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Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsäuren Sulfamylanthranilsäuren
und Wege zu ihrer Herstellung sind nach den Verfahren der deutschen Patentschriften
1122 541 und 1129 501 bekannt. Die Verbindungen haben sich als gut
brauchbare Diuretika und Saluretika erwiesen. Nach den genannten Verfahren werden
sie durch Umsetzen von Dihalogensulfamylbenzoesäuren mit entsprechend substituierten
Aminen bei erhöhten Temperaturen erhalten. Als Nachteile dieses Verfahrens sind
Nebenreaktionen und Verharzungserscheinungen festzustellen, die insbesondere bei
der Herstellung von am Stickstoff durch Benzyl-, Furfuryl-, Thenyl- oder Thioäthergruppen
substituierten Verbindungen im technischen Maßstab auftreten.
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Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsäuren
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine o-Fluor-halogen-sulfamylbenzoesäure-Verbindung
der allgemeinen Formel I mit einem Amin der allgemeinen Formel II zu einer Sulfamylanthranilsäure
der allgemeinen Formel 111 umsetzt:
worin X Chlor oder Brom, R Wasserstoff oder einen aliphatischen oder araliphatischen
Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, R, Wasserstoff oder die Benzylgruppe
und R2 die Benzylgruppe und, falls R, für Wasserstoff steht, die Furfuryl- oder
2-Thenylgruppe bedeutet und wobei die Benzylgruppe im Phenylkern durch Chlor oder
Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder die Methylendioxygruppe
substituiert sein kann und gegebenenfalls einen erhaltenen Ester alkalisch zur freien
Carbensäure verseift. Die alsAusgangsmaterial benötigten o-Fluor-benzoesäurederivate
der allgemeinen Formel I werden beispielsweise aus 2-Fluor-4-chlor- oder 4-brom-benzoesäure
mit der vier- bis sechsfachen Gewichtsmenge Chlorsulfonsäure durch zweistündiges
Erhitzen auf 140 bis 150°C und anschließende Umsetzung des gebildeten Sulfochlorids
mit Ammoniak erhalten. Die entsprechenden Ester lassen sich entweder durch Umsetzung
der Carbonsäuren mit Diazomethan oder durch Umsetzung der Carbonsäurechloride mit
dem betreffenden Alkohol herstellen.
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Als alkoholische Komponente der Ester der allgemeinen Formel I kann
grundsätzlich jeder einwertige aliphatische oder araliphatische Alkohol, beispielsweise
Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, n-Hexanol, Decylalkohol,
Stearylalkohol, Allylalkohol, Cyclohexylalkohol, Benzylalkohol,ß-Phenyläthylalkohol
oder Furfurylalkohol, verwendet werden, da die Beweglichkeit des Fluoratoms von
der Wahl des Restes R weitgehend unabhängig ist. In der Praxis werden deshalb als
Ausgangsstoffe vorzugsweise die billigen, einfach darzustellenden und gut kristallisierenden
Methylester verwendet.
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Als basische Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden entsprechend
substituierte primäre und sekundäre Amine verwendet, vorteilhaft araliphatische
Amine wie Benzylamin, Dibenzylamin, Furfurylamin und 2-Thenylamin, wobei die aromatischen
Gruppen durch Chlor, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiert
sein können.
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Zur Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung setzt man die
Aminbase vorteilhaft im Überschuß und ohne weiteres Lösungsmittel ein. Reaktionsmischungen
aus 4 bis 6 Äquivalenten eines Amins der allgemeinen Formel II mit einem Äquivalent
eines o-Fluor-benzoesäurederivats der allgemeinen Formel lI sind bei den erforderlichen
Kondensationstemperaturen
flüssig, ganz gleich, ob es sich um ein.
Derivat der freien Benzoesäure oder ihres Esters handelt. Der Aminüberschuß beschleunigt
durch Fluorwasserstoffbindung die Umsetzung. Nebenreaktionen treten nicht auf, solange
die für den Austausch des Flüoratoms erforderliche Temperatur nicht wesentlich überschritten
wird, insbesondere tritt keine aminolytische Spaltung der Estergruppe ein.
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Die Kondensationstemperaturen sind einerseits von der Sulfamylkomponente
der allgemeinen Formel I, andererseits von der Basizität des Amins der allgemeinen
Formel II abhängig. Die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I reagieren mit
primären Aminen der allgemeinen Formel II bei 90 bis 110°C, mit sekundären Aminen
bei 110 bis 130°C. Die Ester der allgemeinen Formel I reagieren mit primären Aminen
bei 60 bis 80°C und mit sekundären Aminen bei 90 bis 110°C.
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Bei Verwendung technisch schwer zugänglicher Amine als Kondensationspartner
ist es zweckmäßig, den Überschuß dieses Amins zu verringern und zum Binden des Halogenwasserstoffs
eine tertiäre organische Base wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin und
gegebenenfalls ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel wie Äthanol,
Äthylenglykolmonomethyläther oder Dioxan zuzusetzen.
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Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 bis 300 Minuten.
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Verwendet man einen Ester zur Kondensation mit dem Amin, so wird das
Kondensationsprodukt in alkalischem Medium hydrolytisch in die freie Säure übergeführt.
Im allgemeinen arbeitet man mit der zwei- bis dreifachen molaren Menge verdünnter
Natron- oder Kalilauge bei einer Reaktionsdauer von 5 bis 15 Minuten und bei Wasserbadtemperatur.
Die erhaltene wäßrige alkalische Lösung wird anschließend mit Kohlendioxyd gesättigt,
um etwa unverseifte Rückstände abzuscheiden.
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Die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel III werden aus der Reaktionslöung
durch Ansäuern, vorteilhaft mit verdünnter Essigsäure oder verdünnter Salzsäure,
abgeschieden.
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Die Durchführbarkeit des Verfahrens gemäß der Erfindung ist überraschend
und vorteilhaft. Es war nicht zu erwarten, daß das Fluoratom in den Verbindungen
der allgemeinen Formel I soviel beweglicher ist als ein Chlor- oder Bromatom in
der entsprechenden Stellung und daß sein Austausch gegen die Aminogruppe bereits
bei Temperaturen gelingt, die bei den Verbindungen der freien Benzoesäure um 30
bis 50°C und bei ihren Estern um 60 bis 70°C unter den Kondensationstemperaturen
liegen, die gemäß den Verfahren der eingangs erwähnten deutschen Patentschriften
notwendig sind. Die Senkung der Reaktionstemperatur bewirkt, daß die beabsichtigte
Umsetzung praktisch ohne Nebenreaktionen abläuft und die Ausbeuten an den Verfahrensprodukten
erheblich gesteigert werden. Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ergibt
sich aus nachstehender Gegenüberstellung der erhaltenen Ausbeuten:
| 6-Thenylaminoderivat . . . . . . . . . . . . nach deutschem
Patent 1129 501, nach vorliegender Erfindung, |
| Beispiel 1 Beispiel 3 |
| 200/0 870/0 |
| 6-Furfurylaminoderivat . . . . . . . . . . nach deutschem Patent
1122 541, nach vorliegender Erfindung, |
| Beispiel 12 Beispiel 2, a) |
| 310/0 95110 |
| 0 |
| 6-Benzylaminoderivat . . . . . . . . . . . . nach deutschem
Patent 1122 541, nach vorliegender Erfindung, |
| Beispiel 2 Beispiel 1 |
| 490/, 890/0 |
| 6-Dibenzylaminoderivat . . . . . . . . . . nach deutschem Patent
1129 501, nach vorliegender Erfindung, |
| Beispiel 2 Beispiel 4 |
| 240/0 830/0 |
Die erhaltenen Produkte sind bereits so rein, daß sich ein mehrfaches Umkristallisieren
aus organischen Lösungsmitteln erübrigt, wodurch Zeit und Material gespart wird.
Von besonderem technischem Vorteil ist es, daß alle Kondensationen bei Temperaturen
von maximal 130°C, oft weit darunter, ausgeführt werden können, weil diese Temperaturen
in, technischem Maßstab in den üblichen dampfbeheizten Reaktionskesseln erzielbar
sind. Dadurch werden Spezialapparaturen überflüssig, und der Aufwand an Wärmeenergie
wird wesentlich herabgesetzt.
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Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Diuretika und Saluretika.
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Beispiel 1 3-Sulfamyl-4-chlor-6-benzylaminobenzoesäure a) Die Mischung
von 25,3g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluorbenzoesäure (0,1 Mol) und 53,5 g Benzylamin
(0,5 Mol) wird unter Rühren 3 Stunden auf 95°C erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung
schüttelt man mit 0,5l In-Salzsäure, filtriert die kristalline Fällung ab und löst
sie feucht in 0,31 warmer ln-Bicarbonatlösung. Man entfärbt die hellgelbe Lösung
mit Kohle und stellt sie dann bei Raumtemperatur unter Rühren mit verdünnter Salzsäure
auf pH 3,0 ein. Die kristalline Fällung wird abfiltriert und nach dem Waschen mit
Wasser bei 100°C getrocknet. Man erhält 30,3 g (89 0/0 der Theorie) farblose Prismen.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol liegt ihr Zersetzungspunkt bei 244°C.
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b) - Die Mischung von 26,7 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluorbenzoesäure-methylester
(0,1 Mol) und 53,5'g Benzylamin wird 1 Stunde auf 70°C erwärmt und dann mit 0,51
1n-Essigsäure geschüttelt. Man filtriert die kristalline Fällung ab, wäscht sie
mit Wasser und erwärmt sie dann 5 Minuten in 300 ccm ln-Natronlauge auf 80°C, um
die Estergruppe zu verseifen. Die Lösung sättigt man bei 20°C mit Kohlendioxyd und
isoliert die Carbonsäure aus dem Filtrat, wie unter a)
beschrieben.
Die Ausbeute beträgt 31,5 g (92°/o der Theorie). Zersetzungspunkt 244°C (aus Äthanol).
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Beispiel 2 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylarninobenzoesäure a) 25,3
g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluorbenzoesäure (0,1 Mol) werden mit 48,5g frisch destilliertem
Furfurylamin (0,5 Mol) 2 Stunden bei 95°C gerührt. Die hellgelbe Reaktionslösung
gießt man in 0,51 Wasser und stellt die Mischung mit Eisessig auf pH 4,0 ein, wobei
das zuerst ölig abgeschiedene Reaktionsprodukt kristallisiert. Nach Waschen mit
Wasser und Trocknen auf dem Dampfbad erhält man 31,5 g (950/0 der Theorie) feinkristallines
Pulver, das sich nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 205°C zersetzt.
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b) 26,7 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluorbenzoesäuremethylester (0,1 Mol)
werden mit 48,5 g frisch destilliertem Furfurylamin 1 Stunde unter Rühren auf 70°C
erwärmt. Das Kondensationsprodukt wird anschließend, wie unter Beispiel 1, b) beschrieben,
gefällt und verseift. Die natronalkalische wäßrige Lösung verdünnt man mit Wasser
auf 0,5 1, sättigt sie mit Kohlendioxyd und entfärbt sie in der Wärme mit
Kohle. Die Carbonsäure wird anschließend mit Eisessig bei pH 4,0 kristallin abgeschieden,
mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. Man erhält 27,2 g farblose
Kristalle (82 °/o der Theorie) vom Zersetzungspunkt 205°C (aus Äthanol).
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Beispiel 3 3-Sulfamyl-4-chlor-6-(2-thenylamino)-benzoesäure Aus 25,3g
3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluorbenzoesäure (0,1 Mol) und 56,5 g frisch destilliertem
2-Thenylamin (0,5 Mol) werden nach der im Beispiel 2, a) angegebenen Vorschrift
30,2 g (87 °/a der Theorie) 3-Sulfamyl-4-chlor-6-(2-thenylamino)-benzoesäure erhalten,
das sich nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 201'C zersetzt.
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Beispiel 4 3-Sulfamyl-4-chlor-6-dibenzylaminobenzoesäure a) 25,3 g
3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluorbenzoesäure (0,1 Mol) werden mit 100g frisch destilliertem
Dibenzylamin (0,5 Mol) 3 Stunden bei 130°C gerührt. Man schüttelt die abgekühlte
klare Reaktionslösung mit 11 1n-Essigsäure und läßt das abgeschiedene Kondensationsprodukt
über Nacht bei 20°C kristallisieren. Nach dem Waschen mit Wasser löst man es unter
Erwärmen auf dem Dampfbad in 0,51 0,5normalem wäßrigem Natriumbicarbonat und entfärbt
die Lösung mit Kohle. Aus dem Filtrat scheidet sich beim Ansäuern mit Eisessig das
Reaktionsprodukt sofort kristallin ab und wird nach dem Waschen mit Wasser auf dem
Dampfbad getrocknet. Man erhält 35,8 g farblose Prismen (83 °/o der Theorie) vom
Zersetzungspunkt 206°C.
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b) 26,7 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluorbenzoesäuremethylester (0,1 Mol)
und 100 g frisch destilliertes Dibenzylamin werden 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt.
Die klare Reaktionslösung schüttelt man anschließend mit 1,01 1n-Essigsäure, wobei
sich das Kondensationsprodukt sofort kristallin abscheidet. Zur Verseifung wird
es mit 0,51 0,5n-Natronlauge 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die hellgelbe
Lösung sättigt man bei Raumtemperatur mit Kohlendioxyd und isoliert daraus das Reaktionsprodukt,
wie unter a) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 36,6 g (85 % der Theorie),
der Zersetzungspunkt liegt bei 206°C.
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Beispiel s 3-Sulfamyl-4-brom-6-benzylaminobenzoesäure Durch Umsetzung
von 29,8g 3-Sulfamyl-4-brom-6-fluorbenzoesäure (0,1 Mol) mit 53,5g Benzylamin nach
der im Beispiel 1, a) angegebenen Vorschrift erhält man nach dem Umfällen aus Bicarbonatlösung
32,7 g farblose Prismen (85 °/o der Theorie) vom Zersetzungspunkt 247°C.
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Beispiel 6 3-Sulfamyl-4-chlor-6-(p-chlorbenzylamino)-benzoesäure 25,3
g 3 - Sulfamyl - 4 -chlor - 6 - fluorbenzoesäure (0,1 Mol) und 17,0g p-Chlorbenzylamin
(0,12 Mol) werden in einer Mischung von 100 ccm Pyridin-Dioxan (1.- 1) 2 Stunden
auf dem Dampfbad erwärmt. Anschließend gießt man die Reaktionslösung in 0,61 Wasser
ein, stellt die Mischung mit Salzsäure auf pH 3,0 ein und fällt den kristallinen
Niederschlag, wie im Beispiel 4, a) beschrieben, aus Natriumbicarbonatlösung um.
Ausbeute 30,5 g (810/0 der Theorie), Zersetzungspunkt 242°C.