DE1062704B

DE1062704B - Verfahren zur Herstellung von quaternaeren Atropinen

Info

Publication number: DE1062704B
Application number: DEL25477A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Karoly Nador; Dr Laszlo Gyermek
Original assignee: Licencia Talalmanyokat Ertekesito Vallalat
Current assignee: Licencia Talalmanyokat Ertekesito Vallalat
Priority date: 1956-08-07
Filing date: 1956-08-07
Publication date: 1959-08-06

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

kl. 12 p 13

IHTERNAT. KL. C 07 d

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1062 704

L 25477 IVb/12p

ANMELDETAG: 7. AUGUST 1956

B EKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 6. AU G U ST 19 5 9

Es ist bekannt, daß das Tropin und dessen Ester in quaternäre Verbindungen übergeführt werden können und daß diese eine besondere pharmakologische Wirkung besitzen (vgl. Angewandte Chemie, Bd. 66, 1954, S. 376 bis 386; Arzneimittelforschung, Bd. 7, 1957, S. 217 bis 222; Chimia, Bd. 9, 1955, S. 25 bis 36, und Zeitschrift für Experimentelle Pathologie und Theraphie, Bd. 19, 1917 bis 1918, S. 99 bis 117.) Diese bekannten quaternären Verbindungen sind aber alkylquaternäre Derivate und besitzen eine parasympathisch lähmende Wirkung. Es sind auch bisquaternäre Derivate bekannt, welche dem Curarin ähnliche Wirkungen zeigen. Unter Tropeinen versteht man die Ester des Tropins (trans-Tropanol) und des .y-Tropins (cis-Tropanol). Die quaternären Salze dieser Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung von quaternären Atropinen

Anmelder:

LICENCIA Talälmänyokat Ertekesitö Vällalat, Budapest

Vertreter:

Dr. G. W. Lotterhos und Dr.-Ing. H. W. Lotterhos, Patentanwälte, Frankfurt/M., Lichtensteinstr. 3

CH₉

-CH—CH,

H₃C

Ri

N⁺]X-

:cH

CHO-R Dipl.-Chem. Dr. Karoly Nador und Dr. Laszlo Gyermek,

Budapest,
sind als Erfinder genannt worden

CH,

CH—CH₂ substituierten

Aryl

oder Aralkylrest be

in der X gleich Halogen, R gleich einen Acylrest oder Wasserstoff, R₁ gleich Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest und R₂ gleich einen gegebenenfalls

im Kern
deutet.

Von diesen Verbindungen der allgemeinen Formel, in der R₁, R₂ und R folgende Bedeutung haben, sind unter anderem bisher bekannt:

H -CH₃

-CH

H
H

-Br

-CO-CH(CH₂-OH) —
—CO—CHOH
— CO —CHOH
-COCH₃
—CO —CHOH

909 580/412

H
H
H

— CO —CHOH

Diese quaternären Tropinderivate besitzen eine gangenlähmende Wirkung, welche die vegetativen Nerveneilen auswählend lähmen.

Es ist bekannt, daß die methylquaternären, besonders ber die aralkylquaternären Tropinderivate auch eine anglienlähmende Wirkung besitzen (vgl. Acta Physiol. icad. Hung., Bd. 3, 1952, S. 183; Bd. 4, 1953, S. 159 ao nd 341; Joum. Pharmacol., London, Bd. 9,1957, S. 209). 'herapeutisch ist eine hohe ganglienlähmende Wirkung ur beschränkt bedeutungsvoll, da diese Verbindungen eben dieser Wirkung keine andersartige Wirkung zeigen.

Es wurde schon versucht, Verbindungen herzustellen, welche nicht nur die vegetativen Nervenzellen lähmen, oridern auch eine parasympatholytische Wirkung beitzen und diese beiden Wirkungen in günstigster Weise ereinen. Derartige Verbindungen sind aber bisher nicht ekanntgeworden. Ein Teil der bekannten Verbindungen drkt überwiegend ganglienlähmend, z. B. das Tetrathylammoniumbromid, 1,6-Hexamethylen-bis-trimethylmmoniumbromid oder die in der vorstehenden Tabelle afgezählten Tropinderivate. Ein anderer Teil der be- :annten Verbindungen wirkt dagegen überwiegend larasympatholytisch, z. B. Atropin.jS-Diäthylaminoäthylanthen-9-carbonsäureester-brommethylat.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß das 4-Diphenylrnethyl-atropiriiumhalogenid nicht nur eine ganglienlähmende, sondern zugleich eine gute parasympatholytische Wirkung besitzt und sich deshalb in der Wirkung bei der Anwendung in der Therapie von den bisher bekannten Verbindungen wesentlich unterscheidet. Diese besondere Wirkung kann als »gangliocholilytisch« bezeichnet werden.

Diese neuen Verbindungen entsprechen der vorstehend genannten allgemeinen Formel, in der

R₁ gleich Wasserstoff,
R₂ gleich

und R gleich — CO — CH-HO-CHo

> (Diphenyl),

> (Tropayl) ist.

Zur Herstellung dieser Verbindungen wird Atropin mit 4-Diphenylmethylhalogenid vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel quaternisiert. Die Umsetzung erfolgt nach folgendem Formelschema:

:H₂ CH-CH₂

I \

H₃C-N CHOOC — CH

;H_a CH-CH₂ HO-CH₂

CHOOC —CH—i
HO-CH₂

Man kann auch derart vorgehen, dafrman Tropin zu- ;rst mit 4-Diphenylmethylhalogenid quaternisiert, dann nit 0-Acyltropasäurehalogenid in bekannter Weise veristert und anschließend die 0-Acylgruppe abspaltet.

In den folgenden Tabellen 1 und 2 sind Vergleichsversuche aufgeführt, aus welchen die überlegene Wirkung les 4-Diphenyhnethyl-atropiniumhalogenids gegenüber len bekannten Verbindungen hervorgeht. Tabelle 1 entlält Verbindungen, die den Mandelsäurerest und Tabelle 2 liejenigen Verbindungen, die den Tropasäurerest entialten.

Die parasympathisch lähmende Wirkung der Verbindung V in der Tabelle 1, die auch mit 4-Diphenylmethylhalogenid quaternisiert ist, ist zu gering,, um mit ihrer ganglienlähmenden Wirkung eine günstige therapeutische Wirkung zu erzielen.

Das 4-Dipheriylmethyl-atropiniumhalogenid, Verbindung IX in Tabelle 2, besitzt dagegen eine parasympathisch lähmende Wirkung, die etwa dreizehnmal größer ist als die der Verbindung V in Tabelle 1, dabei ist die ganglienlähmende Wirkung bei 4-Diphenylmethyl-atropiniumhalogenid immer noch genügend hoch. Die besondere therapeutische Wirkung wird durch das Verhältnis dieser beiden Wirkungen bestimmt.

Bei der Verbindung V ist außerdem die tödliche Menge DL₆₀ gleich 48 mg je kg Ratte, .während bei

4-Diphenylmethyl-atropiniumhalogenid die tödliche ergeben, daß die Toxizität der Verbindung nach dem Menge DL₅₀ erst bei 58 mg je kg Ratte liegt. Diese Werte Verfahren der Erfindung um etwa 20 % niedriger liegt.

Tabelle 1

R —N —CH

0 —CO-

OH

Ganglienlähmende Wirkung bei der Katze

an Halsganglien

Blutdruck

Antinikotin
Wirkung am
Kaninchendarm

Parasympathisch lähmende Wirkung

Katze
Blutdruck

am isolierten Kaninchendarm

Tödliche

Menge DL₆₀

Intraperi-

toneal mg

je kg Ratte

— III

CH₈-

CH,-

Tetraäthylammoniumb'romid

Atropin gegen Carbaminoyl-cholin

4,5 2,2

3,0 19,0 40,0

2,0

20,0

38,0

0,2

2,0

0,15
0,05

0,005
0,015
0,015

0,13 0,15

0,004 0,015 0,015

60

82

48

Tabelle 2

R —N —CH

Ganglienlähmende Wirkung bei der Katze

an Halsganglien

Blutdruck

Antinikotin

Wirkung am

Kaninchen-

darm

Parasympathisch lähmende. Wirkung

Katze
Blutdruck

am isolierten Kaninchendarm

Tödliche

Menge DL₅₀

Intraperi-

toneal mg

je kg Ratte

CH₃-

4,0

2,1

8,5

26,0

3,2

7,0

22,0

0,25

0,15

0,20

0,5 0,1

0,07 0,25

58

Tetraäthylammoniumbromid

Atrop'in gegen Carbaminoyl-cholin

Vom therapeutischen Standpunkt stellt die erfindungsemäße Verbindung also einen wesentlichen Fortschritt ar, weil diese Verbindung nicht nur in hohem Maße anglienlähmend ist, sondern gleichzeitig eine vorteilafte parasympathisch lähmende Wirkung ausübt.

Beispiel 1

28,9 g Atropin werden in 300 ecm lauwarmem Aceton elöst. Zur Lösung fügt man 25 g 4-Diphenylmethylromid, gelöst in 75 ecm Aceton. Die Lösung wird dann Stunde auf Zimmertemperatur, danach 6 Stunden auf 0 bis 60° C gehalten. Das ausgeschiedene quaternäre ate. wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei etwa 0 bis 60° C getrocknet, die Ausbeute beträgt 35 bis 39 g. lach dem Umkristallisieren der quatemären Verbindung us Äthylalkohol erhält man ein schneeweißes mikroiistallines Pulver, welches bei einer Erwärmungsgechwindigkeit von 100° C in 7,5 Minuten bei 220 bis 22° C unter Zersetzung schmilzt.

20 Beispiel 2

14,1 g Tropin löst man in 150 ecm Aceton und veretzt die Lösung mit 24,7 g 4-Diphenylmethylbromid, in

wenig Aceton gelöst. Die Lösung wird einige Stunden bei etwa 50° C gehalten und danach das ausgeschiedene 4-Diphenyhnethyl-tropiniumbromid in üblicher Weise abgetrennt; die Ausbeute beträgt etwa 90%. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylalkohol schmilzt diese Verbindung bei etwa 230° C unter Zersetzung.

19,4 g dieser quatemären Verbindung werden in einem Gefäß, das mit einem Chlorcalcium enthaltenden Rohr versehen ist, mit 13,5 g O-Acetyl-dl-tropasäurebromid versetzt, und das Gemisch wird bis zur Beendigung der Bromwasserstoffentwicklung (etwa 3 Stunden) in einem ölbad von 120 bis 130° C erwärmt. Zur Abspaltung des Acetylrestes wird der entstandene Ester mit 50 ecm 10 °/_oiger Bromwasserstoffsäure ¹J₂ Stunde gekocht und die Lösung danach im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Umkristallisieren aus Alkohol die im Beispiel 1 beschriebene Verbindung mit dem F. = 221° C; die Ausbeute beträgt 62%·

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung
Atropinen der allgemeinen Formel

von quatemären

CH-CH₂

N⁺]X- CHOOC — CH-

CH-CH₈ HOCH,

in der X gleich Halogen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Atropin in an sich bekannter Weise mit 4-Diphenylmethylhalogenid quaternisiert oder das Tropin nach der Quaternisierung mit 4-Diphenyhnethylhalogenid mit O-Acyltropasäurehalogenid verestert und danach aus dem erhaltenen quatemären O-Acylatropin die O-Acylgruppe abspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Lösungsmitteln, zweckmäßig unter Erwärmen vornimmt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch ge-

kennzeichnet, daß man das Quaternisieren mit 4-Diphenylmethylbromid durchführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Angewandte Chemie, Bd. 66, 1954, S. 376 bis 386;

Arzneimittelforschung, Bd. 7, 1957, S. 217 bis 222;

Chimia, Bd. 9, 1955, S. 25 bis 36;

Zeitschrift für experimentelle Pathologie und Therapie, 1917/1918, S. 99 bis 117;

Acta Physiol. Acad. Hung., Bd. 3, 1952, S. 183; Bd. 4, 1953, S. 159 und 341;

Joum. Pharmacol., London, Bd. 9, 1957, S. 209.