DE1670523A1 - Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyridine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyridine

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DE1670523A1
DE1670523A1 DE19661670523 DE1670523A DE1670523A1 DE 1670523 A1 DE1670523 A1 DE 1670523A1 DE 19661670523 DE19661670523 DE 19661670523 DE 1670523 A DE1670523 A DE 1670523A DE 1670523 A1 DE1670523 A1 DE 1670523A1
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low molecular
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compound
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Description

DEUTSCHE GOLD-UND SILDEIt-SCHEIDEANSTALT VORMALS UOESSLER Frankfurt am Main, Weissfrauenstrasse 9
Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyridine (l. Zusatz zum Patent .... (Anmeldung D k5 303 IVd/l2p))
In dein Ilauptpatent .... (Anmeldung D U5 303 IVd/12p) sind pharma kologisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel
U3
"■ !: ι) ν Γ 4j- η.
in der X ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppierung bedeutet, H1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, eine Tr i fluorine thy 1-, Cyan, Rhodan-, Alkyl-, Mercapto-, Alkyl thio-, Hydroxy-, Alkoxy-, Nitro-, Carboxy-, Carbathoxy-, Carbamino-, Carboxyamino-, Amino-, Alkylamino-, Acylthio-, Acyloxy- oder eine, gegebenenfalls durch einen Morpholinorest substituierte, Acylaminogruppe bedeuten, wobei sich die Acylgruppierungen von Kohlensäuremonoestern, der vorzugsweise substituierten Benzoesäure oder von Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen herleiten und R5 ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest der oben genannten Art ist, beschrieben.
Bei der Weiterentwicklung der Erfindung wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
deren Salze sowie deren optisch aktive Isomere ebenfalls wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften besitzen. In der Formel II bedeuten einer oder mehrere der Reste R1 bis Rj, Aminogruppen, die acyliert oder durch niedrigmolekulare Reste alkyliert sein können,
009849/1952 BAD ORIGINAL
wobei diejenigen der Reste R1 bis I\ , die keine Aminogruppen darstellen, Wasserstoff- oder Halogenatome, riiedrigraolekulare Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyan-, Iihodan-, Mercapto-, niedrigniolekulare Alkylthio-, Acylthio-, Hydroxy-, niedrigmolekulare Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Carboxy-, Carbalkoxy-, oder Carbamoylgruppon bedeuten, R9 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest, R< ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkyl- oder eine Aralkylgruppe und X ein Stickstoffatom oder die CII-Gruppe darstellt und wobei die Acylreste sich von Kohlensäuremonoeeterii, von vorzugsweise substituierten Benzoesäuren und Pyridincarbonsäuren oder von gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch einen Morpholinorest substituierten niedrigmolekularen aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren ableiten.
^ Die obengenannten Benzoesäuren und Pyridincarbonsäuren können einfach oder mehrfach substituiert sein. Hierbei können folgende Substituenten auftreten» Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Cyan-, Rhodan-, Nitro-, Mercapto-, Alkylthio-, Acylthio-, Carboxy-, Carbäthoxy- und Carbaminogruppen. Auch bei diesen Substituenten gilt hinsichtlich der Acylgruppierungen und der Alkylgruppen die oben angeführte Einschränkung bzw. Bevorzugung.
Die neuen Verbindungen stellen therapeutisch wertvolle Substanzen dar, die insbesondere gute antiphlogistische und anaigetische Wirksamkeit aufweisen.
Die Herstellung erfolgt dadurch, dass man in an sich bekannter Welse nach dem Verfahren des Hauptpatentes.... (Anmeldung D k5 303 IVd/12p
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
"•. Ra
Rt Su III
. ...-1I- NII
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z - CH-I- -If-H1, IV
Ri
009849/1952
BAD ORIGINAL >
- JjT-
worin Z entweder ein llnlogenatora oder die Gruppe
- NlIII5 oder die Gruppe
bedeuten kann und wo 1I7 ein Wasserstoff atom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, mit oder ohne Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsraittels bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
O =-. C ■ --' (. - Hk V
unter gleichzeitiger Reduktion kondensiert, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
It, ; \y. γ VI
worin Y entweder ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, eine niedrigmolekulnre Alkoxy- oder eine Phenoxygruppe, oder die Gruppe
- SO2 - CU, oder
- SOjV
bedeutet und V ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall darstellt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HN - CH - ' H- R% VII
II, Iv4 «tit oder ohne Lösungsmittel, wie unter a) umsetzt und an
009849/1952 - *· -
BAD ORIGINAL·^
schliesaend gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander die vorhandenen Aminogruppen acyliert und/oder gegebenenfalls einen oder mehrere der funktioneilen Subatituenten nach bekannten Methoden durch AlKyIierurig, Acylierung, Verseifung oder durch Reaktion mit Antuioniak bzw. einem Amiri weiter umsetzt. Die so erhaltenen Basen können in an sich bekannter Weise in ihre Salze übergeführt werden. Die Basen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Uacemate anfallen, können in an sich bekannter Weise mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt und durch fratctioniertes Ausfällen oder Auskristallisieren in die optisch aktiven Isomere zerlegt werden. Man kann aber auch als Ausgangsstoffe die optisch aktiven Isomere ρ einsetzen.
Ks empfiehlt sich, sowohl den Verfahrensweg a) als auch den Verfahrensweg c) bei Temperaturen zwischen RO - 250° auszuführen, wobei itn Falle von Veg a) , wenn Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, gegebenenfalls auch höhere Temperaturen bis zu '»00° notwendig werden. Der Verfahrensweg b) wird zweckrnässig bei Temperaturen von 20 -150r- durchgeführt.
Als Lösungsmittel für die genannten Verfahren kommen beispiele-■« weise in Trage: Wasser, Alkohole, Denzol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Diinethyl-Sulfon, Sulfolan, Tetramethylharnstoff usw.
Inter den 'Condensationstnitteln, die für die Wege a) und c), " falls Z und Y ein Halogenatom bedeuten, in Betracht kommen, sind in erster Linie beispielsweise Natriumacetat, Natriumamid, Alkalicarbonnte und tertiäre Amine zu nennen. Zinkchlorid, Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfonsäure, Jod und dergl. können z.B. als Kondensationsmittel für den Veg a), falls Z die
NIIH5 - Gruppe
bedeutet, Zinkchlorid, Calciumchlorid und Triäthylphoephat können z.B. für die Vege a) und c), falls Z und Y eine Hydroxylgruppe oder die
H7 0 - Gruppe
009849/1952 BAD
bedeuten, Verwendung finden. Für den Weg c) eignen sich, falls Y die
SO3W - Gruppe
bedeutet, als KondensationsDiittel, z.B. Zinkchlorid oder Kupferbronze.
Die anschliessende Acylierung der Aminogruppen kann nach den bekannten Methoden mit den entsprechenden Säurechloriden, Säureanhydriden oder auch den entsprechenden Estern durchgeführt werden.
Soll dabei die den Rest H3 tragende Aminogruppe nicht acyliert werden, so verwendet man Säurehalogenide oder Säureanhydride bei Temperaturen unterhalb 60°C, vorzugsweise bei 0 - 3O0C.
Bei dem Vorhandensein von mehreren Aminogruppen der obenerwähnten Art - die den Rest R5 tragende Aminogruppe ist hierbei ausgenommen · ist eine partielle Acylierung möglich, indem man nur die für eine Aminogruppe ausreichende Menge Acylhalogenid verwendet, wobei die nicht acylierte Aminogruppe in das Hydrochlorid übergeführt wird.
Die Acylierung des Aminostickstoffs, der durch den Rest R9 substituiert sein kann, kann ebenfalls mit Säurehaiogeniden oder Säureanhydriden durchgeführt werden, wobei hier jedoch Temperaturen oberhalb 60°, vorzugsweise zwischen 70 und 120°, eingehalten werden. Hierbei werden längere Reaktionszeiten benötigt.
Da das freie Amin meist sauerstoffempfindlich ist, arbeitet man zweckinässig in einer Stickstoff atmosphäre.
Beispiel 1 2-Benzylamino-5-nitropyridin
O2 N-j. -'-..
Jj- ν - CH2 -
^ II
In 110 g Benzylamin trägt man portionsweise unter Rühren bei 16O° 80 g 2-Chlor-5-nitro-pyridin ein. Nach Ende der exothermen Reaktion giesst man auf Wasser, saugt vom ausgefallenen Produkt ab und kristallisiert aus Äthanol um. Fp. I33 - 34°. Ausbeute 100 g (82# d.Th.).
009849/ 1952 - 6 -
BADORIGfNAt
Beispiel 2
1 - (2~I'icolylamino)-5-nitro-pyridin
, NH - CH, - -!
Kin Gemisch von 108 g (l Mol) ΰ-1'icolylarain, 1,5 1 lsopropanol, 158 g (l Mol) 2-Chlor-5-nitro-pyridin und I38 g gepulvertes Kaliuinkarbonat werden 7 Stunden unter Rühren unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen wird vom festen Material abgesaugt und durch öfteres Waschen mit Wasser von anorganischen Salzen befreit und getrocknet.
Fp. 156 - 70C. Ausbeute 210 g (86,7# d.Th.').
Beispiel 3 2-Amino-3-nitro-6-benzylamino-pyridin
ν "Λ Γ!" a
■/ ^- CII2 - HN - !^ A - NII2
Bei 900 C trägt man in I72 g (l,6 Mol) Benzylamin unter Rühren allmählich 69,6 g (0tk Mol) 2-Amino-3-nitro-6-chlor-pyridin ein, wobei eine exotherme Reaktion stattfindet. Nach dem Eintragen rührt man noch 30 min. bei 100°, löst das Reaktionsgemisch in 1 Aceton und versetzt mit Wasser bis zur Trübung. Die auskristallisierende Verbindung ist analysenrein: Fp. 132°. Ausbeute 87 g (9^ d.Th.).
Beispiel k
2-Amino-3-nitro-6-(m-trif luormethyl-benzylaiaino)-pyridin
CF3
\ y ei
In eine Mischung von 80 g (O.h6 Mol) m-Trifluorbenzylamin, 20O ml
009849/1952 - 7 -
BAD
ii-I'ropanol und 36.5 g gepulverter Pottasche gibt man bei 9O°C unter !.uhren portionsweise HO g (O.'»6 Mol) ?-Amino-3-nitro-6-chlor-pyridin. N'ach Peendigung der exothermen Heaktion rührt man noch '}') min. bei 90-C. Die Mischung wird in Wasser gegossen und nach einigem Stehen von der ausgefallenen Substanz abdekantiort. Diese wird in P.enzol gelost, die Lösung getrocknet, filtricrt und das IiI trat mit !lenzin bis zur Trübung versetzt. Die iiUHkri stnlJ i sierte gelbe Substanz wird abgesaugt. Ip. ior> - 1"H r, usbpute 7'« g ( r>2< d.Th.).
d, " -?-\mino-3-nitro-6- l-l'henyl-äthyl-i 1 )-aminoj -pyridin
^ 2
In -ΊΝ ι; (ί'.'ί MoJ) d,< -1-I'henyl-iithylamin trägt man bei 90° unter Kühren 17.1 g (O.l Mol) .?-.\mino-3-nitro-6-chlor-pyridin portionawo ί se ein. N'nch dem Abklingen der exothermen Heaktion erwärmt mau noch 10 min. auf lud , gibt dann 75 ml Iiseeeig und 2 »Ο ml Wasser zu. Der sich abscheidende '-irup wird in Äther aufgenommen, die Xtherlösung gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. I'urch Zusatz von isopropanolischer Salzsäure in der Atherlösunr scheidet eich das kristalline !'ydrochlorid ab. Dieses wird abgesaugt, in Methanol-Wasser lsi gelost und mit wäesrigeia Ammoniak versetzt. Das ausfallende Öl kristallisiert beim Heiben. '
Fp. lO'l - 106°. Ausbeute 21 g (81$ d.Th.).
Beispiel 6
2-Uenzylamino-ii-acetamino-pyridin
ί II
nil, -C-X -,.--"V. . _^
\„J- κ - cn, - / ■* it
Zu einer lösung von 20 g 2-Renzylamino-5-amino-pyridin tropft man 10 g Acetanhydrid und hält dabei die Temperatur unter :»0cC.
x) Die Ausgangsstoffe der Beispiele 6 - I3 wurden nach einem der genannten Verfahren a) - c) hergestellt.
008849/1952 " 8 "
BAD ORIGINAL
S 167ÜÖ23
Die Lösung, aus der sich ein Teil des Produktes abgeschieden hat, wird eingeengt, der Rückstand mit Äther verrührt, das feste Produkt abgesaugt, mit etwas Sodalösung verrieben und aus Methanol umkristal lisiert.
Ip. l^n - hl" C. Ausbeute 13 g.
Beispiel 7
,?-Iienzylamino-5-carbäthoxyamino-pyΓidin-hydrochlorid
c2ir5o - c - 1I -^
. ζ, - N - CH2 - /y N\ .
Φϊ' tr
Zu einem Gemisch von 20 g 2-Benzylaiπino-5-amino-pyridin, 8.5 Pyridin und 100 ml Aceton tropft man 0·6 ml Chlorameisensäureathylester und rührt JO min. bei Zimmertemperatur nach. Pie Lösung wird eingeengt, der Rückstand in Benzol gelöst, die Lösung mit Wasser geschüttelt, die Benzolphase getrocknet und eingeengt. Der KUckstand wird in Methanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure angesäuert und über Kohle geklärt. Das auskristallisierende Hydrochlorid wird abgesaugt und mehrmals aus Methanol und Äther umkristallisiert.
Fp. l'»5 - V\6" C, Ausbeute 11 g.
Beispiel 8
2- ( 2-Picolylamino)-5-propionylamino-pyridin
II CH3 - .ClI2 - 30 - N _..
I I
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 7 unter Verwendung von Propionylchlorid und dem Unterschied, dass die Reaktionsmischung erst nach sechstündigen Stehen aufgearbeitet wird. Das Produkt wird als Base aus Ieopropanol umkristallisiert. Ip. 126 - 127° C, Ausbeute 37 % d.Th.
Beispiel 9
2- ( 2-Picolylamino)-5-"P-chlorbenzamino) -pyridin
009849/1952 " 9 "
BADORfQiNAI. "
Cl// \- CO - N -
- N - CH2 II
In ein Gemisch von 20 g (o,l Mol) 2-(2-Picolylamino)-5-aminopyridin in 100 ml Aceton und 8 ml Pyridin tropft man bei 30° C unter Rühren 17«5 g p-Chlorbenzoylchlorid. Nach 6-stündigem Stehen giesst man in Wasser und alkalisiert mit Natriumhydroxyd, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt. Es wird abgesaugt und zweimal aus Methanol umkristallisiert.
Pp. 187° C, Ausbeute l'f.9 g (hk <£ d.Th.).
Beispiel 10
2-Amino-3-caΓbpropoxyamino-6-benzylamino-pyridin-hydΓochlorid
/\y NII - COOC3H7 1^
/ V\- CII2 - Nil -
25 g rohes 2,3-Diamino-6-benzylamino-pyridin(Base) in 200 ml Dioxan versetzt man mit 25 ml Chloraraeisensäurepropylester und rührt bis zum Abklingen der Reaktion. Das Produkt kristallisiert aus, man saugt ab und kristallisiert aus Äthanol um. Fp. 225 - 30° C, Ausbeute ^O g.
Beispiel 11
S-amino-^-acryloylaraino-ö-benzylamino-pyridin-hydrochlorid
H - N - CO - CH = CH2
/J ^ - CII2 - N -1^J « NII2 -HCl
Il
Die Verbindung wird völlig analog wie in Beispiel 10, unter Verwendung von 15 ml Acrylsäurechlorid hergestellt und aufgearbeitet. Fp. 230 - 5° C, Ausbeute 30 e·
- 10 -
009849/1952 BAD
Beispiel 12
2-Amino-3-carbphenuthoxyainino-6-(ni-trif luormethyl-benzylarnino) pyridin-hydrochlorid
II r
K -
COOCH2 - CII2 -
-I^i- XII2 J JI
s- CII2 -N-I^i- XII2
Zu 2,3-Diaraino-"6-(m-trif luormethyl-benzyl)-pyridin tropft man unter Rühren 12 g Chlorameiaensäure-P-phenäthylester. Nach dem Abklingen der Reaktion fügt man unter Rühren allmählich wenig Vther, dann Benzin bis zur Trübung. Das Produkt kristallisiert langsam. Es wird abgesaugt, aus Methanol/V.'asser umkristallisiert. Fp. 150 - 60° C, Ausbeute 30 g.
Beispiel 13
d, £ ^-Ainino-O-propionylainino-ö- |_ l-phenyl-äthyl-(l)-amino i -pyridinhydrochlorid
CH ^ "
3 r ^ - N - CO - C2II5
< \ _ CH - N - <^> - NH2 . HCl
20 g d,»- -2, S-Diamino-o-11" l-phenyl-äthyl-(l)-amino J -pyridin werden unter Rühren mit 10 ml Propionylchlorid versetzt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert nach 10 min aus. Man saugt es nach einstiindigern Stehen ab und kristallisiert aus wenig Vasser um. Fp. 205 - 10° C, Ausbeute 12 g (kZ £ d.Th.).
009849/1952 BAD ORIGfNAt.

Claims (1)

  1. Pat e η t a n s ρ r ü c h e ICTflOl
    Verfaliren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    und ihrer Salze, wobei einer oder mehrere der Ueete K1 bis R4 Aminogruppen, die acyliert oder durch Alkylreste alkyliert sein können, bedeuten und wobei diejenigen der Keete Ti1 bis Hfc , die keine \minogruppen darstellen, Vaseerstoff- oder Ilalogenatome, niedrifjiiiolekulare Alkyl-, Trif luormethyl-, Cyan, Hhodan-, Mercapto-, niedrigmolekulare Alkylthio-, Acylthio-, Hydroxy—, niedrißmolelculare Alkoxy-, Acyloxy-, Xitro-, Carboxy-, Carbalkoxy-, oder Carbamoylgruppen bedeuten, K5 ein Vaseerstoffatom oder einen Acyl rest, U6 ein Vaseerstoff atom, eine niedrigtnolekulare Alkyl- oder eine Aralkylgruppe und X ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe darstellt und wobei die Acylreate eich von Kohlensäuremonoestern, von vorzugsweise substituierten Penzoesäuren und Pyridinc.irbonsäuren oder von gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch einen Morpholinorest substituierten niedrigntolekularen aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren ableiten, dadurch gekennzeichnet , dass nan in an sich bekannter Weise nach den Verfahren des Patentes . (Anmeldung D i»5 303 IVd/12p)
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Ui -- i .„. in
    v. . — Pill
    ** I
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z - CIlI- *t R4 IV
    worin Z entweder ein Halogenatom oder die Gruppe
    0098A9/1952 . 2 _
    BAD ORIGINAL
    a 16/0523 '*'
    - ΝΤΙΠ'5
    oder die Gruppe
    - oi:7
    bedeuten kann und wo Ii7 ein Vnsaerfitoi f .ttoni, eine niedrigmolelculare Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe isl, mit oder ohne Lösungsmittel, vorzucsweise in Gegenwart eines Koiideneat i. nnsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt, odor
    b) ein<> Verbindung der allgemeinen Torriel III nit einer Verbindung der a.l !gemeinen rormel
    O =. r · i;„ ν
    uiitnr {:Jeichzeitiper Iieduktion kondensiert, oder r) eino Verbindung der al ]/remeinon Konicl
    . ν vs
    worin Y entweder ein Hai ogenntom o.ifi tiine Hydroxy-, eine niedrigwolekulare Alkoxy- oder nine I'henoxygruppe, oder dir Gruppe
    oder
    - "O3 W
    bedeutet uml '' ein Vasserst <>1 ί λ t .· ι· der ein Alkal i r-." t a 1 1 '!erstellt mit einer Verbindung der -ij 1 --;etneifien Ιοππρ.1
    If!." - CII '-'M
    K-
    1 X-
    ^5 Ji6
    mit oder ohne lösungsmittel, wie unter a) umsetzt und anschlieseend gegebenenfalls gleichseitig oder nacheinander die vorhandenen Aninogruppen acyliert und/oder gegebenenfalls finen oder mehrere der funktionell en ulstituenten nacli bekannten
    -■ 3 -
    009849/1952
    BAD ORIQJNAi.
    Methoden durch \ lkylierunf*, Acylierun,;, Verseifung oder durch "oaktion mit Ammoniak bzw. einem Am in weiter umsetzt.
    'l) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da:.» nun die erhaltenen Verbindungen in ihre .^ilze überführt.
    'j) '.erfahren nach *.nspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen üacemate mit einer optisch aktiven riäure uüiäetzt und nun solchen Salzen durch fraktioniertes Ausfällen oder Kristallisieren die optisch aktiven Isomere gewinnt.
    ■Ί) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Λ man optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet.
    Dr.Htm/Pr
    28. it.
    OQdB/♦ 9/1952
    BAD ORIGINAL
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