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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
hochreinem, kristallinem 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin, ausgehend
von 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin.
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4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin
stellt ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung von pharmazeutischen
Wirkstoffen, insbesondere für
das bakterizide Sulfadoxin dar (vgl. H. Bretschneider et. al., Monatsh.
Chem. 96 (1965) 1661).
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Zur
Herstellung von 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin gibt es im wesentlichen
einen chemischen Syntheseweg, nämlich
die Umsetzung von 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin mit einem Reagens, das
Methylat als Nucleophil zu liefern vermag, d.h. in der Regel eine
Mischung aus Methanol und einer geeigneten Base. Entsprechende Vorschriften
sind aus der Literatur bekannt, z.B. V.A. Zasosov et. al. Pharm.
Chem. J. (engl. Transl.) 6, 3, 160 (1972), A. Grüssner et. al., Monatsh. Chem.
96, 1677 (1965), CH 405322, GB 946488 bzw. FR 1343491.
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Als
Reagenzien und Reaktionsbedingungen für die Umsetzung von 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin
zu 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin werden z.B. genannt: eine Lösung von
Natrium-Metall in Methanol, eine Lösung von Natriummethylat in
Methanol bzw. eine Lösung
von Natriumhydroxid in Methanol. Aus sicherheitstechnischen und
wirtschaftlichen Gründen
ist die Verwendung eines Alkalihydroxids in methanolischer Lösung als
bevorzugt anzusehen.
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Gemäß dem Stand
der Technik wird die erhaltene Reaktionsmischung von Methanol befreit,
in Wasser aufgenommen und mit einem organischen Lösemittel
extrahiert.
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Als
Lösemittel
werden genannt: Dichlormethan, Diethylether, Diisopropylether und
Essigsäureethylester.
All diese Lösemittel
haben folgende erhebliche Nachteile: Dichlormethan ist ein stark
umweltgefährdender
Stoff und darf nur in speziell ausgerüsteten Anlagen gehandhabt werden.
Diethylether und Diisopropylether sind zwei Lösemittel, die durch ihre leichte
Peroxidbildung nach Einwirkung von Sauerstoff vielfach zu Unfällen geführt haben
und deshalb vermieden werden sollten. Essigsäureethylester ist ein relativ
sicheres Lösemittel.
Bei der Extraktion aus der basischen, z.B. NaOH enthaltenden Reaktionslösung hydrolysiert
dieser jedoch zu Ethanol und Acetat und verhindert eine störungsfreie
Phasentrennung, weshalb sein Einsatz ebenfalls Probleme aufwirft.
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Für die Weiterverarbeitung
zum Pharmawirkstoff Sulfadoxin wird ein besonders reines 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin
gewünscht.
Wie an den Schmelzpunkten ersichtlich, liefern die beschriebenen
Prozesse jedoch deutlich variierende, teilweise erheblich erniedrigte
Schmelzpunkte.
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Das
Verfahren gemäß CH 405
322 liefert ein durch Umkristallisation aus Diisopropylether und nachfolgend
zweimalige Sublimation gereinigtes 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin mit einem
Schmelzpunkt von 92 bis 93 °C.
Vor den Sublimationen liegt der Schmelzpunkt bei 88 bis 89 °C. Gemäß H. Bretschneider
et.al. wurde aus Essigsäureethylester ein
Produkt mit Schmelzbereich 86 bis 91 °C erhalten, welches nach Sublimation
bei 89 bis 91, nach nochmaliger Sublimation bei 90 bis 92 °C schmolz. V.A.
Zasosov erhielt ein Produkt mit 85 bis 88 °C aus Dichlormethan.
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Gemäß dem Stand
der Technik existierte bisher kein Verfahren zur Herstellung eines,
durch einen Schmelzpunkt von > 90 °C charakterisierten,
hochreinen 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidins, mit Ausnahme der technisch
nur sehr aufwendigen und Spezialapparaturen erfordernden Sublimation.
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Der
vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein technisch
und wirtschaftlich durchführbares
Verfahren zur Herstellung, Isolierung und Reinigung von 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin durch
a) Umsetzung von 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin
mit Methanol und einer Base zu entwickeln, das die Nachteile des
Standes der Technik nicht aufweist, sondern hochreines 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin
in üblichen
Apparaturen und ohne zusätzlichen
Aufwand zu liefern vermag.
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Die
Aufgabe der Erfindung wurde erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass
man
- b) das methanolische Lösemittel ganz oder teilweise
durch Wasser ersetzt,
- c) die wässrige
oder wässrig-methanolische
Lösung
mit t-Butylmethylether extrahiert und
- d) das extrahierte Produkt aus t-Butylmethylether auskristallisiert.
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Es
hat sich nämlich überraschenderweise gezeigt,
dass t-Butylmethylether ein im Vergleich zum Stande der Technik
extrem reines 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin
in hoher Ausbeute zu liefern vermag, wobei das Verfahren vergleichsweise technisch
einfach durchführbar
ist. Außerdem
fällt das
Produkt in kristalliner Form an, das sehr gut (bspw. durch Filtration)
abgetrennt bzw. weiterverarbeitet werden kann.
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Beim
Verfahren entsprechend der vorliegenden Erfindung wird von 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin
ausgegangen, welches z.B. gemäß bekannten
Verfahren aus 4,6-Dichlor-5-methoxypyrimidin durch Umsetzung mit
Ammoniak gewonnen wird. Der Ausgangsstoff kann in getrockneter Form
oder als feuchter, speziell wasserfeuchter, Filterkuchen eingesetzt
werden.
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Das
4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin wird in Methanol gelöst bzw.
suspendiert und unter Zusatz einer Base zur Reaktion gebracht.
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Bevorzugte
Basen sind z.B. Natriummethylat, Kaliummethylat, festes Natriumhydroxid,
festes Kaliumhydroxid, wässrige
Natronlauge im Konzentrationsbereich von 25 bis 70 Gew.-% und/oder wässrige Kalilauge
im Konzentrationsbereich 20 bis 60 Gew.-%. Besonders bevorzugt ist
wässrige
Natronlauge, insbesondere als 50 Gew.-%ige Lösung.
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Die
Umsetzung kann unter erhöhtem
oder erniedrigtem Druck stattfinden, bevorzugt wird sie bei Atmosphärendruck
durchgeführt.
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Die
Reaktionstemperatur beträgt
20 bis 100 °C,
als bevorzugt sind 40 bis 80 °C
anzusehen. Besonders bevorzugt erfolgt die Reaktion unter Siedebedingungen
bei Atmosphärendruck
und einer sich dadurch einstellenden Temperatur von 65 bis 70 °C.
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Pro
1 mol 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin können 1,0 bis 5,0 mol Base eingesetzt
werden. Einerseits sollte die Basenmenge aus wirtschaftlichen Gründen minimiert
werden, andererseits hält ein
Basenüberschuss
mitentstehende Nebenprodukte (u.a. Hydroxypyrimidine) in Lösung. Aus
diesem Grund wird vorzugsweise mit einer Basenmenge von 1,05 bis
2,0 mol gearbeitet.
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Methanol
wird üblicherweise
als Lösemittel und
Reaktionspartner eingesetzt, wobei die Menge hauptsächlich durch
die Rührbarkeit
bestimmt wird. Bevorzugt werden 300 bis 800 ml Methanol pro 1 mol 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin.
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Nach
Ende der Reaktion wird in Stufe b) das methanolische Lösemittel
ganz oder teilweise durch Wasser ersetzt. Dies kann durch vollständiges Abdestillieren
oder Abdampfen des Methanols und Wiederauflösen des Produkts in Wasser
bzw. durch Wasserzugabe vor oder während der Destillation geschehen.
Bevorzugt enthält
die Mischung nach Abschluss der Destillation nicht mehr als 5 Gew.-%
Methanol.
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Es
ist als erfindungswesentlich anzusehen, dass die erhaltene Mischung
in Stufe c) mit t-Butylmethylether extrahiert wird. Dieser ist ein
vergleichsweise sicheres Lösemittel
mit extrem geringer Tendenz zur Peroxidbildung, geringer Giftigkeit
und einer hohen Zündtemperatur.
Die Extraktion erfolgt bei einer bevorzugten Temperatur von 10 bis
55 °C, insbesondere
25 bis 50 °C,
mit einer zur Lösung
des vorhandenen 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidins
ausreichenden Menge, bevorzugt 300 bis 800 ml t-Butylmethylether
pro mol eingesetztes 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin.
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Nach
erfolgter Phasentrennung wird gemäß einer bevorzugten Ausführungsform
die wässrige Phase
zur Erhöhung
der Ausbeute noch 1 bis 5 mal mit weiterem t-Butylmethylether extrahiert.
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Zur
Entfernung von färbenden
und/oder schleimigen Verunreinigungen können die vereinigten organischen
Phasen ggf. mit Aktivkohle behandelt werden, diese wird in einer
nachfolgenden Filtration abgetrennt.
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In
der abschließenden
Stufe d) wird das extrahierte Produkt aus t-Butylmethylether auskristallisiert.
Hierzu können
die vereinigten organischen Phasen partiell eingedampft werden,
so dass pro mol eingesetztes 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin vorzugsweise
50 bis 200 ml t-Butylmethylether im Rückstand verbleiben. Dann wird
vorzugsweise auf –20
bis 25 °C,
insbesondere –10
bis 10 °C
abgekühlt, das
ausgefallene 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin abfiltriert und getrocknet.
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Es
werden sehr hohe Ausbeuten von 92 bis 98 % eines hochreinen, kristallinen
4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidins mit einem Schmelzpunkt > 90 °C, bevorzugt
90 bis 93 °C
erhalten. Die Gehalte, bestimmt mit Gaschromatographie, liegen bei > 99,5 %.
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Dieses
hochreine Produkt ermöglicht
bei der Weiterverarbeitung zu pharmazeutischen Wirkstoffen, speziell
Sulfadoxin, eine bessere Produktqualität und verhindert die Bildung
unerwünschter
Nebenprodukte.
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Die
nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
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Beispiel 1:
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951
g (4,0 mol) trockenes 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin wurden
in 2500 ml Methanol vorgelegt und auf 65 °C erwärmt. Dann wurden im Verlauf
von 2 Stunden 512 g (6,4 mol) 50 %ige wässrige Natronlauge zudosiert.
Die Mischung wurde weitere 3 Stunden unter leichtem Rückfluss (70 °C) erhitzt.
Dann wurde das Methanol großteils abdestilliert,
durch 2500 ml Wasser ersetzt und im Vakuum restliches Methanol abdestilliert.
Der Methanolgehalt lag bei < 1
Gew.-%.
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Die
erhaltene Lösung
wurde bei 40 °C
mit 4000 ml t-Butylmethylether versetzt, gerührt und zur Phasentrennung
stehen gelassen. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase
wurde weitere 3 mal mit je 1000 ml t-Butylmethylether extrahiert.
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Die
vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 g Aktivkohle behandelt
und filtriert.
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Dann
wurden 5970 ml t-Butylmethylether abdestilliert, die erhaltene Suspension
auf 0 °C
abgekühlt
und abgesaugt. Nach Trocknung bei 40 °C im Vakuum wurden 598,9 g kristallines
4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin erhalten. Die Ausbeute betrug 96,5 %.
Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 90,3 bis 91,4 °C, die mittels
GC bestimmte Reinheit betrug 99,93 %.
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Beispiel 2
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98,3
g rohes 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin mit einem Wassergehalt
von 16,9 Gew.-% (0,51 mol) wurden analog Beispiel 1 mit 66,7 g (0,83 mol)
50 %iger Natronlauge in 260 ml Methanol umgesetzt. Die Extraktion
erfolgte zuerst mit 306 g, dann 3 mal mit je 76,5 g t-Butylmethylether.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 0,5 g Aktivkohle entfärbt.
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Nach
Abdestillation des überschüssigen t-Butylmethylethers,
Kristallisation, Filtration und Trocknung wurden 75,3 g kristallines
4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin
erhalten. Die Ausbeute wurde mit 95,3 % berechnet. Der Schmelzpunkt
lag bei 90,8 bis 91,9 °C,
die mittels GC bestimmte Reinheit betrug 99,9 %.
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Beispiel 3 (nicht erfindungsgemäß)
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15,95
g (0,1 mol) 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin wurden mit 10,4 g
(0,13 mol) 50 %iger Natronlauge in 100 g Methanol 4 Stunden bei
65 °C umgesetzt.
Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft und in 100 ml Wasser
aufgenommen. Die erhaltene Lösung
(pH 14) wurde 4 mal mit je 100 ml Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Hierbei
zeigte sich eine sehr schlechte Phasentrennung aufgrund der fortscheitenden
Hydrolyse des Essigsäureethylesters.
Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und mit Aktivkohle entfärbt. Dann wurden 350 g Essigsäureethylester
abdestilliert, abgekühlt,
kristallisiert, das Produkt abfiltriert und getrocknet.
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Es
wurden 12,9 g (83 %) 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin mit einem Schmelzbereich
von 85,8 bis 88,2 °C
erhalten.
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Beispiel 4 (nicht erfindungsgemäß)
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15,95
g (0,1 mol) 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin wurden mit 10,4 g
(0,13 mol) 50 %iger Natronlauge in 100 g Methanol 4 Stunden bei
65 °C umgesetzt.
Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft und in 100 ml Wasser
aufgenommen. Die erhaltene Lösung
(pH 14) wurde 4 mal mit je 100 ml t-Butylmethylether ausgeschüttelt. Die
organischen Extrakte wurden entfärbt
und anschließend
bei 90 °C komplett
eingedampft. Es bildete sich eine Produktschmelze, die beim Erkalten
kristallisierte.
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Es
wurden 15,3 g (99 %) 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin erhalten. Der
Schmelzbereich betrug 80,9 bis 87,3 °C. Eine Gehaltbestimmung mittels
GC ergab 97,4 % Reinheit.