DE1122541B

DE1122541B - Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-anthranilsaeuren

Info

Publication number: DE1122541B
Application number: DEF30189A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Sturm; Dr Walter Siedel; Dr Rudi Weyer
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1959-12-28
Filing date: 1959-12-28
Publication date: 1962-01-25
Also published as: DE1129501B

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

C07c; d

F 30189 IVb/12 q

ANMELDETAG: 28. DEZEMBER 1959

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 25. J A N U A R 1962

Es ist bereits bekannt, daß man Benzol sulfonamide, die im Phenylkern durch eine Carboxygruppe, durch Halogenatome, Aminogruppen bzw. Alkylaminogruppen substituiert sind, entweder durch Sulfurierung entsprechender substituierter Anthranilsäuren oder durch Sulfurierung und darauffolgende Oxydation entsprechender o-Toluidine herstellen kann (vgl. belgische Patentschrift 574 891).

Die als Ausgangsstoffe des erstgenannten Verfahrens eingesetzten substituierten Anthranilsäuren sind technisch sehr schwer zugängliche Verbindungen, deren Umsetzung zu den gewünschten Endprodukten mehrere Stufen erfordert und nur mäßige Ausbeuten ergibt. Das zweite erwähnte bekannte Verfahren besitzt ebenfalls erhebliche technische Mängel, da es nur mit Hilfe einer großen Anzahl von Teilstufen durchführbar ist und Ausbeuten liefert, die weniger als 50% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Ausgangsmaterial, betragen.

Es wurde nun gefunden, daß man Sulfamyl-anthranilsäuren der allgemeinen Formel I

(I)

R₁-NH-O₂S'

COOH

worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, R₁ und R₂ für Wasserstoff, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkenylreste stehen und R₃ Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch Hydroxygruppen, Carboxygruppen oder Carbonamidgruppen substituierten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl- oder Phenylalkylrest, dessen Alkylengruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, in deren aromatischen Kern 1 oder 2 Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Halogenatome bzw. niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, einen Furfurylrest oder gemeinsam mit R₂ und dem Stickstoffatom den Rest eines gesättigten, gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen Ringes bedeutet und worin die gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste bzw. die Alkylengruppe des Phenylalkylrestes durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein können bzw. deren Salze erhält, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

X-O₂S'

COOH Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-anthranilsäuren

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M., Brüningstr. 45

Dr. Karl Sturm, Frankfurt/M.-Unterliederbach, Dr. Walter Siedel, Bad Soden (Taunus),

und Dr. Rudi Weyer, Frankfurt/M.-Höchst, sind als Erfinder genannt worden

worin X die erwähnte Bedeutung besitzt, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel III

R₁-NH₂

(III)

zur Umsetzung bringt, auf das erhaltene Dihalogenbenzolsulfonamid der allgemeinen Formel IV

R₁-NH-SO/

COOH

(IV)

Ammoniak oder ein Amin der allgemeinen Formel V ,.-R_2x

( /NH (V)

einwirken läßt, wobei in den Formeln X, R₁, R₂ und R₃ die erwähnte Bedeutung besitzen, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden carbonsauren Salze überführt.

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung kommen z. B. 4,6-Dichlorbenzoesäure-3-sulfochlorid, 4,6-Dibrom-benzoesäure-3-sulfochlorid sowie die entsprechenden Sulfobromide in Betracht.

Man erhält die Ausgangsstoffe ζ. Β. vorteilhaft durch Erhitzen von 2,4-Dichlorbenzoesäure bzw. 2,4-Dibrombenzoesäure mit der vier- bis sechsfachen Gewichtsmenge Chlorsulfonsäure auf Temperaturen von etwa 170° C und Eingießen der abgekühlten Reaktionsmischung in Eiswasser. Die bei der Umsetzung ge-

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3 4

bildeten Sulfochloride fallen dabei in kristalliner Form Als Reaktionskomponenten der Dihalogen-sulfamyl-

an und sind praktisch schon genügend rein, so daß benzoesäuren der vorstehend angegebenen Formel

sich ein weiteres Umkristallisieren erübrigt. Die Aus- sind neben Ammoniak praktisch beliebige aliphatische

beuten liegen zwischen 85 und 95% der Theorie. oder araliphatische Amine geeignet. Auch primäre

Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung bringt 5 aromatische Amine lassen sich zur Reaktion bringen, man in erster Reaktionsstufe ein Dihalogen-benzoe- Während sekundäre aliphatische Amine noch verhältsäuresulfohalogenid der allgemeinen Formel II mit nismäßig leicht reagieren, gelingt die Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen For- den meisten gemischt aromatisch-aliphatischen sekunmel HI zur Umsetzung. Die Umsetzung wird in üb- dären Aminen im allgemeinen nur schlecht und nur licher Weise vorgenommen. Nach einer vorteilhaften io mit mäßigen Ausbeuten. Beispielsweise kommen in Ausführungsform des Verfahrens werden die Ausgangs- Betracht: Äthylamin, Isobutylamin, n-Propylamin, stoffe, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten orga- Allylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Pyrrolidin, nischen Lösungs- oder Verdünnungsmittels, mit Piperidin, Λ-Methylpiperidin, Morpholin, Cyclopentyl-Ammoniak, vorzugsweise flüssigem Ammoniak, oder amin, Cyclohexylamin, Isohexylamin, n-Octylamin, einem Amin der vorstehend erwähnten Formel III 15 Äthanolamin, S-Methyl-ceystamin, 3-Methoxy-propylzur Reaktion gebracht, wobei man zweckmäßig einen amin, Furfurylamin, Anilin, 3,5-Dimethylanilin, Überschuß des betreffenden Amins einsetzt, um die 2,4-Dichloranilin, p-Anisidin, p-Phenetidin, Benzylbei der Reaktion frei werdende Halogenwasserstoff- amin, /3-Phenäthylamin, S-Benzylcysteamin u. a. Vorsäure zu binden. Zum Abfangen der Halogenwasser- zugsweise sind Amine mit bis zu 10 Kohlenstoffstoffsäure können jedoch auch andere anorganische 20 atomen geeignet.

oder organische Basen bzw. basisch reagierende Ver- Die Ausführungsbedingungen sind von der Art der

bindungen verwendet werden. Beispielsweise seien eingesetzten Verbindungen abhängig und können in

Alkalibicarbonate, Calciumoxyd, Triäthylamin oder weiten Grenzen variiert und den jeweiligen Verhält-

Dimethylanilin genannt. Als Lösungsmittel kommen nissen angepaßt werden. Beispielsweise kann die

insbesondere mit Wasser mischbare organische Ver- 25 Umsetzung sowohl in der Schmelze als auch unter

bindungen, z. B. Alkohole, Äther oder Ketone, wie Verwendung eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels

Methanol, Äthanol, Aceton, Diäthyläther, Dioxan ausgeführt werden, wobei beispielsweise Wasser oder

oder Tetrahydrofuran in Frage. Die Reaktions- mit Wasser mischbare indifferente Lösungsmittel, wie

temperaturen sind weitgehend von der Art der ÄthanoJ, Propanol, Äthylenglykol, Äthylenglykol-

Reaktionskomponenten abhängig. Vorteilhaft arbeitet 30 monomethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther,

man bei der Siedetemperatur des flüssigen Ammoniaks, geeignet sind. Das Reaktionsgemisch wird je nach der

d. h. bei etwa —30°C. Verwendet man methanolisches Art der eingesetzten Ausgangsstoffe mehr oder weniger

Ammoniak, so liegt die günstigste Reaktionstempe- lange unter Rückfluß, gegebenenfalls im geschlossenen

ratur bei 0 bis 30° C. Mit besonderem Vorteil sind Gefäß, erhitzt. Die Dauer der Umsetzung beträgt im

Temperaturen um 20°G geeignet. Um unerwünschte 35 allgemeinen 1 bis 4 Stunden; doch kann die Reaktions-

Nebenreaktionen möglichst zu vermeiden, hat es sich zeit in solchen Fällen, bei denen es zur Vermeidung

als zweckmäßig erwiesen, die Temperatur von+6O⁰C von Nebenreaktionen zweckmäßig erscheint, bei

nicht zu überschreiten. möglichst tiefer Temperatur zu arbeiten, auch auf

Die Aufarbeitung kann z. B. in der Weise erfolgen, 12 bis 24 Stunden verlängert werden. Nach beendeter daß die Reaktionsmischung in verdünnte wäßrige 40 Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in angesäuertes Mineralsäure, wie Salzsäure eingetragen wird, wobei Wasser gegossen, wobei sich das gewünschte Endsich die Dihalogen-sulfonamidobenzoesäure in den produkt im allgemeinen bereits in kristalliner Form meisten Fällen kristallin abscheidet. Nach dem Ab- abscheidet. Das Rohprodukt kann gegebenenfalls saugen, Waschen und Trocknen kann das Roh- durch Umkristallisieren aus einem geeigneten, mit produkt durch Umkristallisieren gereinigt oder direkt 45 Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bzw. zur weiteren Umsetzung verwendet werden. Lösungsmittelgemisch, wie Wasser—Dimethylform-

Die zweite Reaktionsstufe des Verfahrens gemäß amid oder Wasser—Äthanol, gereinigt werden. Die

der Erfindung besteht darin, daß man die erhaltenen bei der Umsetzung erforderlichen Temperaturen sind

dihalogenierten Sulfonamidobenzoesäuren mit Ver- in starkem Maße von der Auswahl der Aminkompo-

bindungen der allgemeinen Formel V behandelt, wobei 50 nente abhängig und liegen im allgemeinen vorteilhaft

man zweckmäßig einen zwei-bis vierfachen Überschuß zwischen 80 und 220° C. Beispielsweise gelingt die

der basischen Reaktionskomponente einsetzt, um den Reaktion bei Verwendung stark basischer, aliphati-

bei der Reaktion frei werdenden Halogenwasserstoff scher Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin,

abzufangen. bereits etwa bei Temperaturen zwischen 80 und 120° C,

Die überschüssigen Mengen an Amin begünstigen 55 während die übrigen primären oder sekundären ali-

die Ausbeute, ohne den Reaktionsablauf zu beein- phatischen oder araliphatischen Amine, beispielsweise

flüssen, denn auch bei Anwendung eines Aminüber- Äthylamin, Allylamin, Isobutylamin, Cyclohexylamin,

Schusses wird das zweite Halogenatom im Molekül der Diäthylamin und /9-Phenäthylamin, sich vorzugsweise

dihalogenierten SuIfonylbenzoesäuren nicht gegen den bei Temperaturen zwischen 120 und 160° C zur Reaktion

Rest eines Amins ausgetauscht, vorausgesetzt, daß 60 bringen lassen. Bei Verwendung von Ammoniak ist es

die für den Austausch des ersten Halogenatoms zweckmäßig, bei Temperaturen von ungefähr 160 bis

erforderliche Reaktionstemperatur nicht übermäßig 180° C zu arbeiten, während primäre aromatische

überschritten wird. Sofern es sich um technisch schwer Amine, wie Anilin und p-Anisidin vorteilhaft bei

zugängliche Amine handelt, ist es zweckmäßig, den Temperaturen zwischen 180 und 220° C umgesetzt

Aminüberschuß zu verringern und statt dessen zum 65 werden können.

Binden des Halogenwasserstoffs eine tertiäre organische Eine besonders einfache und vorteilhafte AusBase, wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin, führungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung zuzusetzen. ist dann gegeben, wenn es sich um die Herstellung

solcher Sulfamyl-anthranilsäuren handelt, in deren Formel die Substituenten der aromatischen Aminogruppe mit denen der Sulfamylgruppe übereinstimmen. Solche Verfahrenserzeugnisse, denen die vereinfachte Formel VI

R₁-NH-O₂S

NH-R₁

COOH

(VI)

zukommt (worin X und R₁ die bereits erwähnte Bedeutung besitzen), lassen sich zweckmäßig in der Weise herstellen, daß man ein Sulfohalogenid der allgemeinen Formel II zunächst bei mäßig erhöhter Temperatur, vorteilhaft unterhalb 6O⁰C, in flüssiges Ammoniak oder überschüssige Ammoniaklösung einträgt oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III zur Umsetzung bringt und das erhaltene Reaktionsgemisch ohne Isolierung von Zwischenprodukten auf erhöhte Temperaturen erhitzt. Die Ausführung der Reaktion und die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt im übrigen entsprechend den bereits gegebenen Erläuterungen.

Die Verfahrenserzeugnisse können gewünschtenfalls durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden carbonsauren Salze übergeführt werden. Als anorganische Basen kommen z. B. Ammoniak, Alkali- oder Erdalkalicarbonate, -bicarbonate, -hydroxyde bzw. -oxyde in Betracht. Als organische Base sei z. B. N-Methylglucosamin erwähnt.

Die Tatsache, daß nach dem Verfahren gemäß der Erfindung nur das eine Halogenatom der Dihalogensulfohalogenide selbst bei Anwesenheit eines Überschusses an Base gegen Ammoniak bzw. Amine ausgetauscht wird, war nicht ohne weiteres zu erwarten. Weiterhin war überraschend, daß das erfindungsgemäße Verfahren ohne Verwendung von Katalysatoren und oftmals bereits bei mäßig erhöhter Temperatur in durchweg guten Ausbeuten gelingt, ohne daß in nennenswertem Maße Nebenreaktionen stattfinden. Vielmehr entstehen unter den angegebenen Versuchsbedingungen einheitliche Verfahrensprodukte.

Das Verfahren gemäß der Erfindung besitzt gegenüber den im ersten Absatz der Beschreibung genannten, bereits bekannten Methoden erhebliche Vorteile, die insbesondere darin bestehen, daß die gewünschten Verfahrenserzeugnisse, ausgehend von technisch leicht zugänglichen Ausgangsstoffen, nach einem Prozeß, der nur zwei, in besonderen Fällen sogar nur eine Reaktionsstufe benötigt, in guter Ausbeute und in vorzüglichem Reinzustand hergestellt werden können. Die Gesamtausbeute liegt in allen Fällen über 50°/₀ der Theorie. Ein weiterer beachtlicher Vorteil ist dadurch gewährleistet, daß sich nach dem neuen Verfahren auch solche Produkte herstellen lassen, die am Stickstoffatom durch Hydroxyalkyl-, Alkenyl-, Aryl-, ίο Aralkylreste oder heterocyclische Reste, die gegebenenfalls bestimmte reaktionsfähige Gruppen enthalten können, substituiert sind. Im Gegensatz dazu sind die bekannten Verfahren, abgesehen von ihren bereits erwähnten sonstigen Mängeln, in Anwendung auf derartige, am Stickstoffatom durch Reste, die reaktionsfähige Gruppen tragen, substituierten Verbindungen wenig geeignet, da die Gefahr besteht, daß die Chlorsulfonsäure bei der Sulfurierung mit diesen Resten reagiert oder daß die Oxydation mit Kaliumpermanganat störend wirkt und zu unerwünschten Nebenreaktionen Anlaß gibt. Demgegenüber werden nach dem neuen Verfahren gemäß der Erfindung derartige Schwierigkeiten vermieden, indem Substituenten, die zu Nebenreaktionen Anlaß geben könnten, erst in das bereits gebildete Benzolsulfonylmolekül eingeführt werden.

Die Verfahrenserzeugnisse stellen zum überwiegenden Teil neue Verbindungen dar und besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Insbesondere sind sie als Diuretika und Saluretika geeignet. Sie bewirken z. B. im Tierversuch die Ausscheidung von insbesondere Natrium- und Chlorionen in annähernd äquivalentem Verhältnis, während die Kaliumausscheidung nur wenig erhöht wird. Auf Grund dieser natriuretisehen Wirkung verursachen die Verfahrenserzeugnisse weder eine Acidose noch eine Alkalose des Zellgewebes und sind infolge ihrer gleichfalls guten Verträglichkeit z. B. zur Oedemtherapie oder, in Kombination mit anderen hypotensiv wirksamen Verbindüngen, z. B. zur Dauertherapie der essentiellen Hypertonie geeignet.

In der nachstehenden Tabelle sind die diuretischen und saluretischen Prüfungswerte der im Versuch an der Ratte in wechselnden Dosierungen getesteten neuen Verbindung S-Sulfamyl-^chlor-o-benzylaminobenzoesäure (vgl. Beispiel 2) den entsprechenden pharmakologischen Daten des bekannten 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxyds gegenübergestellt.

Prüfungspräparat	Dosierung per os	Lipschitz- faktor	7*Na	Tk t/_Ka	Ta Uci	[Cl] [Na]+> [K]+
3-Sulf amyl-4-chl or-6-benzyl amino- benzoesäure	25 mg/kg 50 mg/kg 25 mg/kg	3,8 1,3	2,7 3,2 1,4	1,1 1,6 1,1	2,5 3,2 1,5	1,0 1,0 0,85
S-Sulfamyl-^chlor-o-benzylamino- benzoesäure
o-Chlor^-sulfamyl-S^dihydro- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxyd

Aus den in der Tabelle enthaltenen Prüfungsergebnissen geht hervor, daß das neue Verfahrenserzeugnis dem bekannten 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2, 4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd sowohl hinsichtlich der diuretischen Wirkung, die durch den Lipschitzfaktor ausgedrückt wird, als auch was die saluretische Wirksamkeit anbetrifft, wie bei den Werten der verschiedenen Quotienten zum Ausdruck kommt, erheblich überlegen ist.

Abgesehen von ihrer Eignung als Arzneimittel stellen die Verfahrenserzeugnisse auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch interessanter Folgeverbindungen dar.

Die Verfahrenserzeugnisse können sowohl in freier

7 8

Form als auch in Form ihrer Salze zur oralen oder wird vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat parenteralen Verabreichung herangezogen werden. Sie (ph 8,5) gefriergetrocknet. Man erhält 6,9 g des können daher als solche oder vermischt mit geeigneten Magnesiumsalzes der S-Sulfamyl-^chlor-o-benzylfesten oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen aminobenzoesäure in Form eines amorphen, nicht

Verwendung finden. 5 hygroskopischen, leicht wasserlöslichen Pulvers.

Beispiel 1 Beispiel 3

S-Sulfamyl-^chlor-o-aminobenzoesäure 3-Sulfamyl-4-chlor-6-piperidino-benzoesäure

29 g 4,6-Dichlorbenzoesäure-3-sulfosäurechlorid io 29 g 4,6-Dichlorbenzoesäure-3-sulfosäurechlorid (0,1 Mol) vom Schmelzpunkt 185 ⁰C werden portions- werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, durch Umset-

weise in 100 ecm flüssiges Ammoniak eingetragen. zung mit flüssigem Ammoniak in die 3-Sulfamyl-

Nach dem Abdampfen des überschüssigen Ammoniaks 4,6-dichlorbenzoesäure übergeführt,

bei Raumtemperatur wird der Rückstand mit 300 ecm Eine Mischung von 10,8 g 3-Sulfamyl-4,6-dichlor-

2n-Salzsäure behandelt, die kristallin abgeschiedene 15 benzoesäure (0,04 Mol), 16 ecm Piperidin (0,16MoI) 3-Sulfamyl-4,6-dichlorbenzoesäure abgesaugt und gut und 25 ecm Äthylenglykolmonomethyläther (Kp.

mit Wasser gewaschen. Das schwach gelb gefärbte 125° C) wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und

Rohprodukt wird aus Methanol—Wasser (1:2) dann in 150 ecm 2n-Salzsäure eingegossen. Aus der

unter Zusatz von Kohle umkristallisiert und bei 60°C klaren Mischung kristallisiert das Reaktionsprodukt

getrocknet. Man erhält 22,2 g des Produktes in Form ao innerhalb 10 Minuten beim Anreiben in schwach

von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 233 bis gelblichen Prismen. Die Ausbeute beträgt 10,4 g, der

235°C. Schmelzpunkt liegt bei 213 bis 219°C (unter Zer-

Eine Lösung von 20 g 3-Sulfamyl-4,6-dichlorbenzoe- Setzung). Aus 50⁰/oigem wäßrigem Methanol (unter

säure in 200 ecm konz. wäßrigem Ammoniak wird im Zusatz von Kohle) kristallisiert die 3-Sulfamyl-4-chlor-

Autoklav unter Stickstoff bei 50 at 3 Stunden auf 25 6-piperidinobenzoesäure in farblosen Prismen, die

170°C erwärmt. Dann wird die erhaltene klare, gelb- sich bei 224° C unter Gasentwicklung und Braun-

braune Reaktionsmischung auf die Hälfte eingeengt färbung zersetzen,
und mit konzentrierter Salzsäure auf ph 2 angesäuert.

Nach 2stündigem Stehen bei O⁰C wird das kristallin Beispiel 4
abgeschiedene Reaktionsprodukt abgesaugt, gut mit 30 , _o i* 1 .· t_i ^ /o>_ j -^ 1 · ·>
Wasser gewaschen und bei 100°C getrocknet. Man 3-Sulfa_myl-4-chlor-6-(£-hydroxyathylamino)-erhält 15,4 g des Produktes in Form von kleinen benzoesäure
rötlichen Nadeln, die bei 239 bis 243⁰C unter Zer- 29 g 4,6-Dichlorbenzoesäure-3-sulfosäurechlorid setzung schmelzen. Nach dem Umkristallisieren aus werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, durch UmÄthanol—Wasser (mit Kohle) liegt der Zersetzungs- 35 setzung mit flüssigem Ammoniak in die 3-Sulfamylpunkt bei 265 bis 267°C. Die analysenreine Substanz 4,6-dichlorbenzoesäure übergeführt,
schmilzt bei 271,5°C unter Zersetzung. Eine Mischung von 10 g 3-Sulfamyl-4,6-dichlor-

benzoesäure und 15 ecm /?-Hydroxyäthylamin wird

Beispiel 2 2 Stunden auf 160°C erwärmt und anschließend in

„ _ „ ,,,,,, ■ , .. 40 150 ecm 2 η-Salzsäure eingerührt. Das kristallin abge-

3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzoesaure _schi_edene Reaktionsprodukt (7,2 g vom Schmelz-

29 g 4,6-Dichlorbenzoesäure-3-sulfosäurechlorid punkt 240 bis 245° C unter Zersetzung) schmilzt nach

werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, durch Um- dem Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser (1 : 3)

setzung mit flüssigem Ammoniak in die 3-Sulfamyl- bei 245 bis 246° C unter Zersetzung.

4,6-dichlorbenzoesäure übergeführt. 45

Eine Lösung von 27 g S-SulfamyM.ö-dichlorbenzoe- Beispiel 5
säure in 42 ecm Benzylamin und 50 ecm Glykolmono-

methyläther wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt 3-Sulfamyl-4-chlor-6-anilinobenzoesäure

und dann in 600 ecm 2n-Salzsaure eingerührt. Es

scheiden sich 26 g hellgelbe Kristalle ab, die bei 50 29 g 4,6-Dichlorbenzoesäure-3-sulfosäurechlorid

232 bis 235⁰C unter Zersetzung schmelzen. Aus werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, durch Umset-

96%igem Äthanol (mit Kohle) kristallisiert die zung mit flüssigem Ammoniak in die 3-Sulfamyl-

S-Sulfamyl-^chlor-o-benzylaminobenzoesäure in färb- 4,6-dichlorbenzoesäure übergeführt.

losen Prismen, die bei 244,5° C unter Zersetzung 10 g 3-Sulfamyl-4,6-dichlorbenzoesäure werden in

schmelzen. 55 30 ecm Anilin 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

6,8 g S-Sulfamyl-^chlor-o-benzylaminobenzoesäure Beim Einrühren der klaren Reaktionsmischung in

und 3,6 g Dicyclohexylamin werden in 80 ecm Äthanol 200 ecm 2n-Salzsäure scheidet sich die Anilinoverbin-

gelöst und die klare Mischung mit 100 ecm Wasser dung sofort kristallin ab. Das bei 220 bis 23O⁰C

versetzt. Beim Anreiben beginnt das Salz zu kristalli- schmelzende graue Reaktionsprodukt schmilzt nach

sieren. Nach 24stündigem Stehen bei 0°C wird es 60 dem Umkristallisieren aus Methanol—Wasser (unter

abgesaugt und aus Aceton—Wasser (1:2) umgelöst. Zusatz von Kohle) bei 245 ⁰C unter Zersetzung. Aus-

Man erhält 7,5 g des Dicyclohexylammoniumsalzes beute 5,7 g (=47% der Theorie),
in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt

209 bis 210⁰C. Beispiel 6

6,7 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzoesäure 65 „ _ ,, , . ,, , , , . . ,

und 0,6 g feingepulvertes Magnesiumoxyd werden 3-Sulfamyl-4-chlor-6-cyclohexylammobenzoesaure

mit 100 ecm Wasser 20 Minuten unter Rückfluß 29 g 4,6-Dichlorbenzoesäure-3-sulfosäurechlorid

erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit flüssigem

Ammoniak umgesetzt und 10,8 g der erhaltenen S-Sulfamyl-^o-dichlorbenzoesäure (0,04 Mol) mit 23 ecm Cyclohexylamin (0,2 Mol) und 35 ecm Diäthylengjykol-dimethyläther (Kp. 161° C) 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Eingießen der Reaktionsmischung in 300 ecm 2n-Salzsäure scheidet sich die Cyclohexylaminoverbindung sofort kristallin ab. Man erhält 8,9 g der Verbindung vom Schmelzpunkt 205 bis 215°C (unter Zersetzung). Nach einmaligem Umkristallisieren aus 96^o/oigem Äthanol schmilzt die Substanz bei 248 bis 249 ⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 7

S-SulfamyM-chlor-o-allylaminobenzoesäure

29 g 4,6-Dichlorbenzoesäure-3-sulfosäurechlorid werden entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit flüssigem Ammoniak umgesetzt und 20 g der erhaltenen 3-Sulfamyl-4,6-dichlorbenzoesäure mit 100 ecm 50°/₀iger wäßriger Allylaminlösung im Autoklav 2 Stunden auf 15O⁰C erhitzt. Das beim Ansäuern der Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure kristallin abgeschiedene hellgelbe Reaktionsprodukt wird durch Umfallen aus ln-Natrjumcarbonatlösung und anschließendes Umkristallisieren aus 50°/oige^m wäßrigem Äthanol gereinigt. Das Verfahrensprodukt kristallisiert in kleinen farblosen Nadeln, die sich bei 218°C unter Gasentwicklung zersetzen. Die Ausbeute beträgt 15,4 g.

Beispiel 8

3-Sulfamyl-4-chlor-6-(/?-phenäthylamino)-benzoesäure

29 g 4,6-Dichlorbenzoesäure-3-sulfosäurechlorid werden, entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift, in die 3-Sulfamyl-4,6-dichlorbenzoesäure übergeführt. 10,8 g des erhaltenen Sulfonamids (0,04 Mol) werden zusammen mit 25,0 ecm 2-Phenäthylamin (0,2 Mol) in 35 ecm Diäthylenglykol-dimethyläther 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Eingießen der Reaktionsmischung in 300 ecm 1 n-Salzsäure scheidet sich ein hellgelbes Harz ab, das beim Verreiben mit verdünntem Äthanol kristallisiert. Das Rohprodukt (12,2 g vom Schmelzpunkt 195 bis_205°C unter Zersetzung) kristallisiert aus 96°/_oigem Äthanol in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 214°C.

Beispiel 9

3-Sulfamyl-4-chlor-6-diäthylaminobenzoesäure

29 g 4,6-Dichlorbenzoesäure-3-sulfosäurechlorid werden entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift in die 3-Sulfamyl-4,6-dichlorbenzoesäure übergeführt. Die Lösung von 10,8 g des erhaltenen Sulfonamids in 100 ecm 25°/oigem wäßrigem Diäthylamin wird im Autoklav (unter 50 at Stickstoff) 4 Stunden auf 160⁰C erhitzt. Nach dem Ansäuern der klaren, hellgelben Reaktionsmischung mit In-SaIzsäure kristallisiert das Reaktionsprodukt langsam (innerhalb von 3 Tagen) bei Raumtemperatur.

Das in einer Menge von 8,8 g erhaltene Rohprodukt wird aus Äthanol—Wasser unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert; die Verbindung kristallisiert in kleinen farblosen Tafeln, die bei 212 bis 214°C schmelzen.

Beispiel 10

S-MethylaminosulfonyM-chlor-o-methylaminobenzoesäure

10 g 4,6-Dichlorbenzoesäure-3-sulfosäurechlorid werden portionsweise unter Kühlung in 100 ecm wäßrige 25%ig^e Methylaminlösung eingetragen und

ίο die klare Lösung anschließend im Autoklav (unter 50 at Stickstoff) 2 Stunden auf 13O⁰C erhitzt. Die gelbe Reaktionsmischung wird durch Einengen auf dem Wasserbad von überschüssigem Amin befreit, mit 100 ecm Wasser verdünnt und von wenig braunen Schmieren abfiltriert. Beim Ansäuern des hellgelben Filtrats mit 2n-Salzsäure kristallisiert das Reaktionsprodukt sofort. Man erhält 7,8 g des Verfahrenserzeugnisses in Form eines hellgelben Pulvers, vom Schmelzpunkt 224 bis 230⁰C unter Zersetzung. Aus Äthanol—Wasser (1:2) kristallisiert die Verbindung in farblosen Prismen, die bei 235 bis 237° C unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel 11
3-Sulfamyl-4-brom-6-benzylaminobenzoesäure

20 g 4,6 - Dibrombenzoesäure - 3 - sulf osäurechlorid werden entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit flüssigem Ammoniak umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid—Wasser, unter Zusatz von Kohle, schmilzt die erhaltene 3-Sulfamyl-4,6-dibrombenzoesäure bei 242 bis 243 ⁰C. Die Ausbeute beträgt 15,2 g. Eine Mischung von 10,8 g dieses Sulfonamids (0,03 Mol), 13,0 g Benzylamin (0,12 Mol) und 25 ecm Glykolmonomethyläther wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann in 500 ecm ln-Salzsäure eingerührt. Das Reaktionsprodukt scheidet sich als hellgelbes Harz ab, das bei Raumtemperatur langsam durchkristallisiert. Nach

zweimaligem Umkristallisieren aus 96 %ig^em Äthanol schmilzt die Verbindung bei 247° C unter Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 8,2 g.

Beispiel 12
3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylaminobenzoesäure

10,8 g 3-Sulfamyl-4,6-dichlorbenzoesäure, s. Beispiel 1, (0,04MoI) und 11,7 g Furfurylamin (0,12MoI) werden in 30 ecm Diäthylenglykoldimethyläther 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Beim Eingießen der Reaktionsmischung in 300 ecm ln-Salzsäure scheidet sich das Reaktionsprodukt sofort kristallin ab. Das hellgelbe Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser unter Zusatz von Kohle gereinigt. Man erhält das Monohydrat der 3 - Sulf amyl - 4 - chlor - 6 - f urf urylaminobenzoesäure in Form von farblosen Prismen, die sich bei 206⁰C unter Braunfärbung und Gasentwicklung zersetzen. Ausbeute 3,8 g (= 31 % der Theorie).

Beispiel 13

S-Methylaminosulfonyl^chlor-o-benzylaminobenzoesäure

14,5 g 4,6-Dichlorbenzoesäure-3-surfosäurechlorid werden bei Raumtemperatur portionsweise in 100 ecm einer lO°/oigen wäßrigen Methylaminlösung eingetragen. Die klare Reaktionsmischung wird dann

109 787/401

12

sofort mit konzentrierter Salzsäure auf Ph 2 eingestellt, die kristallin abgeschiedene 3-Methylaminosulfonyl-4,6-dichlorbenzoesäure abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Wasserbad getrocknet, Man erhält 11,3 g des Produktes in Form von fast farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 198 bis 200⁰C. Die erhaltenen 11,3 g der Verbindung (0,04 Mol) werden mit 17,5 ecm Benzylamin (0,16MoI) in 15 ecm Glykolmonomethyläther 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das beim Eingießen der Reaktionsmischung in 300 ecm ln-Salzsäure kristallin abgeschiedene, fast farblose Reaktionsprodukt wird aus 200 ecm 96%igem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 10,0 g des Verfahrenserzeugnisses vom Schmelzpunkt 248 ⁰C.

Weiterhin wurden entsprechend den in den Ausführungsbeispielen 1 bis 13 angegebenen Methoden durch Umsetzung von S-SulfamyM.o-dichlorbenzoesäure oder von 3-Sulfamyl-4,6-dibrombenzoesäure mit 3,5 Äquivalenten Amin die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Verfahrenserzeugnisse hergestellt, wobei die Reaktionszeit im Durchschnitt 4 bis 5 Stunden ίο betrug und die Reinigung der erhaltenen Rohprodukte durch Umlösen in Äthanol oder Äthanol—Wasser vorgenommen wurde.

Schmelzpunkt

der Verbindungen

R₁-NH-SO. Reaktionsmedium

Reaktionstemperatur

Br
Cl
Cl

H
H
H
H
H
H

H
H

H
H
H

CH₃
H
H

-CH₃

-CH₂-CH₂-S-/CH₃

/-1TJ pu L, xlj \-* Xl ν

CH₃
-(CH)₃-O-CH₃

- C₈H₁₇OO

264⁰C

192 bis 193⁰C

239 bis 240⁰C

198 bis 199⁰C 209bis211°C 221 bis 223°C 202⁰C

240 bis 242° C 191°C Wasser

Diäthylenglykoldimethyläther

Äthanol—Wasser

Diäthylenglykoldimethyläther

Glykolmonomethyläther

125 bis 13O⁰C (unter 20 atü N₂)

150 bis 160⁰C

13O⁰C

(unter 20 atü N₂)

130⁰C

(unter 20 atü N₂)

150 bis 160⁰C 150 bis 160⁰C 150 bis 16O⁰C

140°C

(unter 10 atü N₂)

140°C

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-anthranilsäuren der allgemeinen Formel I

,R₂-,

R₁-NH-O₁S

(I)

COOH

55

worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, R₁ und R, für Wasserstoff, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkenylreste stehen und R₃ Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch Hydroxygruppen, Carboxygruppen oder Carbonamidgruppen substituierten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl- oder Phenylalkylrest, dessen Alkylengruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, in deren aromatischem Kern ein oder zwei Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Halogenatome bzw. niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, einen Furfurylrest oder gemeinsam mit R₂ und dem Stickstoffatom den Rest eines gesättigten, gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen Ringes bedeutet und worin die gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste bzw. die Alkylengruppe des Phenylalkylrestes durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein können und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

X-O₈S

COOH

mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel III

R₁-NH₈

(III)

bei Temperaturen unterhalb 6O⁰C zur Umsetzung bringt, auf das erhaltene Dihalogen-benzolsulfon-

amid der allgemeinen Formel IV

(IV)

COOH

R₁-NH-SO₂

Ammoniak oder ein Amin der allgemeinen Formel V

wobei in den Formeln X, R₁, R₂ und R₃ die erwähnte Bedeutung besitzen, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden carbonsauren Salze überführt.

-R₂

In Betracht gezogene Druckschriften:
Beilstein, Handbuch der organischen Chemie, ίο 4. Auflage, Hptw., Bd. 11, S. 380, 388; Ergw. I, Bd. 14,

S. 548;

*■» deutsche Patentschrift Nr. 244 207;

bei Temperaturen oberhalb 80⁰C einwirken läßt, Wiener klinische Wochenschr., 71 (1959), S. 545.

NH

(V)