Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der
Pyrimidinreihe
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Formel
EMI1.1
worin R1 und R- niedere Alkylreste bedeuten, z. B. solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl und Allyl, insbesondere aber Methyl, sowie von Salzen solcher Sulfonamide.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Amino-5,6-dialkoxypyrimidin der Formel
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mit einem Benzolsulfohalogenid kondensiert, das in p-Stellung einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe umwandelbaren Substituenten aufweist und den p-Substituenten des Kondensationsprodukts, nach Spaltung von allenfalls gebildeten Bisbenzolsulfonylverbindungen zu Mono-benzolsulfonylverbindungen, in die Aminogruppe umwandelt.
Bevorzugte Ausgangspyrimidine sind z. B.: 4-Ami no 5,6-dimethoxy-pyrimidin, 4-Amino-5-methoxy-6 äthoxy-pyrimidin oder 4-Amino-5-äthoxy-6-methoxypyrimidin. Diese 4-Aminopyrimidine kondensiert man, wie gesagt mit einem Benzolsulfohalogenid, das in p Stellung einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe umwandelbaren Substituenten aufweist.
Beispiele von solchen p-Substituenten sind: Acylamino, insbesondere Acetylamino, Carbalkoxyamino, wie z. B. Carbäthoxyamino, Carbobenzyloxyamino und Nitro. Diese p-Substituenten können in an sich bekannter Weise in die freie Aminogruppe übergeführt werden.
Für die Kondensationsreaktion können die üblichen Kondensationsmittel verwendet werden, z. B. wasserfreies Pyridin oder eine benzolische Lösung von Trimethylamin.
Je nach der Menge des verwendeten Benzolsulfohalogenids können Kondensationsprodukte mit einem oder zwei Benzolsulfonylresten erhalten werden. Arbeitet man mit äquimolaren Mengen an Pyrimidinund Sulfohalogenidkomponente, so erhält man zur Hauptsache Monobenzolsulfonylverbindungen; beträgt das Molverhältnis jedoch 1: 2, so überwiegen im Kupplungsprodukt die Bis-benzolsulfonylverbindungen, welche, wie gesagt, in die Mono-benzolsulfonylverbindungen gespalten werden.
Die Kondensation der Aminopyrimidinverbindung mit der Sulfohalogenidkomponente, z. B. mit p-Acetamino-benzolsulfochlorid, kann sowohl bei tiefen Temperaturen wie auch bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen werden.
Bei der Verwendung von p-Acetamino-benzolsulfochlorid als Sulfohalogenidkomponente und von Pyridin als Lösungsmittel hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, bei niedrigen Temperaturen, zweckmässig bei Temperaturen unterhalb etwa 50C, zu arbeiten.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Amino-5, G- dialkoxy-pyrimidine kann man z. B. aus den entsprechenden 4,6-Dihalogen-5-alkoxy-pyrimidinen durch Umsatz mit Ammoniak und anschliessend mit einem Alkalialkoholat leicht gewinnen. Das Ammoniak kann dabei in Form einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel oder, zweckmässig in unverdünnter flüssiger Form, eingesetzt werden. So kann man z. B. in eine Lösung von 4,6-Dihalogen-5-alkoxy-pyrimidin in Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 800 trockenes Ammoniakgas einleiten. Bei Verwendung von flüssigem Ammoniak arbeitet man vorteilhaft bei etwa Raumtemperatur und führt die Reaktion im geschlossenen Gefäss durch, zweckmässig in einem Schüttelautoklaven.
Das dabei erhaltene 4-Amino-5alkoxy-6-halogen-pyrimidin kann durch Umsetzung mit einem Alkalielkoholat leicht in das entsprechende 4-Amino-5,6-dialkoxy-pyrimidin übergeführt werden.
Diese Reaktion wird zweckmässig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die genannte Reaktion kann auch im geschlossenen Gefäss bei Temperaturen über 1000, z. B. bei etwa 110-1400, vorgenommen werden.
Zur Abscheidung der als Endprodukte erhaltenen Pyrimidine der Formel I aus wässrigalkalischen Lösungen hat es sich als besonders zweckmässig erwiesen, die alkalische Lösung zunächst mit konzentrierter Mineralsäure, z. B. mit Salzsäure, teilweise zu neutralisieren und hierauf in die noch phenolphthalein-alkalische Lösung Kohlendioxyd bis zu einem pH von 6-7 einzuleiten.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er hältlichen Sulfonamide lassen sich sowohl mit stärkeren Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure als auch mit Basen, wie Alkalihydroxyden, -carbonaten oder -bicarbonaten, in Salze überführen.
Die Verfahrensprodukte erweisen sich gegen Infektionen der verschiedensten Erreger, wie Staphylokokken, Pneumokokken, E.coli und Salmonella, als hoch aktiv. Sie zeichnen sich überdies durch langanhaltende Wirkung aus, Sie können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.
Beispiel a) 4-A i ? rizino-5-rnerhoxq,-6-chlor-pyrimidin
In einen 5-Liter Schüttelautoklaven werden 480 g 4,6-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin und 1700 g flüssiges Ammoniak gegeben und das Reaktionsgemisch nach Aufdrücken von Stickstoff (20 atü) über Nacht bei
Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird das Ammo niak abgeblasen, der feste Rückstand mit Wasser an geteigt, abgenutscht und in 2 n Salzsäure gelöst. Die salzsaure Lösung wird mit Tierkohle behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit Sodalösung neutralisiert. Das sich ausscheidende 4-Amino-5-methoxy
6-chlor-pyrimidin wird abgenutscht, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 351 g (82der Theorie).
Schmelzpunkt 176-i780. Bei einem weiteren Ansatz unter Verwendung von flüssigem Ammoniak beträgt die Ausbeute 920/ der Theorie an rein weissem Produkt vom Schmelzpunkt 179-1810.
4-Amino-5-methoxy-6-chlor-pyimidin kann auch wie folgt erhalten werden: In eine Lösung von 2,51 g 4,6-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin in 15 ml absolutem Dimethylformamid wird während 7 Stunden bei 800 Badtemperatur trockenes Ammoniakgas eingeleitet.
Das auskristallisierte Ammoniumchlorid wird abgesaugt und das Filtrat bei 600 Badtemperatur eingedampft. Man erhält so 1,51 g (68 der Theorie) reines 4-Amino-5-Methoxy-6-chlor-pyrimidin vom Schmelzpunkt 1750. Nach Umkristallisation aus Ae therlPetroläther beträgt der Schmelzpunkt 178 - 1800.
4-Amino-5-methoxy-6-ch1or-pyrimidin ist in kal- tem Wasser etwas löslich; in heissem Wasser ist es löslich. Löslich ist es ferner in niederen Alkoholen, Aether und Essigsäureäthylester. In Petroläther ist es sehr wenig löslich. In verdünnten Mineralsäuren löst es sich unter Salzbildung. b) 4-Amino-5, 6-dimethoxy-pyris ? lidill
In eine Lösung von 29,4 g Natrium in 1070 ml absolutem Methanol werden 170 g 4-Amino-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin eingetragen. Die Lösung wird 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend werden etwa 800 ml Methanol abdestilliert, worauf der Rückstand noch eine halbe Stunde gekocht wird.
Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum vollständig entfernt und der Rückstand mit siedendem Aether behandelt. Das ungelöst bleibende Natriumchlorid wird in kalten Wasser gelöst und die wässrige Lösung mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherlösungen werden getrocknet, mit Tierkohle behandelt, filtriert, und dann eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropyläther heiss gelöst. Aus der Lösung kristallisieren 155 g (40A der Theorie) 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 88-890.
4-Amino-5,6-dimethoxy-pyrimidin kann unter Durchführung der Methanolyse im geschlossenen Gefäss auch wie folgt erhalten werden: In eine Lösung von 0,1 g Natrium in 5 ml absolutem Methanol werden 638 mg rohes 4-Amino-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin eingetragen. Das Gemisch wird im Autoklaven während 4 Stunden auf 120-1300 erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Man erhält so 440 mg (62 der Theorie) rein weisess 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 90-920 (Sublimation ab 500). Das zweimal sublimierte Produkt schmilzt bei 92-930.
4-Amino-5,6-dimethoxy-pyrimidin ist in Wasser gut löslich, ebenso in Alkoholen, Aether und Essigsäureäthylester. In verdünnten Mineralsäuren löst es sich unter Salzbildung. c) 4-(N ;-A cetyI-si1faiillatiiido) -5,6-düzethoxy- pyrimidin
In einem Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Chlorcalciumrohr werden 62 g 4-Amino-5,6-di- methoxy-pyrimidin in 160 ml absolutem Pyridin gelöst und in die Lösung innerhalb von 3 Stunden 130 g p-Acetamino-benzolsulfochlorid unter Eiskühlung so eingetragen, dass die Reaktionstemperatur 2-30 nicht übersteigt. Die Lösung wird während 16 Stunden bei 1-20 gerührt und dann unter Eiskühlung mit 350 g Eis versetzt, wobei die Temperatur auf etwa 90 ansteigt.
Hierauf destilliert man im Vakuum bei 400 Badtemperatur rund 250 ml Pyrid in -Wasser-Gemisch ab, wobei Kristallisation erfolgt. Der Kristallbrei wird nochmals mit 200 ml Wasser versetzt und davon 150 ml abdestilliert, um möglichst alles Pyridin zu entfernen.
Der Rückstand wird dann abgenutscht und mit Eiswasser gewaschen. Die Ausbeute an rohem 4-(N4 Acetyl-sulfanilamido) -5,6- dimethoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 216-2240 beträgt 126 g (90 /, der Theorie). Durch Umlösen aus Eisessig steigt der Schmelz punkt auf 230.2310.
4- (N-Acetyl-sulfanilamido)-5, 6-dimethoxy-pyrimi- din lässt sich aus denselben Ausgangsverbindungen auch wie folgt erhalten: 1 g 4-Amino-5, 6-dimethoxy- pyrimidin (6,45 mMol) und 1,55 g p-Acetamino-benzolsulfochlorid (6,6 mMol), gelöst in 6 ml absolutem Pyridin, werden anderthalb Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss auf dem siedenden Wasserbad erhitzt.
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 730 mg rohes 4- (N-Acetyl-sulfanilamido)-5, 6-dimethoxy-pyrimidin.
Nach zweimaliger Umkristallisation aus EisessiglWas- ser (1 :1) unter Zusatz von Tierkohle erhält man ein nahezu reines weisses Produkt vom Schmelzpunkt 2172220. Die Verbindung ist in verdünnten Laugen löslich. d) 4-Sulfanilamido-5, 6-dimetlloxy-pyrimidin
In einem Dreihalskolben mit Rührer und Thermometer werden 126 g rohes 4-(N-Acetyl-sulfanilamido)- 5,6.dimethoxy.pyrimidin in 1155 ml 2 n Natronlauge während anderthalb Stunden bei 83-850 gerührt. Die klare Lösung wird mit Eis gekühlt und mit 130 ml eiskalter konzentrierter Salzsäure versetzt, so dass die Temperatur nicht über 250 steigt und die Lösung noch deutlich phenolphthalein-alkalisch reagiert. Die Lösung wird mit Tierkohle gerührt und dann filtriert.
Das klare, fast farblose Filtrat wird unter Eiskühlung durch Einleiten von Kohlendioxyd neutralisiert, wobei rasch die Abscheidung von kristallisiertem 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin einsetzt. Die Einleitung von Kohlendioxyd wird fortgesetzt, bis die Lösung ein pH von 6-7 zeigt. Der weisse Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 400 getrocknet. Man erhält so 101 g (91 der Theorie) reines 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 201-2020.
Beispiel 2 a) Bis-(acetaminobenzolsulfonyl)-4-amino-5, 6- dimethoxy-pyrmidin
Eine Suspension von 1,55 g (10 mMol) 4-Amino 5,6-dimethoxy-pyrimidin und 4,7 g p-Acetamino-benzolsulfochlorid (20,2 mMol) in 10 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Rühren zum Rückflussieden erwärmt. Dieser Suspension werden 7 ml einer 20% eigen Lösung von Trimethylamin in absolutem Benzol zugesetzt. Nach fünfstündigem Erhitzen unter Rückfluss und Rühren dampft man das Gemisch im Vakuum ein.
Man erhält so 2,94 g (53,5% der Theorie) rohes Bis (acetamino-benzolsulfonyl)-4.amino.5,6-dimethoxy-py- rimidin. Die Verbindung beginnt sich ab 1950 unter Gelbfärbung zu zersetzen, ohne bis 2300 durchzuschmelzen. Die Verbindung ist in verdünnten Laugen in der Kälte unlöslich. b) 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin
2,94 g des erhaltenen rohen Bis-(acetamino-benzol sulfonyl).4.amino.5,6-dimethoxy-pyrimidins werden in 20 ml 10% der Natronlauge suspendiert und unter Rückfluss erhitzt. Nach anderthalb Stunden wird Tierkohle zugesetzt, die Lösung warm filtriert und das erkaltete Filtrat mit Eisessig auf pH=5 angesäuert.
Man erhält so 1,01 g (61% der Theorie) 4-Sulfanil amido-5,6-dimethoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 195-1980.
Beispiel 3 a) 4-A mino-5-methoxy-6-äthoxy-pyrimidin
50 g 4-Amino-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin werden in einer Lösung von 9,4 g Natrium in 450 ml absolutem Aethylalkohol 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird der Aethylalkohol abdestilliert, der Rückstand in Aether aufgenommen und die Aetherlösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so 43 g 4 Amino-5-methoxy-6-äthoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 64-650 (aus Isopropyläther). b) 4-(N4-Acetyl-sulfanilamido)-5-methoxy-6-äthoxy- pyrimidin
Zu 40 g 4-Amino-5-methoxy-6-äthoxy-pyrimidin in 200 ml absolutem Pyridin werden bei 3-40 77 g p Acetamino-benzolsulfochlorid innerhalb von 2-Stunden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei derselben Temperatur gerührt.
Die Reaktionslösung wird dann mit 200 g feinem Eis versetzt und dann im Vakuum bei 400 Badtemperatur eingedampft.
Nach Zugabe von etwa 100 ml Wasser wird das Kristallisat genutscht, mit Wasser gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert. Man erhält so 69 g 4-(N4 Acetyl-sulfanilamido) -5- methoxy-6-äthoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 201-2020. c) 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-äthoxy-pyrimidin
60 g 4-(N4-Acetyl-sulfanilamido) -5- methoxy-6- äthoxy-pyrimidin werden in 600 ml 2 n Natronlauge 1 · Stunden bei 85-900 erwärmt. Die auf 250 abgekühlte Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure phenolphthalein-alkalisch gestellt, mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit CO2-Gas auf pH=6 gestellt.
Dabei kristallisiert 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-äthoxy-pyrimidin aus. Die Ausbeute beträgt 48 g (90% der Theorie). Schmelzpunkt: 170-1710 (aus Dimethylformamid/Wasser).
Beispiel 4 a) 4-Amino-5-methoxy-6-n-propoxy-pyrimidin
50 g 4-Amino-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin werden in einer Lösung von 9,4 g Natrium in 600 ml n-Pro panol 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das n-Propanol abdestilliert, der Rückstand mit Aether aufgenommen und die Aetherlösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so 44 g 4-Amino-5-methoxy-6-npropoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 70-710 (aus Isopropyläther). b) 4-(N.,-Acetyl-sulfanilamido)-5-methoxy-6-n- propoxy-pyrimidin
Zu 20 g 4-Amino-5-methoxy-6-n-propoxy-pyrimi- din in 100 ml absolutem Pyridin werden 38,5 g p Acetamino-benzolsulfochlorid bei 3-40 innerhalb von 2 Stunden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei derselben Temperatur gerührt.
Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 38 g 4-(N4-Ace tyl - sufanilamido) -5- methoxy-6-n-propoxy - pyrimidin vom Schmelzpunkt 186-1870 (aus Eisessig). c) 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-n-propoxy-pyrimidin
35 g 4-(N4-Acetyl-sulfanilamido)-5-methoxy-6-npropoxy-pyrimidin werden in 350 ml 2 n Natronlauge 1 l/2 Stunden bei 85-900 erwärmt. Nach Abkühlen wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure phenolphthalein-alkalisch gestellt, mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit CO,-Gas auf pH=6 gestellt. Man erhält so 28 g (88% der Theorie) 4-Sulfanilamido-5methoxy-6-n-propoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 142-1430 (aus Acetonitril).
Beispiel 5 a) 4-A mino-5-merhoxy-6-isopropoxy-pynmidin
50 g 4-Amino-5-methoxy-6-chlor-pyrimidin werden, wie vorstehend beschrieben, mit 9,4 g Natrium in 600 ml Isopropanol zum 4-Amino-5-methoxy-6isopropoxy-pyrimidin umgesetzt. Ausbeute : 44 g; Schmelzpunkt 111-1120 (aus Isopropyläther). b) 4-(N,-A cetyl-sulfanilamido)-5-methoxy-6-iso- propoxy-pyrimidin
20 g 4-Amino-5-methoxy-6-isopropoxy-pyrimidin in 100 ml absolutem Pyridin werden, wie vorstehend beschrieben, mit 38,5 g p-Acetamino-benzolsulfochlorid zum 4-(N4-Acetyl-sulfanilamido)-5-methoxy-6-isopropoxy-pyrimidin umgesetzt.
Ausbeute: 37 g; Schmelzpunkt: 195-1970 (aus Eisessig). c) 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-isopropoxy-pyrimidin
34 g 4-(N4-Acetyl-sulfanilamido)-5-methoxy-6-isopropoxy-pyrimidin werden, wie vorstehend beschrieben, zum 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-isopropoxypyrimidin verseift. Ausbeute: 27 g; Schmelzpunkt: 136-1370 (aus Acetonitril).