit     bestimmt    werden; es       schmilzt    bei 95-100  unter Zersetzung.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen p-Alkyl benzyl-tropiniumderivaten der Formel (I) + CH2 CH -CH?, R -..2 -N-C H3 H-O-Acyl X- (I) \D- <B><U>1 1</U></B> CH2 CH CH2 worin R für einen geraden oder verzweigten Alkyl- rest von 2-8 Kohlenstoffatomen,

   Acyl für einen Carbonsäurerest und X für das Anion einer einen reaktionsfähigen Ester bildenden Säure stehen, wobei die Acyloxygruppe zum Stickstoffatom in syn-(a)- oder anti-(/3)-Stellung stehen kann, dadurch gekenn zeichnet, dass man Tropeine der Formel (1I) CH2 CH CH, I I N-CH, CH-O-Acyl (II)

   I CH2 CH CH2 mit einem reaktionsfähigen Ester eines p-alkyl- substituierten Aralkylalkohols der Formel (III) R--C >- -CH,X (III) umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 120 durchgeführt wird. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als polares Lösungsmittel Aceton, Methyläthylketon, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd oder Gemische derselben verwendet werden. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Ausgangsstoffe der Formel (III) entsprechende p - alkylsubstituierte Benzyl- bromide oder Benzylchlorde verwendet werden. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Ausgangsstoffe der Formel (III) entsprechende p - alkylsubstituierte Benzyl- methansulfonate oder Benzyl-p-tolliolsulfonate ver wendet werden.