Verfahren zur Herstellung substituierter 1,3-Dioxane der threo-Reihe "ubstituierte 1,3-Dioxane der threo-Reihe, der allgemeinen Formel -
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in welcher R1 und R2 Wasserstoff oder einen org-anisehen Rest, z.
E. einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, hydro- aromatischen oder heterocyclischen Rest, be deuten und gleich oder verschieden sein oder aueh Bestandteile eines gemeinsamen Ringes bilden können, sind bislang in der Literatur iiieht beschrieben worden.
Sie sind wichtige Zwischenprodukte für eine technisch wertvolle Methode zur Herstellung von Chloramphenicol, des D-(-)-threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-dichlor- acetamido-propandiols-1,3.
Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfah ren zur Herstellung substituierter 1,3-Dioxane der threo-Reihe, von der oben angegebenen allgemeinen Formel. Dieses Verfahren ist da durch gekenneichnet, dass man 5-Halogen-1,3- dioxane der Formel
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iii weleher R1 und R2 Wasserstoff oder einen or-anisehen Rest bedeuten, mit Ammoniak timset.zt und die erhaltenen Aminodioxane mit .leyliernngsmitteln behandelt.
In obiger Formel bedeuten R1 und R2 Wasserstoff oder organische Reste, z. F. sub stituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aryl-, Aralky 1-, hydroaromatisehe oder heterocycli- sehe Reste; R1 und R2 können gleich oder ver schieden sein, oder auch Bestandteile eines gemeinsamen Ringes bilden. Die Umsetzung mit Ammoniak kann in Lösung oder Suspen sion und vorteilhaft unter Anwendung von Druck erfolgen.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 5- IIalogen-1,3-dioxane sind durch das in der schweizerischen Patentschrift Nr.306370 be schriebene Verfahren auf bequeme Weise zii.- gänglich geworden.
Es ist sehr überraschend, dass nach dem erfindungsgemässen Verfahren ausschliesslich acylierte Aminodioxane der threo-Reihe er halten werden. Dieser Umstand ist von erheb licher technischer Bedeutung, gehört doch das aus ihnen durch _\#Teiterv erarbeitung erhä.lt- liclie Chloramphenieol ebenfalls der threo- Reihe an, während die entsprechende erythro- Verbindung unwirksam ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren sei an Hand folgender Beispiele näher erläutert: Beispiel <I>1</I> Eine Lösung von 20 g 2,6-Diphenyl-5-brom- 1,3-dioxan in 200 cm-' Äthylalkohol wird unter Kühlung mit Ammoniak gesättigt. Man er hitzt im geschlossenen Gefäss mehrere Stunden auf 130-140 C, bis eine Probe anzeigt, dass praktisch alles Brom in ionogener Form vor liegt.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedunstet, und der Rückstand wiederholt mit Äther ausgezogen. Der so er haltene kristalline Rückstand (20 g) wird durch Umkristallisation aus Tetrahydrofuran gereinigt. Man erhält das basische Brom hydrat des threo-2,6-Diplienyl-5-aniino-1,3- dioxans vom Schmelzpunkt 185-186 C.
(C1E1-11702N)2HBr Ber.: C 64,97<B>115,92</B> N 4,73 Br 13,53 Gef. : C 64,65 H 5,90 N 4,61 Br 13,27 Zur Überführung in die Benzoylverbin- dung wird eine Lösung von 1 Mol des Salzes in der 10fachen Menge Py ridin tropfenweise unter Kühlung mit 2,1 Mol Benzoylchlorid (frisch destilliert) versetzt. Man lässt über Nacht stehen und dampft dann im Vakuum zur Trockne ein.
Man löst den Rückstand in Chloroform und schüttelt die Lösung nachein ander mit verdünnter Bicarbonatlösung und Wasser aus. Die trockene Chloroformlösung ergibt nach dem Abdampfen des Chloroforms und Verreiben des Rückstandes mit Ligroin das threo-2,6-Diphenyl-5-benzamido-1,3-dioxan vom Schmelzpunkt 170-171 C in fast quanti tativer Ausbeute.
C2 -'H210-'N Ber. : C 76,8-1 H 5,90 N 3,90 Cref.: C 76,80 H 5,82 N 4,0 <I>Beispiel</I> Eine Lösung von 30 g 2,2-Dimethyl-5-broni- 6-plienyl-1,3-dioxan in 250 cm-' Methanol wird, wie im Beispiel 1 angegeben, mit Ammoniak behandelt und aufgearbeitet.
Der erhaltene kristalline Rückstand (2c9,5 g) wird wie oben durch Umkristallisation aus Tetrahydrofuran gereinigt. Das erhaltene basische Bromhydrat schmilzt bei 170-171 C. Aus der wässrigen Lösung des Bromhydrates lässt sich die Base als wasserhelles Öl, welches in Äther leicht lös lich ist, abscheiden; Kpl,5 112 C. Die gemäss der Vorschrift des Beispiels 1 hergestellte N-Benzoylv erbindung schmilzt. nach dem Umkristallisieren aus Ligroin bei 97 C.
C1aH210-'N Ber.: C 73,31 H 6,75 N 4,50 Gef. : C 73,48 H 6,82 N 4,34 Beispiel <I>3</I> Eine Mischung von 1?0 g 2,2-Dimethyl-5- brom-6-phenyl-1,3-dioxan, 800 cm-' 80%igem Alkohol und 400g <B>Nil,-</B> wird 24 Stunden auf etwa l30 C erhitzt.
Das Reaktions gemisch wird im Vakuum zur Trockne ver dampft und der Rückstand mit 600 ein-' Was ser und 300 ema Äther durchgeschüttelt, wobei sich zwei Flüssigkeitsschichten bilden. Die wä.ssrige Schicht wird abgetrennt und nach Zusatz von 500 ema konz. Natronlauge dreimal mit je \?00 ein-' Ligroin extrahiert.
Die ver einigten Ligroinextrakte werden über Na triumsulfat getrocknet und das Ligroin ab destilliert, wobei das tlireo-2,2-Dimethyl-5- amino-6-phenyl-1,3-dioxan (58g) als schwach gelblich gefärbtes Öl hinterbleibt.
Zur Umwandlung in die N-Acetylverbin- clung wird die ölige Base in 200 cm-' Benzol gelöst, die äquivalente Menge trockenes Pyri- din zugegeben und dann unter Rühren bei 0=20 C die äquivalente Menge Essigsäure anhydrid zugetropft. Man lässt einige Stun den bei Zimmertemperatur stehen und schüt telt zunächst mit Bicarbonatlösung, dann mit Wasser aus und. dunstet im Vakuum ein.
Der lMekstand wird in der ausreichenden Menge Äther gelöst und mit Ligroin bis zur begin- nenden Trübung versetzt, worauf Kristalli sation einsetzt. Das in einer Ausbeute von über 90% der Theorie erhaltene threo-2,2-Dimethyl- 5-aeet.ylaniino-6-plienyl-1,3-dioxan schmilzt bei 84-85 C.
Ci.iHi.)0oN Ber.: C 67,43 H 7,68 N 5,62 Gef.: C 67,78 11<B>7,52</B> N 5,64 <I>Beispiel</I> 13,3 Teile threo-2,2-Dimethyl-5-amino-6- 'phenyl-1,3-dioxan, welches gemäss Beispiel 3 erhalten wurde, werden mit 5,1 Teilen Pyridin versetzt und mit 50 Teilen Benzol verdünnt.
Unter Eiskühlung und Rühren lässtman eine Lösung von 9,5 Teilen frisch destilliertem Di- chloracetylchlorid in 50 Teilen Benzol zutrop- fen. Man lässt noch eine Stunde bei Zimmer temperatur rühren und arbeitet, wie im Bei spiel 3 angegeben, auf.
Beim Eindunsten der benzolischen Lösung hinterbleibt das kristalli sierte threo - 2,2 - Dimethyl - 5 - dichloracetyl- amino-6-phenyl-l,3-dioxan vom Schmelzpunkt 137--138 C, Ausbeute 87% der Theorie.
C14131703NC12 Ber.: C 52,83 H 5,35 N 4,40 Cl 22,32 Gef.: C 53,09 H 5,47 N 4,26 Cl 22,14 Das gleiche Produkt wird in einer Ausbeute von 82% der Theorie erhalten, wenn man 76,4g tlireo-2,2-Dimethyl-5-amino-6-phenyl- 1,3-dioxan, gelöst in 10 cm3 Methanol, mit 15,7g Diehloressigsäuremethylester umsetzt.
<I>Beispiel 5</I> Eine Mischung von 60 g 2,2-Pentamethylen- 5-brom-6-pheriyl-1,3-dioxan, 400 cm3 80%igem :llkoliol und 210 g Ammoniak werden im Auto klaven etwa 30 Stunden auf 130 C erhitzt. Nach der wie im Beispiel 3 vorgenommenen Aufarbeitung wird das threo-2-Pentamethylen- 5-amino-6-pheiiyl-1,3-dioxan als dickes wasser- lielles (il vom Kpo,s 144 C erhalten; Aus beute 74% der Theorie.
Das als Ausgangsmaterial benutzte 2,2- Pentamethylen - 5 -brom - 6 - phenyl -1,3 - dioxan vom Schmelzpunkt 62 C wurde wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 60 g 1-Phenyl- 2-broni-liropalidiol-1,3 und 26 g Cyclohexanon in 300 cm3 Benzol, wird nach Zusatz von 0,1 g 1)-Toluolsulfosäure unter Rückfluss erhitzt, bis die theoretische Menge Wasser abgespalten ist [vgl.
Berichte 71, 1803 (1938) ]. Nach dem Abdestillieren des Benzols hinterbleibt der ge wünschte Körper als kristallinischer Rück stand. Reinigung durch Umkristallisation aus Alkohol.
5,2 g der freien Base werden zur Um wandlung in die N-Acetylverbindüng gemäss Beispiel 3 behandelt. Das erhaltene threo-2,2- Pentamethylen - 5 - acetylamino - 6 - phenyl -1,3 - dioxan (5,3 g) schmilzt bei 95 C.
Zur Darstellung der entsprechenden N-Di- chloracetylverbindung werden 18,4 g der freien Base gemäss Beispiel 4 behandelt. Es werden 24,8 g threo-2,2-Pentamethylen-5- dichloracetylamino - 6 - phenyl-1,3 - dioxan vom Schmelzpunkt 110 C erhalten.