DE2558508A1

DE2558508A1 - Verfahren zur racematspaltung von dl-pantolacton

Info

Publication number: DE2558508A1
Application number: DE19752558508
Authority: DE
Inventors: Makoto Goto; Akikazu Kinugasa; Toshio Okuda; Mitsuo Saito
Original assignee: Alps Pharmaceutical Ind Co Ltd
Current assignee: Alps Pharmaceutical Ind Co Ltd
Priority date: 1975-02-19
Filing date: 1975-12-24
Publication date: 1976-09-02
Also published as: JPS5198269A; US4045450A; DE2558508B2; DE2558508C3; JPS5535391B2

Description

ALPS PHARMACEUTICAL IND. CO., LTD., 733 Mukai-machi, Furukawa-cho, Yosliiki-gun, Gifu-ken, Japan

Verfahren zur Racematspaltung von ÜL-Pantolacton

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Racematspaltung von DL-Pantolacton, insbesondere unter Verwendung eines optisch aktiven N-substituierten Aminophenylpropanols.

Die optisch aktive Antipode von DL-Pantolacton oder D-Pantolacton ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung von D-Pantothensäure, welche physiologische Wirkungen aufweist. Das L-Pantolacton wird andererseits nach der Racemisierung als Ausgangsmaterial für die Racematspaltung oder als optisch aktives Spaltungsmittel für dl-basische Verbindungen verwendet. Das durch chemische Synthese erhältliche Pantolacton liegt im allgemeinen in Form des Racemats vor, so daß bei einem

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RacematspaILungsverfahren seine Antipoden erhalten werden.

Es sind bisher zahlreiche Versuche mit einer Vielzahl von optisch aktiven Spaltungsmitteln zur Racematspaltung von DL-Pantolacton unternommen worden. Hierzu wurde z.B. Chinin in der US-PS 2 319 545, Brucin in den US-PS 2 474 719 und 3 OO9 922, Ephedrin in den US-PS 2 46Ο 239 und 2 46O 240 sowie in der CS-PS 88 066, l-p-Nitrophenyl-2-amino-l,3-propandiol in der DL-PS 37 505 und der JA-AS 9 176/1966, L-Aminosäuren in der JA-PS 12 149/1968, Dehydroabietylamin in der CA-PS 77Ο 177 und d-Z-Threonamin in der SU-PS 2Ol genannt. Diese bekannten Reagenzien ergeben jedoch nicht eine hohe optische Ausbeute und weisen bezüglich der industriellen Anwendbarkeit und Wirtschaftlichkeit Nachteile auf, da sie teuer und die Verfahren kompliziert sind. Demgemäß ist die Erfindung auf ein Verfahren gerichtet, durch das DL—Pantolacton auf leichte und wirksame V/eise im industriellen Maßstab optisch gespalten werden kann. Andere Vorteile und Merkmale des Verfahrens der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung und den Ansprüchen.

Gemäß dem Verfahren der Erfindung läßt man DL-Pantolacton oder ein von dieser Verbindung abgeleitetes Alkalisalz mit einem optisch aktiven N-substituierten Aminophenylpropanol

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der allgemeinen Formel

R₁ - CH - CH - CH₃

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OH NH — R₂

oder ein Additiorissalz desselben mit einer Mineralsäure um. In der allgemeinen Formel bedeuten R, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und R2 eine Aralkylgruppe, deren Benzolring substituiert sein kann. Anschließend trennt man die erhaltenen Diastereomere unter Zuhilfenahme der Löslich— keitsunters__chiede und zersetzt sie unter Bildung der entsprechenden optischen Antipoden. Die Phenylgruppe der Gruppe R, kann mit einem Halogenatom, z.B. Chlor, einer aliphatischen niederen Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. einer Methyl- oder Äthylgruppe und/oder einer aliphatischen niederen Alkoxygruppe, deren Aikylgruppe wie oben definiert ist, substituiert sein. Die Aralkylgruppe in der Gruppe R2 kann 7 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, z.B. eine Benzyl-, Phenetyl-, Phenylpropyl- oder «^.-Methylbenzylgruppe sein, wobei die Phenylgruppe mit einem Halogenatom, z.B. Chlor, einer aliphatischen niederen Alkylgruppe, z.B. einer Methyloder Äthylgruppe und/oder einer aliphatischen niederen Alkoxygruppe, deren Alkylgruppe wie oben definiert ist, substituiert sein. Das optisch aktive N-substiuierte Aminophenylpropanol kann auch in Form eines Säureadditionssalzes eingesetzt werden. Zu diesem Zweck kann das Säureadditionssalz in üblicher Weise unter Verwendung einer Mineralsäure,

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z.B. Salz- oder Schwefelsäure, hergestellt werden.

In der praktischen Durchführung des Verfahrens der Erfindung können die dem D- und L-Pantolacton entsprechenden Diastereomeren in den beiden Fällen erhalten werden, wo ein Alkalisalz der DL-Pantosäure mit einem Additionssalz eines optisch aktiven N-substituierten Aminophenylpropanols mit einer Mineralsäure oder DL-Pantolacton mit freiem, optisch aktivem N-substituierten Aminophenylpropanol umgesetzt wird. Das Alkalisalz der DL-Pantosäure kann erhalten werden, indem man DL-Pantolacton mit Alkali, z.B. einem Alkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid behandelt, um den Lactonring zu spalten, und anschließend überschüssiges Alkali mit einer Mineralsäure, z.B. Salz- oder Schwefelsäure, neutralisiert. Wenn man d-N-substituiertes Aminophenylpropanol oder dessen Additionssalz mit Mineralsäuren als Spaltungsmittel verwendet, bildet sich das Salz der D-Pantosäure mit d-N-substituiertem Aminophenylpropanol in Form des wenig löslichen Diastereomeren. Das Salz der L-Pantosäure mit d-N-substituiertem Aminophenylpropanol bildet sich als leicht lösliche Form. Wenn mann 1-N-substituiertes Aminophenylpropanol oder dessen Additionssalz mit Mineralsäuren als Spaltungsmittel verwendet, erhält man das Salz aus L-Pantosäure und 1-N-substituiertem Aminophenylpropanol als schlecht lösliches Diastereomer und das Salzaus D-Pantosäure und 1-N-substituiertem Aminophenylpropanol

...5 6 0 0 a 3 H / 0 9 A B

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ist das leicht lösliche Diastereomer. Da das schwer lösliche und das entsprechende leicht lösliche Diastereomer erhebliche Löslichkeitsunterschiede aufweisen, kann man ein Diastereomer in Form von reinen Kristallen von den anderen trennen. Demgemäß kann durch dieses Verfahren der Umkristallisationsschritt eingespart werden, der in den anderen Fällen für die komplizierte Trennung des schwerer löslichen Diastereomers erforderlich ist. Das Verfahren der Erfindung liefert demgemäß das schwerer lösliche Diastereomere in wirtschaftlich interessanter Weise sowie in hohen Ausbeuten und mit großer Reinheit.

Die Menge des optisch aktiven Spaltungsmittels kann bis zu etwa einem halben Mol der stöchiometrischen Menge, bezogen auf die optisch zu spaltende Verbindung, verringert werden. Auf diese Weise tritt die Bildung irgendwelcher unerwünschter Materialien nicht auf.

Als Lösungsmittel, in dem *die Diastereomeren gebildet und aus dem sie abgetrennt werden, verwendet man gewöhnlich Wasser oder eine wässrige Lösung, die ein organisches Lösungsmittel enthält, z.B. einen niederen aliphatischen Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol und/oder ein niederes aliphatisches Keton, z.B. Aceton. Vom wirtschaftlichen Gesichts punkt betrachtet ist jedoch Wasser das bevorzugte Lösungsmittel

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Die gemäß dem vorgenannten Verfahren erhaltenen Diastereomere können in leichter Weise mit Alkali, z.B. einem Alkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer Mineralsäure wie Salz— oder Schwefelsäure, zersetzt werden. Zunächst wird das schwer lösliche Diastereomer mit dem Alkali und anschließend mit einem mit Wasser nicht mischbaren bzw. unverträglichen Lösungsmittel, z.B. mit Benzol oder Äther, behandelt. Die erhaltene wässrige Phase wird mit einer Mineralsäure, z.B. Salz- oder Schwefelsäure, erhitzt und anschliessend mit einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform oder Äther extrahiert, wodurch die Ausbildung des optisch aktiven Pantolactons herbeigeführt wird, üie Mutterlauge, von der das schwer lösliche Diastereomere abgetrennt wurde, wird anschließend mit dem genannten Alkali weiterbehandelt, und zwar im wesentlichen in der oben beschriebenen Weise, wobei man das entsprechende optisch aktive Pantolacton erhält. Wenn man eine Mineralsäure verwendet, kann im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Alkali angewendet werden.

Aus wirtschaftlicher Sicht v/eist das Verfahren der Erfindung den Vorteil auf, daß DL-Pantolacton in seine optischen Antipoden in hoher Reinheit und mit hohen Ausbeuten umgewandelt werden kann, die ümkristallisation der schwer löslichen Diastereomeren, die in anderen Fällen sehr kompliziert ist, nicht erforderlich ist und die Qualität des verwendeten optisch aktiven Spaltungsmittels nicht beeinträchtigt wird,

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so daß es nahezu quantitativ zurückgewonnen werden kann. Schließlich kann die Racematspaltung in zuverlässiger und kontinuierlicher Weise durchgeführt werden.

Das Verfahren der Erfindung wird im folgenden anhand von bevorzugten Ausführungsbeispiclon näher erläutert. In den Beispielen wird die optische Drehung als L^-L angegeben.

Bei spiel 1

Eine Lösung von 26,O g (θ,2 Mol) DL-Pantolacton in 50 ml Wasser mit einem Gehalt von ".,2 g Natriumhydroxid wird mit lO >o-iger Salzsäurelösung auf einem pH von 7,2 eingestellt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 33,3 g (0, 12 Mol) d-N-Benzylphenylpropanolarain-hydrochlorid in 2OO ml Wasser gegeben. Diese Lösung wurde zuvor auf einem Wasserbad erwärmt, um das enthaltende Hydrochlorid aufzulösen. Das erhaltene Gemisch wird abgekühlt, wobei Kristalle ausfallen, die anschließend filtriert und mit Wasser gewaschen werden. Man erhält 3B, 4 g (Ausbeute 9Π, 6 %) kristallines D-Pantosäured-N-Benzylphenylpropanolamin-Salz mit einer optischen Drehung von +17,8° in Methanol.

Eine Lösung von 36,3 g der erhaltenen Kristalle in 45 ml einer wässrigen 1.0 %-igen Natriumhydroxidlösung wird dreimal

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mit 50 ml Benzol gewaschen. Zu der wässrigen Schicht werden 20 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 80°C auf einem Wasserbad erwärmt. Die Mischung wird gekühlt und über Nacht kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 11,0 g (Ausbeute 89,5 %) D-Pantolacton in Form von Kristallen mit einer optischen Rotation in Wasser von -49,8° und einem Schmelzpunkt von 89 bis 90⁰C.

b) Die Mutterlauge, aus der D-Pantosäure-d-N-Benzylphenylpropanolamin-Salz abgetrennt wurde, wird mit dem Waschwasser vereinigt. Das Wasser wird unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 55 ml einer wässrigen 10 %-igen Natriumhydroxidlösung gelöst und dreimal mit 50 ml Benzol gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure vermischt und auf einem Wasserbad 30 Minuten auf 80 C erwärmt. Nach dem Kühlen der Mischung wird diese über Nacht kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird anschließend aus einem Trichlene-Ligroin-Gemisch umkristallisiert, wobei man 11,4 g (Ausbeute 87,8 %) L-Pantolacton in Form von Kristallen mit einer optischen Rotation in Wasser von +50 und einem Schmelzpunkt von 89 bis 9O°C erhält.

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c) Sämtliche der genannten Benzolphasen werden vereinigt und nach Entfernung des Lösungsmittels und Einstellung des pHs auf 5, 2 mittels einer 5 %-igen Salzsäurelösung wird das Wasser unter verringertem Druck abdestilliert, wobei man 33,2 g (Wiedergewinnung 99,7 %) d-N-Benzylphenylpropanolamin-Hydrochlorid mit einer optischen Drehung in Methanol von +1O, 6 und einem Schmelzpunkt von 2Ol C erhält.

Beispiel 2

a) Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man 33,3 g 1-N-Benzylphenylpropanolamin-Hydrochlorid verwendet, wobei man 38,4 g (Ausbeute 98,6 %) L-Pantosäure-1-N-Benzylphenylpropanolamin in Form von Kristallen mit einer optischen Drehung von —17,8 in Methanol erhält.

Mit 36, 3 g dieser Kristalle und dem Verfahren gemäß Beispiel 1 (a) erhält man L-Pantolacton mit einer Ausbeute von 10,9 g (88, 7 %) in Form von Kristallen mit einer optischen Drehung in Wasser von +49, 3° und einem Schmelzpunkt von 89 bis 9O°C.

b) Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 (b) wird die Mutterlauge, aus der L-Pantosäure-1-N-Benzylphenylamin-Salz abgetrennt wurde, behandelt, wobei man 11, 3 g (Ausbeute 86,9 %) D-Pantolacton mit einer optischen Drehung in Wasser von -49,7 und einem Schmelzpunkt von 89 bis 90 C erhält.

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c) Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 (c) ergeben die Benzolphasen 3 3,3 g (Wiedergewinnung lOO %) 1-N-Benzylphenylpropanolamiu-Hydrochlorid mit einer optischen Drehung in Methanol von -10,6° und einem Schmelzpunkt von 201°C.

Beispiel 3

a) Ein Gemisch von 26,0 g (O, 2 Mol) DL-Pantolacton, 28,9 g (O, 12 Mol) d-N-Benzylphenylpropanolamin und 250 ml Wasser wird zwei Stunden auf einem siedenden Wasserbad unter Rühren erhitzt und anschließend gekühlt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Man erhält 37,6 g (Ausbeute 96,5 %) D-Pantosäure-d-N-Benzylphenylpropanolamin-Salz in Form von Kristallen mit einer optischen Drehung von +17,8 in Methanol.

Eine Lösung von 35, 3 g dieser Kristalle in 45 ml einer IO %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung wird dreimal mit 50 ml Benzol gewaschen. Nach der Zugabe von 20 ml konzentrierter Salzsäure zu der wässrigen Schicht wird das Gemisch 3O Minuten in einem Wasserbad auf 80° erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird anschließend kontinuierlich über Nacht mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Chloroforms erhält man 10,7 g (Ausbeute 87,7 %) D-Pantolacton in Form von Kristallen mit einer optischen Drehung in Wasser

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von -49,7° und einem Schmelzpunkt von 89 bis 9O°C,

b) Die Mutterlauge, aus der die Kristalle isoliert wurden, und das Waschwasser werden kombiniert und unter verringertem Druck zur Abdestillation des Wassers behandelt. Der erhaltene Rückstand wird in 55 ml einer wässrigen 10 %-igen Natriumhydroxidlösung gelöst und dreimal mit 50 ml Benzol gewaschen. Die wässrige Schicht wird anschließend mit 30 ml konzentrierter Salzsäure vermischt und auf einem Wasserbad 30 Minuten auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Chloroform kontinuierlich über Nach_t extrahiert. Die Chloroformphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Chloroforms und Umkristallisation aus einem Benzol-Ligroin-Gemisch erhält man 11,1 g (Ausbeute 85,4 %) L-Pantolacton in Form von Kristallen mit einer optischen Drehung in Wasser von +50,1° und einem Schmelzpunkt von 89 bis 90⁰C.

Beispiel 4

a) Eine Lösung von 26,0 g (0,2 Mol) DL-Pantolacton in 50 ml einer wässrigen, 11,5 g Kaliumhydroxid enthaltenden Lösung wird mit einer Lösung vermischt, welche durch Zugabe von 49, 2 g (0,16 Mol) d-N-p-Methoxybenzylphenylpropanolaminhydrochlorid zu 2OO ml mittels einer 10 %-igen Salzsäurelösung zuvor auf einen pH von 7,2 eingestelltes Wasser

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erhalten wurde. Das Gemisch wurde anschließend auf einem Wasserbad erwärmt, um das Hydrochlorid im Wasser aufzulösen. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch zur Gewinnung des kristallinen Materials filtriert. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen, wobei man 21, 8 g (Ausbeute 99,7 %) D-Pantosäured-N-p-Methoxybenzylphenylpropanolamin in Form von Kristallen mit einer optischen Drehung von 10, 8 in Methanol erhält.

Eine Lösung von 39, 5 g dieser Kristalle in 55 ml einer 10 %-igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung wird dreimal mit 80 ml Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 20 ml konzentrierter Salzsäure vermischt und 30 Minuten im Wasserbad auf 80 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch kontinuierlich über Nacht mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, Nach Entfernung des Lösungsmittels aus der Chloroformphase erhält man 11,0 g (Ausbeute 89,5 %) D-Pantolacton mit einer optischen Drehung in Wasser von -49,8 und einem Schmelzpunkt von 89 bis 9O°C.

b) Die Flüssigkeitsphase, aus der das Aminsalz der D-Pantosäure abgetrennt wurde, und das Waschwasser werden vereinigt. Aus der vereinigten Lösung wird das Wasser unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem verbleibenden Rückstand werden 65 ml einer wässrigen 10 %-igen Kaliumhydroxidlösung gegeben. Man wäscht dreimal mit 80 ml Äther und vermischt die wässrige

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Phase mit 3O ml konzentrierter Salzsäure. Anschließend erhitzt man 3O Minuten auf 8O°C. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung mit Chloroform kontinuierlich über Nacht extrahiert und das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert das Chloroform ab und kristallisiert den Rückstand aus einem Benzol-Ligroin-Gemisch um, wobei man 11,3 g (Ausbeute 86,9 %) L-Pantolacton in Form von Kristallen mit einer optischen Drehung in Wasser von +50 und einem Schmelzpunkt von 89 bis 90 C erhält.

c) Sämtliche Ätherphasen werden vereinigt und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach dem Einstellen des Rückstands auf einen pH von 5, 2 mit einer 5 %-igen Salzsäurelösung wird die Lösung unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert, wobei man 48, 8 g (Wiedergewinnung 99, 2 %) d-N-p-Methoxybenzy1-phenylpropanolamin-hydrochlorid mit einer optischen Drehung in Methanol von +3,3° und einem Schmelzpunkt von 186°C erhält.

Beispiel 5

a) Ein Gemisch von 26,0 g (0,2 Mol) DL-Panfcolacton, 43,4 g (0,16 Mol) 1-N-p-Methoxybenzylphenylpropanolamin und 300 ml Wasser wird zwei Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zur Gewinnung der gebildeten Kristalle filtriert. Die Kristalle

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werden mit Wasser gewaschen, wobei man 40, 5 g (Ausbeute 96, 6%) L-Pantosäure-1-N-p-Me thoxybenzylphenylpropanolaiuin-Salz in Form von Kristallen mit einer optischen Drehung von -10,Π in Methanol erhält.

Eine Lösung von 3Π, 5 g dieser Kristalle in 55 ml einer wässrigen Io /i-igen Kaliumhydroxidlösung wird dreimal mit 80 ml Äther gewaschen. Zu der wässrigen Schicht gibt man 15 ml einer 50 %-igen Schwefelsäurelösung. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 80 C auf einem Viasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Chloroform kontinuierlich über Nacht extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man lO, 8 g (Ausbeute 87, 4 %) L-Pantolacton in Form von Kristallen mit einer optischen Drehung in Wasser von +49,9 und einem Schmelzpunkt von Π9 bis 90 C.

b) Die Mutterlauge, aus der das Aminsalz der L-Pantosäure isoliert wurde, wird mit dem Waschwasser vereinigt. Das Wasser wird aus diesem vereinigten Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in 65 ml einer lO %-igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung gelöst. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit 80 ml Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 13 ml einer 50 %-igen Bchwefelsäurelösung vermischt. Das so erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei 30 C auf einem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch kontinuierlich über N&cht mit Chloroform extrahiert.

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Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels und anschließender Umkristallisation aus einem Benzo1-Ligroin-Gcmisch erhält man 11,1 g (Ausbeute H5,4 ',L) D-Pantolacton in Form von Kristallen mit einer optischein Drehung in Wasser von -50, 1° und einem Schmelzpunkt von 89 bis 90°C.

Beispiel 6

a) Eine Lösung von 26,0 g (0,2 Mol) DL-Pantoiacton in 50 ml einer wässrigen 0,2 g Natriumhydroxid enthaltenden Lösung wird mit IO %-iger Salzsäure auf einen pH von 7, 2 eingestellt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung gegeben, welche zuvor durch Zugabe von 62,5 g (0,2 Mol) 1-N-o-Chlorbenzylphenylpropanolamin-hydrochlorid zu 300 ml Wasser erhalten wurde. Das Gemisch wird auf einem Wasserbad erwärmt, um das Hydrochlorid in dem Wasser zu lösen. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch zur Gewinnung der gebildeten Kristalle abfiltriert. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen, wobei man 37,7 g (Ausbeute 89,0 %) L-Pantosäure-1-N-o-Chlorbenzylphenylpropanolamin-Salz in Form von Kristallen mit einer optischen Drehung von -16,7° in Methanol erhält.

Eine Lösung von 35,0 g dieser Kristalle in 45 ml einer wässrigen lO %-igen Natriumhydroxidlösung wird dreimal mit 5O ml Benzol gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 15 ml 50 %-iger Schwefelsäure vermischt und 30 Minuten auf 80 C auf einem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch

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kontinuierlich über NachL mit Chloroform extrahiert, wonach man über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet und das Chloroform entfernt. Man erhält 9, °> g (Ausbeute 31,2 %) L-Pantolacton in Form von Kristallen mit einer optischen Drehung in Wasser von +49,9 und einem Schmelzpunkt von '39 bis 90°C.

b) Die Mutterlauge, eius der das AminsaIz der L-Paritosäure entfernt wurde, und das Waschwasser wird vereinigt» Aus dem Gemisch wird das Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in 55 ml einer wässrigen 10 %-igen Natriumhydroxidlösung gelöst. Das so erhaltene Gemisch wird dreimal mit 50 ml Benzol gewaschen. Zu dieser wässrigen Schicht gibt man 18 ml 50 %-xgev Schwefelsäure. Das Gemisch wird 30 Minuten in einem Wasserbad auf 80 C erwärmt. Anschließend wird das Gemisch gekühlt und mit Chloroform kontinuierlich über Nacht extrahiert. Nach dem Trocknen des Extraktes über wasserfreiem Natriumsulfat entfernt man das Chloroform und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von 1,2-Dichlorpropan und Petroläther um, wobei man 10,6 g (Ausbeute 81, 5 %) kristallines D-Pantolacton mit einer optischen Drehung von -5O,1 in Wasser und einem Schmelzpunkt von 90 bis 91 C erhält.

c) Sämtliche Benzolphasen werden vereinigt und wie in Beispiel 4 (c) behandelt, wobei man 62,0 g (Wiedergewinnung 99,2%) l-N-o-Chlorbenzylphenylpropanolamin-hydrochlorid mit einer

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optischen Drehung in Methanol von -15,2 und einem Schmelzpunkt von 195 C erhält.

Beispiel 7

a) Eine Lösung von 26,0 g (O, 2 Mol) DL-Pantolacton in 50 ml einer wässrigen, Π,2 g Natriumhydroxid enthaltenden Lösung wird mit 10 %-iger Salzsäure auf einen pH von 7, 2 eingestellt. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung, erhalten durch Zugabe von 35,0 g (0,12 Mol) d-N-p-Methylbenzylphenylpropanolamin- -hydrochlorid zu 60 ml Methanol. Anschließend erhitzt man auf dem Wasserbad. Das erhaltene Gemisch läßt man über Nacht stehen, wobei Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden filtriert und mit 50 %-iger Methanollösung gewaschen, wobei man 36,1 g (Ausbeute 89,5 %) D-Pantosäure-d-N-p-Methylbenzylphenylpropanolamin-Salz in Form von Kristallen mit einer optischen Drehung von 11,7 in Methanol erhält.

Eine Lösung von 33,0 g dieser Kristalle in 45 ml wässriger 10 %-iger Natriumhydroxidlösung wird dreimal mit 5O ml Benzol gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 20 ml konzentrierter Salzsäure gemischt und 30 Minuten in einem Wasserbad auf 80 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung kontinuierlich mit Chloroform über Nacht extrahiert. Die Chloroformphase trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert anschließend das Lösungsmittel ab.

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b η :i η 3 β / ο 9 4 a

Man erhält ΙΟ,O g (Ausbeute 04,1 %) D-Pantolacton in Form von Kristallen mit einer optischen Drehung von -48,4° in Wasser und einem Schmelzpunkt von 88 bis 89°C.

b) Die Mutterlauge, aus der das Aminsalz der D-Pantosäure gewonnen wurde, und das Waschwasser werden vereinigt. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in 55 ml einer wässrigen' 10 %-igen Natrxumhydroxxdlösung gelöst und dreimal mit 50 ml Benzol gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure vermischt, wonach man das Gemisch 30 Minuten auf einem Wasserbad auf 80°C erwärmt und anschließend abkühlt. Die erhaltene Lösung wird dann kontinuierlich mit Chloroform über Nacht extrahiert. Anschließend trocknet man die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Der erhaltene Rückstand wird dann aus Trichlene umkristallisiert, wobei man 10, 2 g (Ausbeute 78, 5 %) L-Pantolacton in Form von Kristallen mit einer optischen Drehung in Wasser von 47, 9 mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 89°C erhält.

Beispiel 8

a) Eine Lösung von 26,0 g (0,2 Mol) DL-Pantolacton in 50 ml einer wässrigen, 8, 2 g Natriumhydroxid enthaltenden Lösung wird mit 10 %-iger Salzsäure auf einen pH von 7, 2 eingestellt.

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Iu dieser Lösung wird eine Lösung von 61, 2 g (O, 2 Mol) 1-N- ('''-Phenylpropyl) phenylpropanolamin-hydrochlorid, gelöst in lOO ml Methanol, gegeben. Anschließend wird das Gemisch auf einem Wasserbad erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus dem Gemisch und der Zugabe von Isopropylalkohol wird das- ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert. Man läßt das Filtrat über Nacht stehen. Das Gemisch wird anschließend filtriert und mit Isopropylalkohol gewaschen, wobei man 31,3 g (Ausbeute 75,O%) L-Pantosäure- 1-N- (₍V -Phenylpropyl) phenylpropanolamin-Salz in Form von Kristallen erhält. Die Kristalle weisen eine optische Drehung von 19,9 in Methanol auf.

Eine Lösung 29,0 g dieser Kristalle in 45 ml einer lO %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung wird dreimal mit 5O ml Benzol gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 20 ml konzentrierter Salzsäure vermischt und 30 Minuten auf 80 C in einem Wasserbad erwärmt. Anschließend kühlt man das Gemisch und extrahiert es kontinuierlich über Nacht mit Chloroform. Die Chloroformschicht wird anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man entfernt das Chloroform und erhält 8,5 g (Ausbeute 70,6 %) kristallines L-Pantolacton mit einer optischen Drehung in Wasser von448,5° und einem Schmelzpunkt von 88 bis 89°C.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Racematspaltung von DL-Pantolacton, dadurch gekennzeichnet, daß man DL-Pantolacton oder ein basisches Salz desselben mit einem optisch aktiven N-substituierten Aminophenylpropanol der allgemeinen Formel

R₁ - CH - CH - CH,.

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OH NH - R₂

in der R, eine gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer aliphatischen niederen Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer aliphatischen niederen Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest substituierte Phenylgruppe und R„ eine am Benzolring gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer aliphatischen niederen Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer aliphatischen niederen Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder ein Additionssalz desselben mit einer Mineralsäure umsetzt, die erhaltenen Diastereomere mit Hilfe ihrer Löslichkeitsunterschiede trennt und zu den entsprechenden Antipoden zersetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das basische Salz ein Natrium- oder Kaliumsalz ist.

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3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Additionssalz mit der Mineralsäure ein Hydrochlorid oder Sulfat ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das optisch aktive N-substituierte Aininophenylpropanol oder das basische Salz desselben in einer Menge von mindestens 0, 5 Mol, bezogen auf die stöchiometrisch äquimolare Menge, verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Wasser oder eine Mischung desselben mit einem aliphatischen niederen Alkohol oder einem aliphatischen niederen Keton ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Diastereomeren in ein entsprechendes schwer lösliches und ein leicht lösliches Diastereomere mittels der Löslichkeitsunterschiede getrennt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Diastereomere mit Alkali oder einer Mineralsäure zersetzt wird.

60HB36/094 8 '-²²

-22- 2558503

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkali Natrium- oder Kaliumhydroxid ist.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Mineralsäure Salz- oder Schwefelsäure ist.

11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das schwer lösliche Diastereornere mit dem Alkali oder

der Mineralsäure und anschließend mit einem mit Wasser
nicht mischbaren Lösungsmittel behandelt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Benzol oder Äther ist.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das optisch aktive N-substituierte Arninophenylpropanol aus dem Gemisch, aus dem die Antipode bzw. die Antipoden abgetrennt wurden, wiedergewonnen wird.

609836/0948