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Verfahren zur Herstellung von neuen in 3-Stellung durch Kohlenwasserstoffreste mit zusammen 2-10 Kohlenstoffatomen disubstituierten 2-Amino-4-oxo-3, 4-dihydro- (bzw.
3, 4, 5, 6-tetrahydro-)-pyridinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen in 3-Stellung durch Kohlenwasserstoffreste mit zusammen 2 bis 10 Kohlenstoffatomen disubstituierten 2-Amino- 4-oxo-3, 4-dihydro- (bzw. 3, 4, 5, 6-tetrahydro)-pyri- dinen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein in l-Stellung durch Alkyl- oder Alkenylradikale mit zusammen 2 bis 10 Kohlenstoffatomen disubstituiertes l-Cyano- 2-oxo-4-amino-buten- (3) mittels alkalischen Kondensationsmitteln zu dem entsprechenden in 3-Stellung disubstituierten 3, 4-Dihydro-pyridinderivat cyclisiert und, gegebenenfalls, letzteres durch Reduktion in das entsprechende 3, 4, 5, 6Tetrahydro-pyridinderivat überführt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten in l-Stellung durch Alkyl- oder Alkenylradikale mit zusammen 2-10 Kohlenstoffatomen disubstituierten l-Cyano-2-oxo-4-amino-butene- (3) gehören einer bekannten Verbindungsklasse an.
Die dialkylierten Verbindungen können z. B.
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Dialkylacetacetonitrile mit Ameisensäureestern und alkalischen Kondensationsmitteln und anschliessender Behandlung des Kondensationsproduktes mit Ammoniak gewonnen werden. Eine weitere Methode zur Gewinnung der Ausgangsverbindungen besteht z. B. in der Alkylierung
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mittels Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder andern wasserentziehenden Mitteln, Umsetzen der < x, K-Dialkylacetacetonitrile mit Ameisensäureestern und alkalischen Kondensationsmitteln und Behandeln des Kondensationsproduktes mit Ammoniak. Analog können die dialkenylierten oder alkyl-alkenylierten Verbindungen gewonnen werden.
Die Cyclisierung des 1, 1-disubstituierten 1- Cyano-2-oxo-4-amino-buten- (3) wird in der ersten Reaktionsstufe vorzugsweise durch Einwirkung von Alkalialkoholaten in Gegenwart des entsprechenden Alkohols bei leicht erhöhter Temperatur durchgeführt. Man kann z. B. das di- substituierte l-Cyano-2-oxo-4-amino-buten- (3) in Methanol auflösen, mit Natriummethylat versetzen und anschliessend zum Sieden unter Rückfluss erwärmen. Das sich dabei bildende 3,3-disubstituierte2-Amino-4-oxo-3,4-dihydropyridin kann man nach teilweisem Abdestillieren des Alkohols durch Zusatz von Wasser in schönen, gelblich gefärbten Kristallen gewinnen.
Mit Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Essigsäure usw. bildet das 3, 3-di-
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in Wasser leicht löslich sind.
Erfindungsgemäss kann man die 3, 3-disubstituierten 2-Amino-4-oxo-3, 4-dihydro-pyridine durch Reduktion in die entsprechenden 3, 3disubstituierten 2 - Amino - 4 - oxo - 3, 4, 5, 6- tetrahydro-pyridine überführen. Zu diesem Zwecke werden diese Stoffe als solche oder in Form ihrer Salze, zweckmässig in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, z. B. in Gegenwart von feinverteiltem Palladium, hydriert. Dabei werden allenfalls in 3-Stellung vorhandene ungesättigte Substituenten zu gesättigten Gruppen mithydriert. Die auf diese Weise gebildeten 3,3-disubstituierten2-Amino-4-oxo-3,4,3,6-tetrahydro-pyridine lassen sich nach Abtrennen des Katalysators aus der Hydrierungslösung durch Verdampfen des Lösungsmittels gewinnen. Diese Verbindungen stellen stark basische Substanzen dar, welche teilweise gute Wasserlöslichkeit aufweisen.
Mit Säuren, z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Salicylsäure usw. bilden sie Salze, welche farblos und beständig sind und sich in Wasser und Alkohol leicht lösen.
Obwohl in der vorliegenden Beschreibung stets von der einen tautomeren Form derZwischenund Endprodukte des vorliegenden Verfahrens die Rede ist, so versteht es sich, dass auch alle andern möglichen tautomeren Formen dieser Stoffe im Erfindungsbereich eingeschlossen sind.
Eine der andern möglichen tautomeren Formen
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hydro-pyridin formulieren ; für das Endprodukt wäre die entsprechende tautomere Form als 3, 3disubstituiertes 2-Imino-4-oxo-piperidin zu bezeichnen.
Die erfindungsgemäss hergestellten in 3-Stel-
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pyridine zeichnen sich durch sedative und hypnotische Wirksamkeit aus. Sie können deshalb als Heilmittel Verwendung finden.
Beispiel 1 : 1,1-Diäthyl-1-cyano-2-oxo-4- amino-buten- (3). 100 g Diäthylacetacetamid wer- den mit 100 g Thionylchlorid 20 Minuten zum
Sieden unter Rückfluss erwärmt, dann im Vakuum von der Hauptmenge des Thionylchlorids befreit und auf ein Gemisch von Eis und Sodalösung gegossen. Das Gemisch wird mit Äther ausgezogen und die Ätherlösung nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert. Zuerst verdampft der Äther und dann geht das gebildete aa-Diäthylacetacetonitril bei 73-76 C/ 13 mm über.
In einem mit Rührwerk, Thermometer und Rückflusskühler versehenen 10 l-Rundkolben werden 770 g α,α-Diäthylacetacetonitril und 500 g Ameisensäuremethylester in 2000 cm3 Toluol gelöst und mit 316 g Natriummethylat portionsweise versetzt. Man sorgt durch äussere Kühlung dafür, dass die Innentemperatur nicht über 27 C steigt. Nach beendeter Reaktion wird Eiswasser zugesetzt, die organische Phase abgetrennt und dreimal mit je 100 cm3 3-n Natronlauge ausgeschüttelt. Die vereinigten wässerigen Auszüge werden mit 390 g Ammoniumchlorid, 70 cm 3 25%igem wässerigem Ammoniak und 1000 cm3 Benzol versetzt und unter kräftigem Rühren 75 Minuten auf 60-75 C erwärmt. Nach dem Abkühlen trennt man die Benzolschicht ab und zieht die wässerige Phase noch zweimal mit je 150 cm3 Benzol aus.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bleibt ein rasch erstarrendes Öl zurück. Das auf diese Weise gewonnene 1, 1 - Diäthyl - 1 - cyano - 2 - oxo - 4 - aminobuten- (3) siedet bei 137-145 C/0, 1 mm. Nach dem Umlösen aus Petroläther schmelzen die leicht gelblich gefärbten Kristalle bei 670 C.
Ausbeute : 835 g.
2-Amino-3,3-diäthyl-4-oxo-3,4-di-
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in 700 cm3 warmem Methylalkohol gelöst und unter gelegentlichem Kühlen mit 270 g Natriummethylat versetzt. Die dunkelrot gefärbte Lösung wird 10 Minuten zum Sieden unter Rückfluss erwärmt und dann auf etwa zwei Drittel ihres Volumens eingedampft, mit Eiswasser gekühlt und mit 1500 cm Eiswasser unter kräftigem Rühren versetzt. Das gebildete in Wasser schwer lösliche 2-Amino-3, 3-diäthyl-4-oxo-3, 4-dihydro- pyridin kristallisiert in schönen gelblichen Kristallen aus. Um die Kristallisation zu vervollständigen wird aus der kalten Lösung noch eine weitere Portion Methanol im Vakuum abgedampft, der Eindampfrückstand genutscht und mit Eiswasser nachgewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die zitronengelbe Kristalle bildende Base bei 201 C.
Die Ausbeute beträgt 747 g. Durch Umsetzen mit Salzsäure in Alkohol und Fällen mit Äther wird das farblose Kristalle bildende Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180 C in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten.
2-Amino-3,3-diäthyl-4-oxo-3,3,4,6-tetrahydro-pyridin. 100 g des Hydrochlorids des 2Amino 3 - diäthyl - 4 - oxo - 3,4- dihydropyridins werden in etwa 800 cm Methanol gelöst und in Gegenwart von etwa 3 g 5% iger Palladiumkohle bei Zimmertemperatur in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Aus der vom Katalysator befreiten Lösung kristallisieren nach dem Einengen und Versetzen mit trockenem Äther die farblosen Kristalle des bei 263-264 C schmelzenden Hydrochlorids des 2-Amino-3, 3-diäthyl-4-oxo- 3, 4, 5, 6-tetrahydro-pyridins in beinahe quantitativer Ausbeute aus.
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Kaliumcarbonatlösung gegossen. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung nach dem Trocknen mit Natriumsulfat im Wasserstrahlvakuum destilliert.
Zuerst verdampft Äther und dann geht das Isopropylacetacetonitril bei 78-80 C/lOmm über. Die Ausbeute beträgt 70% der Theorie.
300 cm3 siedendes Diäthylcarbonat werden zuerst mit 43 g Natriummethylat, dann mit 95 g Isopropylacetacetonitril versetzt, worauf etwa 50 cm3 des Gemisches über eine kleine Kolonne abdestilliert werden. In die Suspension des so gebildeten Natriumsalzes werden 100 g Allylbromid gegeben, das Reaktionsgemisch wird kurz unter Rückfluss und Rühren aufgekocht, abgekühlt, mit Eiswasser versetzt, von der wässerigen Phase abgetrennt und im Wasserstrahlvakuum destilliert. Das gebildete a-Allyl-oc- isopropyl-acetacetonitril siedet bei 87-89 C.
Die Ausbeute beträgt 90% der Theorie.
Ein Gemisch von 112 gx-Allyl-isopropyl- acetacetonitril, 6l. g Ameisensäuremethylester und 200 cm3 Benzol wird in eine Suspension von 16, 3 g fein verteiltem Natrium in 200 cm3 Benzol gegossen und 16 Stunden gerührt. Durch gelegentliches Kühlen wird die Temperatur im Innern des Kolbens unter 280 C gehalten. Dann bringt man das Natriumsalz des gebildeten
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Phasen voneinander, wäscht die organische Phase mit etwa 30 cm3 3-n Natronlauge nach, versetzt die vereinigten wässerigen Auszüge mit 300 cm 3 Benzol, 75 g Ammoniumchlorid und 20 cm3 konzentriertem Ammoniak und rührt das Gemisch 11/4 Stunden intensiv bei 70 C.
Die Benzollösung, welche das 1-alkyl-1-cyano-1-isopropyl-
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2-oxo-4-amino-buten- (3) enthält, wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Nach dem Abdampfen erstarrt der Rückstand spontan. Die Ausbeute beträgt 100 g. Schmelzpunkt : 73 bis 740 C.
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eine Viertelstunde zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Dann lässt man etwa 100 cm3 Methanol unter vermindertem Druck abdestillieren, kühlt die dunkel gefärbte Lösung ab und versetzt sie
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färbten Kristallen ausfällt. Der Schmelzpunkt der aus Methanol umkristallisierten Base liegt bei 162-163 C. Die Ausbeute beträgt 88 g.
Die Kristalle des farblosen Hydrochlorids schmelzen bei 178 C.
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pyridin in Methanol auf, versetzt mit 5% iger Palladiumkohle und schüttelt bei Raumtemperatur mit Wasserstoff. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und die methanolische Lösung eingeengt. Der Rückstand besteht aus 2-Amino-3-isopropyl-3-n-propyl-4-oxo- 3, 4-dihydro-pyridin, das nach Umlösen aus Me-
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chlorids des 2-Amino-3-allyl-3-n-propyl-4-oxo- 3, 4-dihydro-pyridins werden in 700 cm3 Methanol gelöst, mit etwa 3 g 5%iger Palladiumkohle versetzt und in Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur geschüttelt.
Das erste Mol Wasserstoff wird sehr rasch aufgenommen, während die Absorption des zweiten Mols bedeutend langsamer erfolgt. Nach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen.
Aus der vom Katalysator befreiten und eingeengten Lösung kristallisiert das Hydrochlorid des
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quantitativ.
Nach den in den obigen Beispielen angegebenen
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hergestellt werden. In der nachfolgenden Tabelle sind die entsprechenden Siede- und Schmelzpunkte sowie diejenigen der Zwischenprodukte angegeben.
Tabelle :
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<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> I <SEP> II <SEP> Base <SEP> III <SEP> HCl <SEP> Base <SEP> IV <SEP> HCl
<tb> Methyl <SEP> Äthyl <SEP> Kp12 <SEP> 70-72 <SEP> C <SEP> KP14 <SEP> 161-72 <SEP> C <SEP> 149 <SEP> C/176 <SEP> C <SEP> .../233-235 <SEP> C
<tb> Methyl <SEP> n-Propyl <SEP> Kp12 <SEP> 79 <SEP> C <SEP> Kp0,05 <SEP> 152 <SEP> C <SEP> 140 <SEP> C/172 <SEP> C <SEP> 126 <SEP> C/154 <SEP> C
<tb> Methyl <SEP> Isopropyl <SEP> Kp12 <SEP> 80 <SEP> C <SEP> Öl <SEP> 143 <SEP> C/169 <SEP> C <SEP> ..../147 <SEP> C
<tb> Methyl <SEP> Allyl <SEP> Kp75-78 C <SEP> Kpo,
<SEP> ogl50 C <SEP> 115 C/154 C <SEP>
<tb> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> Kp13 <SEP> 73-76 <SEP> C <SEP> F <SEP> 67 <SEP> C <SEP> 201 <SEP> C/180 <SEP> C <SEP> 131 <SEP> C/264 <SEP> C
<tb> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> Kp16 <SEP> 106-111 <SEP> C <SEP> F <SEP> 74-75 <SEP> C <SEP> 212 <SEP> C/187 <SEP> C <SEP> 126 <SEP> C/211 <SEP> C
<tb> n-Propyl <SEP> Isopropyl <SEP> kP12 <SEP> 89-90 <SEP> C <SEP> - <SEP> 191 <SEP> C/179 <SEP> C <SEP> ..../182 <SEP> C
<tb> Isopropyl <SEP> Allyl <SEP> Kp11 <SEP> 87-89 <SEP> C <SEP> F73 <SEP> C <SEP> 162 <SEP> C/178 <SEP> C
<tb> Allyl <SEP> Allyl <SEP> Kpi6l02-105 C <SEP> Öl <SEP> 146 C/188 C <SEP>
<tb> Isobutyl <SEP> Isobutyl <SEP> Kip, <SEP> 115-117 <SEP> C <SEP> F <SEP> 114 <SEP> C <SEP> 225 <SEP> C/170,
5 <SEP> C <SEP> ..../166 <SEP> C
<tb> Isobutenyl <SEP> IsobutenylKpigl02-105 C <SEP> Öl <SEP> 175 C/176 C <SEP>
<tb> R1 <SEP> = <SEP> Erster <SEP> Substituent <SEP> in <SEP> 3-Stellung
<tb> R2 <SEP> = <SEP> Zweiter <SEP> Substituent <SEP> in <SEP> 3-Stellung
<tb> I <SEP> = <SEP> Siedepunkt <SEP> des <SEP> fx-Ri- < x-Rz-acetacetonitriIs
<tb> II <SEP> = <SEP> Siede- <SEP> oder <SEP> Schmelzpunkt <SEP> des <SEP> 1-R1-1-R2-1-cyano-2-oxo-4-amino-butens-(3)
<tb> III <SEP> = <SEP> Schmelzpunkt <SEP> des <SEP> 3-R1-3-R2-2-amino-4-oxo-3,4-dihydro-pyridins
<tb> IV <SEP> = <SEP> Schmelzpunkt <SEP> des <SEP> 3-R1-3-R2-2-amino-4-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-pyridins
<tb>