CH495949A - Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen basischen ÄthernInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Athern der allgemeinen Formel I:
EMI1.1
in der R' eine niedere Alkylgruppe, R" Wasserstoff oder den Methylrest und Y eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder beide Y gemeinsam mit dem Stickstoff einen stickstoffhaltigen, heterocyclischen Ring bilden, sowie R als eine niedere Alkylgruppe und X als ein Halogenatom oder Wasserstoff definiert sind, oder von deren Salzen.
Ein weiterer Punkt ist die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer quartären Ammoniumverbindungen.
Die neuen basischen Äther der Formel I zeigen interessante, pharmakologische Eigenschaften. Es sind unter ihnen Verbindungen mit analgetischen Eigenschaften und mit hustenhemmender Wirkung zu finden, ferner konnte eine antikonvulsive Wirkung und eine Antiparkinsonwirkung beobachtet werden. Der besondere Vorteil der erfindungsgemässen Verbindungen liegt dabei in der niedrigen Toxizität. Was die analgetische Wirkung betrifft, so ist diese nicht so stark wie bei Morphium oder ähnlichen Verbindungen, die nur unter strenger ärztlicher Kontrolle verabreicht werden können, sondern es handelt sich um Analgetika mit schwächerer, nicht Sucht erzeugender Wirkung, die sich besonders zur Behandlung von Schmerzzuständen aller Art im täglichen Leben und ausserhalb der Kontrolle des Arztes eignen.
Dadurch unterscheiden sich die erfindungsgemässen Analgetika von den bekannten Analgeticis aus der Diphenylmethanreihe.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel list dadurch gekennzeichnet, dass man halogenwasserstoffsaure Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel II:
EMI1.2
in der Z ein Halogenatom bedeutet und R', R", Y und X wie oben definiert sind, bei einem pH-Wert nicht über 7 mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol der allgemeinen Formel III:
ROH (III) in der R wie oben definiert ist, umsetzt. Dabei erhält man halogenwasserstoffsaure Salze der Verbindungen der Formel I, die entweder nach entsprechender Reinigung als solche verwendet werden können oder aber in Salze mit anderen Säuren oder in die freien Basen übergeführt werden können.
Die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens gestaltet sich besonders vorteilhaft, wenn der an der Reaktion teilnehmende Alkohol der Formel III im Über- schuss angewendet wird und so neben seiner Rolle als Reaktionspartner die des Lösungsmittels übernimmt. Bei dieser Variante des erfindungsgemässen Verfahrens werden sonst eventuell auftretende unerwünschte Nebenreaktionen wie Aufspaltung des Moleküls oder intramolekulare Halogenwasserstoffabspaltung unterdrückt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind als halogenwasserstoffsaure Salze bei Raumtemperatur schwer löslich, so dass, falls in grösserer Konzentration gearbeitet wird, die Löslichkeitsgrenze überschritten wird. In einem solchen Fall kann jedoch ebensogut in Suspension gearbeitet werden. Im Zuge der Reaktion tritt dann allmählich Lösung ein, da das Salz des Endpro duktes der Formel I leicht in den zur Reaktion verwen deten Alkoholen löslich ist. Die zur Reaktion verwen deten Alkohole, die gleichzeitig als Lösungs- oder Ver dünnungsmittel dienen, sollen zweckmässigerweise wasserarm sein, weil sonst Hydrolyse des tertiären Halogenids eintreten kann. Die Reaktion kann aber auch in anderen indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol,
Chloroform usw. durchgeführt werden.
In manchen Fällen hat es sich als günstig erwiesen, dem Reaktionsgemisch Carbonate von Elementen der zweiten Gruppe des Periodensystems in fein gepulverter Form, bezogen auf freiwerdende Säure im Überschuss, zuzusetzen. Gemäss dieser Ausführungsform des Ver fahrens gelingt es, besonders reine Endprodukte zu erhalten. Bei der Aufarbeitung können diese Carbonate durch einfache Filtration wieder abgetrennt werden. Als solche Carbonate sind besonders jene von Ca, Sr, Ba und Zn zu nennen.
Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, vornehmlich bei Siedetemperatur des Lösungsmittels. Grundsätzlich tritt die Reaktion aber bereits bei Raumtemperatur ein, doch müssen dann entsprechend längere Reaktionszeiten in Kauf genommen werden.
Die Isolierung der Verfahrensprodukte gelingt nach üblichen Methoden. So kann beispielsweise die erhaltene Lösung durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit oder das Salz durch ein geeignetes Lösungsmittel ausgefällt werden. Auch die Umwandlung der direkt anfallenden halogenwasserstoffsauren Salze in die Salze mit anderen Säuren wie z. B. in die Sulfate, Methosulfate, Toluolsulfonate, Perchlorate, Cyclohexylsulfamate oder in die quartären Ammoniumsalze wie zum Beispiel die Methohalogenide gelingt auf übliche Weise, ebenso die Umwandlung der Salze in die freien Basen.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten halogenierten Verbindungen der Formel II sind zum Teil neu. Sie können aus den entsprechenden tertiären Alkoholen durch Umsetzung mit Halogenierungsmitteln wie zum Beispiel Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphorhalogenide, Acylhalogenide oder Halogenwasserstoff erhalten werden.
Das Gelingen des erfindungsgemässen Verfahrens ist ausserordentlich überraschend, da bisher in der Literatur die Meinung vertreten wurde, dass die Herstellung basischer Diphenylalkyläther nicht möglich ist. So gelang es nicht, gegebenenfalls 2,3-alkylsubstituierte l,l-Di- phenyl-l-hydroxy-3-dimethylamino-propane mit Alkylhalogeniden umzusetzen und die Reaktion von l,l-Di phenyl - 1 -chlor-2-methyl-3 -dimethylaminopropan-hydrochlorid mit Natriumpropylat in absolutem Propanol führte zur Spaltung der Moleküle unter Bildung von Formaldehyd und l,l-Diphenylpropen-(1). Es war daher keinesfalls zu erwarten, dass die Umsetzung der Hydrochloride der Formel II mit Alkoholen in glatter Reaktion zu den entsprechenden Alkyläthern führt.
Beispiel 1
11,0 g 1,1 -Diphenyl- 1 -chlor-2, 2-dimethyl-3 -dimethylaminopropan-hydrochlorid werden mit 40 cm3 absolutem Methanol 10 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 50 cm3 Äther versetzt und das ausgefallene Salz wird abgesaugt. Es werden 10,0 g 1,1 -Diphenyl- 1 methoxy-2,2-dimethyl-3 - dimethylnminopropanhydrochlorid erhalten, das entspricht einer Ausbeute von 94 % der Theorie. Schmelzpunkt der Verbindung nach Umkristallisieren aus Benzol-Aceton 229-230 C.
Beispiel 2
18,0 g 1,1 -Diphenyl- 1 -chlor-2-methyl-3-dimethyl- aminopropan-hydrochlorid werden in fein pulverisiertem Zustand mit 60 cm3 absolutem Propanol gemischt und
8 Stunden lang bei 300 C stehengelassen. Während die ser Zeit geht die Substanz in Lösung. Das Gemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Athylacetat angerieben und mit Äther ausgefällt. Es werden 13,7 g l,l-Diphenyl-
1 -propoxy-2-methyl-3 -dimethylaminopropan - hydrochlorid erhalten, das entspricht einer Ausbeute von 71 % der Theorie. Nach Umkristallisieren aus Athylacetat-Sithanol- Gemisch besitzt die Substanz einen Schmelzpunkt von 180-180,50 C.
Das Ausgangsmaterial 1,1 -Diphenyl- 1 -chlor-2,2-di- methyl-3 -dimethylamino-propan-hydrochlorid wird aus
1,1 - Diphenyl- 1 -hydroxy - 2,2-dimethyl-3 -dimethylamino- propan durch Umsatz mit Thionylchlorid erhalten. Es schmilzt bei 1880 C unter Zersetzung.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 248 g 1,1-Diphenyl-l-chlor-2-me- thyl-3-dirnethylaminopropan-hydrochlorid, 1500 cm3 Benzol, 220 cm3 absolutem Alkohol und 380 g fein gepulvertem Calciumcarbonat wird bei Raumtemperatur
14 Tage lang gerührt. Dann wird vom Ungelösten abfiltriert und die Lösung, welche das l,l-Diphenyl-l äthoxy - 2 - methyl-3 -dimethylaminopropan-hydrochlorid enthält, zwecks Gewinnung der freien Base, mit einer Lösung von 35,2 g Natrium in 800 cm3 Alkohol versetzt.
Nach Abtrennen des Natriumchlorids wird eingedampft und der Rückstand mit Äther ausgezogen. Fraktionierte Destillation der Ätherlösung gibt bei 131-1330 C und 0,5 Torr 145 g 1,1-Diphenyl-l-äthoxy-2-methyl-3-di- methylaminopropan entsprechend einer Ausbeute von 64 % der Theorie als Öl.
nD = 1,5482. Das daraus hergestellte Hydrochlorid hat Fp. 180-1820 C.
Auf analoge Weise zu den Beispielen 1 bis 3 können folgende Verbindungen erhalten werden: 1,1 -Diphenyl- 1 -methoxy-2, 2-dimethyl-3 -dimethyl- aminopropan-hydrochlorid Fp. 206-2070 C 1,1-Diphenyl-l-äthoxy-2,2-dimethyl-3-dimethyl- aminopropan-hydrochlorid Fp. 207-209 C 1,1 -Diphenyl- 1 -propoxy-2,2-dimethyl-3 -dimethyl- aminopropan-hydrochlorid Fp. 160-168 C 1 -Phenyl- 1 -o-chlorphenyl- 1-methoxy-2,2-dimethyl-
3 -dimethyl-amino-propan-hydrochlorid
Fp. 2012030C ausgehend vom neuen
1 -Phenyl-l-o-chlorphenyl-l-chlor-2,2-dimethyl-3 dimethylaminopropan-hydrochlorid vom Fp. 158-1650C unter Zersetzung l-Phenyl-l -o-chlorphenyl-
l-äthoxy-2,2-dimethy1-3- dimethylaminopropan-hydrochlorid
Fp. 212-214 C 1,1 -Diphenyl-l-äthoxy-2,2-dimethyl-3 -piperidino- propan-hydrochlorid Fp. 193-198 C ausgehend vom neuen 1,1 -Diphenyl- 1 -chlor-2, 2-dimethyl-3 -piperidino propan-hydrochlorid vom Fp. 157-161 C unter Zersetzung 1, 1-Diphenyl-1-methoxy-2-äthyl-3-dimethylamino- propan-hydrochlorid, Fp. 202,5-203 C ausgehend vom neuen
1,1 -Diphenyl- 1 -chlor-2-äthyl-3 -dimethylamino propan-hydrochlorid, das bei 136-1370 C unter Zersetzung schmilzt.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern der allgemeinen Formel
EMI3.1
in der R' eine niedere Alkylgruppe, R" Wasserstoff oder den Methylrest, und Y eine niedere Alkylgruppe bedeuten, oder beide Y gemeinsam mit dem Stickstoff einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden, sowie R als eine niedere Alkylgruppe und X als ein Halogenatom oder Wasserstoff definiert sind, oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man halogenwasserstoffsaure Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI3.2
in der Z ein Halogenatom bedeutet und R', R", Y und X wie oben definiert sind, bei einem pH-Wert nicht über 7 mit einem niedrigen Alkohol der allgemeinen Formel
ROH in der R wie oben definiert ist, umsetzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in überschüssigem Alkohol der Formel ROH, in der R wie oben definiert ist, als Lösungsmittel durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Alkohols der Formel ROH, worin R wie oben definiert ist, durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart von Carbonaten der Elemente der zweiten Gruppe des Periodischen Systems durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Carbonate solche von Ca, Sr, Ba oder Zn eingesetzt werden.
5. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonate gegenüber der bei der Umsetzung freiwerdenden Säure im Überschuss angewendet werden.
6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die bei der Umsetzung anfallenden halogenwasserstoffsauren Salze in Salze mit anderen Säuren übergeführt werden.
7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass aus den bei der Umsetzung anfallenden halogenwasserstoffsauren Salzen die Basen freigemacht werden.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten basischen Äther, dadurch gekennzeichnet, dass man die gemäss dem Verfahren nach Patentanspruch I anfallenden Verbindungen mit quaternisierenden Mitteln in deren quartäre Ammoniumverbindungen überführt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. unter Zersetzung 1, 1-Diphenyl-1-methoxy-2-äthyl-3-dimethylamino- propan-hydrochlorid, Fp. 202,5-203 C ausgehend vom neuen 1,1 -Diphenyl- 1 -chlor-2-äthyl-3 -dimethylamino propan-hydrochlorid, das bei 136-1370 C unter Zersetzung schmilzt.PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern der allgemeinen Formel EMI3.1 in der R' eine niedere Alkylgruppe, R" Wasserstoff oder den Methylrest, und Y eine niedere Alkylgruppe bedeuten, oder beide Y gemeinsam mit dem Stickstoff einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden, sowie R als eine niedere Alkylgruppe und X als ein Halogenatom oder Wasserstoff definiert sind, oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man halogenwasserstoffsaure Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.2 in der Z ein Halogenatom bedeutet und R', R", Y und X wie oben definiert sind, bei einem pH-Wert nicht über 7 mit einem niedrigen Alkohol der allgemeinen Formel ROH in der R wie oben definiert ist, umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in überschüssigem Alkohol der Formel ROH, in der R wie oben definiert ist, als Lösungsmittel durchgeführt wird.2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Alkohols der Formel ROH, worin R wie oben definiert ist, durchgeführt wird.3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart von Carbonaten der Elemente der zweiten Gruppe des Periodischen Systems durchgeführt wird.4. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Carbonate solche von Ca, Sr, Ba oder Zn eingesetzt werden.5. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonate gegenüber der bei der Umsetzung freiwerdenden Säure im Überschuss angewendet werden.6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die bei der Umsetzung anfallenden halogenwasserstoffsauren Salze in Salze mit anderen Säuren übergeführt werden.7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass aus den bei der Umsetzung anfallenden halogenwasserstoffsauren Salzen die Basen freigemacht werden.PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten basischen Äther, dadurch gekennzeichnet, dass man die gemäss dem Verfahren nach Patentanspruch I anfallenden Verbindungen mit quaternisierenden Mitteln in deren quartäre Ammoniumverbindungen überführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT222867A AT270617B (de) | 1967-03-09 | 1967-03-09 | Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern und deren Salzen oder quartären Ammoniumverbindungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH495949A true CH495949A (de) | 1970-09-15 |
Family
ID=3530408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH66168A CH495949A (de) | 1967-03-09 | 1968-01-16 | Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern |
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| AT (1) | AT270617B (de) |
| CH (1) | CH495949A (de) |
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| ES (1) | ES351435A1 (de) |
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1967
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1968
- 1968-01-16 CH CH66168A patent/CH495949A/de not_active IP Right Cessation
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- 1968-03-09 ES ES351435A patent/ES351435A1/es not_active Expired
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| SE352338B (de) | 1972-12-27 |
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