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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5- Hydroxy-7-methyl-s-triazol- (4, 3-c)-pyrimidineU der allgemeinen Formel I :
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worin R Wasserstoff, einen Alkyl-, Carboxyalkyl-, Aryl-, Carboxyaryl-Rest oder eine SH-Gruppe bedeuten kann.
Die Substanzen, deren Herstellung den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet, sind bisher in der Literatur nicht bekannt ; sie können erhalten werden, ausgehend von 2-Hydroxy-4- methyl-6-hydrazino-pyrimidin :
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Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, dass 2-Hydroxy-4-methyl-6-hydrazino-pyrimidin der oben angeführten Formel (Substanz A) mit einer entsprechenden Carbonsäure, einem Säurechlorid oder mit einem Säureanhydrid in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base bei einer Temperatur von 20 bis 120 C umgesetzt wird und das so gebildete 2-Hydroxy-4-methyl-6-acyl-hydrazino-pyrimidin durch Erhitzen auf Temperaturen von 200 bis 300 C in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder auch in Gegenwart von Pyridin beim Siedepunkt des Lösungsmittels cyclisiert wird.
Es werden so zunächst als Zwischenstoffe 2-Hydroxy-4-methyl-6-acyl-hydrazino-pyrimidine erhalten. Beispielsweise wird durch Erhitzen der Substanz A mit Ameisensäure das Formylderivat erhalten ; durch Behandeln der Substanz A mit Essigsäureanhydrid in Essigsäure wird das Acetylderivat hergestellt ; mit Bernsteinsäureanhydrid und Pyridin wird das Succinat und mit Benzoylchlorid, in normaler NaOH suspendiert, wird das Benzoat erhalten.
Hierauf werden die Acylderivate durch Behandeln bei Temperaturen zwischen 200 und 3000 C in Abwesenheit von Lösungsmitteln cyclisiert. Beispielsweise wird zur Herstellung
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(4, 3-c)-pyrimi-erhitzt ; auf ähnliche Weise wird 5-Hydroxy- 3, 7-dimethyl-s-triazol- (4, 3-c)-pyrimidin (R = - CH3) durch Erhitzen des Acetylderivates für 5-10 Minuten auf 280 C erhalten.
Durch Erhitzen des Succinates für einige Minuten auf 2800 C wird 3-[5-Hydroxy-7methyl-s-triazol- (4, 3-c)-pyrimidin]-ss-propionsäure (R =-CHzCHCOOH) erhalten. Das Benzoat hievon ergibt, wenn es 2-3 Stunden
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Die Verbindungen der Formel I können direkt aus der Substanz A ohne Isolierung der intermediären Acylderivate erhalten werden. So wird tatsächlich durch 20 Minuten langes Kochen der Substanz A mit Phthalsäureanhydrid in
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[5-Hydroxy-7-methyl-s-triazol- (4, 3-c)-o.) erhalten, und durch Reaktion der Substanz A mit Schwefelkohlenstoff beim Siedepunkt wird 3-Mercapto-5-hydroxy-7-methyl-s-triazol- (4,3-c)pyrimidin (R =-SH) erhalten.
Die erfindungsgemässe herstellbaren Substanzen haben eine Wirksamkeit auf den Blutkreislauf und erniedrigen den systemischen arteriellen Druck.
Ausserdem können die gleichen Substanzen als Stabilisatoren für photographische Emulsionen verwendet werden.
Folgende Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne dass sie jedoch hierauf beschränkt werden soll.
Beispiel l : 5-Hydroxy-7-methyl-s-triazol- (4, 3- c)-pyrimidin.
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a) 1 g 2-Hydroxy-4-methyl-6-hydrazino-pyr- imidin wird 2 Stunden lang mit 10 ml 98100So- iger Ameisensäure am Rückfluss erhitzt. Die gelbe Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand (1, 1 g) wird 1 Stunde lang unter CO-Atmosphäre auf 220-230 0 e erhitzt. b) Das feste Produkt wird fein pulverisiert und unter Vakuum (bei 230 - e unter 1 mm Hg) sublimiert.
Das Sublimat wird aus Methylcellosolve umkristallisiert und mit Kohle entfärbt. Das Produkt, 5-Hydroxy-7-methyl-s-triazol-(4,3-c)-pyrimidin wird in kleinen glänzenden Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 270 bis 271 C (F. J. ) erhalten. c) Das als Ausgangsmaterial verwendete 2Hydroxy-4-methyl-6-hydrazino-pyrimidin wurde wie folgt erhalten :
2 g 2-Hydroxy-4-methyl-thiopyrimidin (erhalten nach H. L. Wheeler, D. F. McFarland, Am. Chem., J. 42,431 [1909]) und 2 g 50% iges Hydrazinhydrat werden 1 Stunde lang auf einem Ölbad, das bei 115 C gehalten wurde, erhitzt.
Bei 80"C findet eine starke Entwicklung von Methylmercaptan statt und die halbflüssige Masse wird fest.
Nach Abkühlen wird die weisse, feste Masse mit 10 ml Wasser verdünnt. Der feste Anteil wird abfiltriert und zweimal mit Wasser gewaschen.
Das Rohprodukt wiegt nach dem Trocknen 1, 75 g. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Wasser und Entfärben mit Kohle wird das 2-Hydroxy-4-methyl-6-hydrazino-pyrimidin als kleine flache glänzende weisse Nadel mit einem Schmelzpunkt nach Fisher-John (in den weiteren Beispielen mit F. J. bezeichnet) von 265 bis 266 C (unter Zersetzung und Aufblähung) erhalten.
0, 310 g 2-Hydroxy-4-methyl-6-hydrazino-pyrimidin werden 4 Stunden lang mit 20 ml Azeton am Rückfluss erhitzt.
Nach 12 Stunden langem Stehen bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, mit Azeton gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wiegt 0, 320 g. Nach Umkristallisieren aus Azeton erscheint das Produkt, nämlich 2-Hydroxy-4-methyl-6-(2'-isopropyliden-hydrazino)-pyrimidin in Form von kleinen weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 2280 e (F. J.).
Beispiel 2 : 5-Hydroxy-3, 7-dimethyl-s-triazol- (4, 3-c)-pyrimidin. a) 1 g 2-Hydroxy-4-methyl-6-hydrazino-pyrimidin wird in 10 ml Eisessig, welcher 0, 76 g Essigsäureanhydrid enthält, gelöst. Die Lösung wird auf einem lauwarmen Wasserbad leicht erhitzt, um den festen Anteil vollständig aufzulösen. Die Lösung wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, und dann durch Eindampfen getrocknet. Der ölige Rückstand wird durch Behandeln mit etwas Äthylalkohol und Äthyläther in eine weisse feste Masse übergeführt, welche abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird. Es werden 1, 15 g eines pulver- förmigen weissen Produktes erhalten.
Die Substanz, 2-Hydroxy-4-methyl-6-(2'-acetylhydr-
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die um einige Grade höher liegt und schmilzt schliesslich endgültig bei ungefähr 275'C. b) 0, 5 g so erhaltenes 2-Hydroxy-4-methyl- 6-(2'-acetyl-hydrazino)-pyrimidin werden ungefähr 5-10 Minuten lang auf den Schmelzpunkt (zirka 280 C) erhitzt.
Die geschmolzene Masse, die sich beim Kühlen wieder verfestigt, wird lein gemahlen und im Vakuum sublimiert (bei 210 C unter 13 mm Hg).
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so erhalten.
Beispiel 3 : 3-[5-Hydroxy-7-methyl-s-triazol- (4,3-c)-pyrimidin]-ss-propionsäure. a) 1 g 2-Hydroxy-4-methyl-6-hydrazino-pyrimidin werden 15 Minuten lang mit 0, 8 g Bernstein- säureanhydrid und 25 ml wasserfreiem Pyridin gekocht.
Nach 12 Stunden wird der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Sein Gewicht beträgt 1, 52 g. Das Produkt, 2-Hydroxy-4-methyl-6-
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Cendgültig bei ungefähr 264 C. b) 0, 5 g 2-Hydroxy-4-methyl-1,6-(2'-succinylhydrazino)-pyrimidin werden wenige Minuten lang auf 270-280 : C erhitzt.
Nach Abkühlen wird das geschmolzene Produkt wieder fest. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methylcellosolve hat die erhaltene
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einen Schmelzpunkt von 280 bis 282 C (öliges Schmelzen, F. J.).
Beispiel 4 : 3-Phenyl-5-hydroxy-7-methyl-striazol- (4,3-c)-pyrimidin. a) 3 g 2-Hydroxy-4-methyl-6-hydrazino-pyrimidin werden in 75 ml n-NaOH suspendiert. 6 ml Benzoylchlorid werden zugesetzt und das Ganze wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt.
Nach stündigem Stehen wird der Niederschlag abfiltriert ; nach Trocknen wiegt er 4, 65 g.
Nach Kristallisieren aus verdünnter Essigsäure wird 2-Hydroxy-4-methyl-6- (2'-benzoyl-hydr- azino)-pyrimidin in Form von weissen Kristallen erhalten, die bei 293-294 C schmelzen und bei 295 C wieder fest werden. b) l g des so erhaltenen Produktes wird bei 270-275 C unter 15 mm Hg 2-3 Stunden lang getrocknet. Der Rückstand wird durch Kristallisation aus Essigsäure gereinigt. Es werden 0, 4 g 3-Phenyl-5-hydroxy-7-methyl-s-triazol- (4, 3- c)-pyrimidin in Form von weissen Kristallen erhalten, welche bis ungefähr 300 : C nicht schmelzen.
Beispiel 5 : 3- [5-Hydroxy-7-methyl-s-triazol- (4,3-c)-pyrimidin]-o-benzoesäure.
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wird 20 Minuten lang mit 1, 05 g Phthalsäureanhydrid und 25 ml wasserfreiem Py.idin am Rückfluss gekocht. Nach 12 Stunden langem Stehen bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert. Er wiegt nach Trocknen 1, 53 g.
Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid gereinigt.
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säure, welches einen Schmelzpunkt von über 300 C (F. J. ) aufweist, erhalten.
Beispiel 6 : 3-Mercapto-5-hydroxy-7-methyl- s-triazol- (4, 3-c)-pyrimidin.
1 g 2-Hydroxy-4-methyl-6-hydrazino-pyrimidin wird 8 Stunden lang mit 34 ml wasserfreiem Pyridin und 7 ml Schwefelkohlenstoff am Rückfluss gekocht. Während des Kochens am Rückfluss wird eine Entwicklung von Schwefelwasserstoff festgestellt. Gleichzeitig wird ein neues kristallines glänzendes Produkt gebildet. Nach 12 Stunden langem Stehen bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, das Rohprodukt wiegt nach dem Trocknen 1, 25 g.
Das Produkt, 3-Mercapto-5-hydroxy-7-methyl- s-triazol- (4, 3-c)-pyrimidin, wird durch Umkristallisieren aus Methylcellosolve gereinigt. Die kleinen glänzenden weissen Nadeln haben einen Schmelzpunkt von 267 bis 268 C (F. J.).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5- Hydroxy-7-methyl-s-triazol- (4, 3-c)-pyrimidinen der allgemeinen Formel I :
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worin R Wasserstoff, einen Alkyl-, Carboxyalkyl-, Aryl-, Carboxyaryl-Rest oder einen SH-Gruppe sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Hydr- oxy-4-methyl-6-hydrazino-pyrimidin der Formel :
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mit einer entsprechenden Carbonsäure, einem Säurechlorid oder mit einem Säureanhydrid in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base bei einer Temperatur von 20 bis 120 C umgesetzt wird und das so gebildete 2-Hydroxy-4-methyl- 6-acyl-hydrazino-pyrimidin durch Erhitzen auf Temperaturen von 200 bis 3000 C in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder auch in Gegenwart von Pyridin beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches cyclisiert wird.