DE2147023A1 - Verfahren zur herstellung von 1htetrazol-verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1htetrazol-verbindungen

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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Description

  • Verfahren zur Herstellung von 1H-Tetrazol-Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues verbessert es Verfahren zur Herstellung von 1H-Tetrazol-Verbindungen.
  • Die IH-Tetrazol-Verbindungen der nachfolgend genannten allgezeiten Formel 1 sind bekannte Verbindungen. Es sind mehrere Verfahren zu deren Herstellung bekannt, die z.B. beschrieben sind in CHEMICAl ABSTRACT 50 3418 (1956), JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY 21 311 - 315 (1956) und CANADIAN JOURNAL ot CHEMISTRY 47 813 - 819 (1969). Diese bekannten Verfahren haben den Nachteil, daß eine grosse Anzahl von Stufen erforderlich ist, bis die Verbindungen der Formel 1 erhalten werden, und daß die Verfahrensmaßnahmen komplex und schwierig sind. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabenstellung zugrunde diese Nachteile zu vermeiden. Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der nachfolgend genannten allgemeinen Formel 1 in bemerkenswert guter Ausbeute in einer Reaktion mit nur einer einzigen Stufe erhalten werden können, wobei die Verfahrensdurchführung extrem einfach ist. -aegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur 11erstellung von 1H-Tetrazol-Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R1 und R jeweils ftir Wasserstoff oder gegebenenfalls einen Sugstituenten stehen, das gemäß der Erfindung dadurch gekennzeichnet- ist, daß eine Aminverbindung der allgemeinen Formel R1 - NH2 (11) worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder ein Salz davon mit einem Orthocarbonsäureester der Pormel R2C(OR)3 (III) worin R3 eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R2 die gleiche Bedeutung wie oben hat, und einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure umgesetzt wird.
  • Die gewünschten Verbindungen der Formel I können also einfach dadurch erhalten werden, daß ein Gemisch aus der Aminverbindung der Formel II, dem Orthocarbonsäureester der Formel III und dem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure erwärmt wird, ist wobei es nicht erforderlich/ das giftige Gas der Stickstoffwasserstoffsäure einzusetzen, das nach den Stand der Technik für die Synthese der Tetrazol-Verbindungen verwendet werden mußte.
  • Wie bereits ausgeführt, können die Symbole R1 und 112 gegebenen falls für Substituenten stehen. Selbstverständlich handelt es sich dabei nur um solche Substituenten, die die Reaktion nicht stören. Geeignete Substituenten sind beispielsweise niedere Alkylgruppen,die gegebenenfalls substituiert sein können durch Carboxyl, verestertes Carboxyl, Carbamoyl, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di(nieder)alkylamino, niederes Alkozy oder Halogen, Aryl oder Ar(nieder)alkyl.
  • Der Ausdruck "niedere" bezeichnet im Rahmen der vorliegenden Erfindung gradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl usw. Beispiele für verestertes Carboxyl sind Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxacarbonyl, t-Butoxycarbonyl, usw, oder Ar (nieder) alkoxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl, Phenathyloxycarbonyl usw. Der Ausdruck "Mono(nieder)alkylamino" steht beispielsweise für Hethylamino, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, usvl; "Di(nieder)alkylamino" steht z.B. für Dimethylamino, Diäthylamino, Dipropylamino, Methyläthylamino, usw. Beispiele für niedere Alkoxygruppen sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy, usw.
  • Halogen ist bevorzugt Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Beispiele für Aryl-Gruppen sind Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Naphthyl, Biphenylyl, usw. und "Ar(nieder)alkyl" steht z.B. für Benzyl, Tolylmethyl, Xylylmethyl, Phenäthyl, Tolyäthyl, I4ethylbenzyl, dAMeth09phenäthyl, usw.
  • Beispiele für Salze der Amin-Verbindungen der Pormel II sind anorganische Salze wie Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate, Sulfate usw. sowie Salze mit organischen Säuren wie Maleate, Lactate, Tartarate, Citrate usw. Beispiele für Salze der Stickstoffwasserstoffsäure sind die Metallsalze wie Alkalimetallazide, z.B. Lithiumazid, Natriumazid, Kaliumazid, usw., Erdalkalimetallazide, z.B. tEgnesiumazid, Calciumazid, Bariumazid usw.
  • Das Verfalan gemäß der Erfindung wird in der Regel in einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure usw. durchgeführt. Andere Lösungsmittel, die gegenüber der Reaktion inert sind, wie ein Alkohol, Dimethylformamid, können ebenfalls angewandt werden. Die Reaktion gemäß der Erfindung wird in der Regel unter Erwärmen oder Erhitzen ausgeführt.
  • Die gemäß dem Verfahren der Erfindung hergestellten 1H-Tetraeol-Verbindungen können beispielsweise als Ausgangsprodukte zur Herstellung nützlicher Antibiotika, wie der 7-[2-(1H-Tetrazol-1-yl)acetamido]-3-( 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (THE JOURNAL OF ANTIBIOXICS 23 131 - 203 (1970)) eingesetzt werden.
  • Anhand der nachfolgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.
  • Beispiel 1 Ein Gemisch aus Anilinhydrochlorid (2.6 g) und Natriumazid (.1.5 g) in Äthylorthoformat (5 ml) und Essigsäure (10 ml) wurde unter Rühren 2 1/2 Stunden lang auf 70 bis 75 °C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Gemisch abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, wobei Kristalle abgesctiieden wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2.76 g weisse Kristalle von 1-Phenyl-1H-tetrazol, B. 64-65 0C erhalten wurden.
  • Beispiel 2 Ein Gemisch aus Ammoniumchlorid (2.67 g) und Natriumazid (3.5 g) in Äthylorthoformat (15 ml) und Essigsäure (15 X1) wurde 3 Stunden unter Rühren auf 70 0C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Gemisch abdestilliet, und zum Rückstand wurde Aceton gegeben. Durch -Filtration wurden abgeschiedene unlösliche anorganische Stoffe entfernt. Das Aceton wurde abdestilliert, wobei sich Kristalle bildeten. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit einer geringen Menge Benzol gewasch-n und getrocknet, wobei 3.1 g Kristalle erhalten wurden. Diese wurden aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 1H-Tetrazol, B. 153 -1500 °C in Form.von Kristallen erhalten wurde.
  • Bespiel 3 Ein Gemisch aus Glycin (1.5 g) und Natriumazid (1.5 g) in Äthylorthoacetat (5 ml) und Essigsäure (10 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden auf 70 °0 erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch mit 10%iger Salzsäure angesäuert.
  • Das ungsmittel wurde aus dem Gemisch abdestilliert, und zum Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei sich Kristalle abschieden. Diese wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 0.75 g Kristalle erhalten wurden. Diese wurden aus Wasser umkristallisiert, wobei 5-Methyl-1H-tetrazol-1-essigsäure, F. 191 - 192 0C in Form von Kristallen erhalten wurde.
  • Beispiel 4 Ein Gemisch aus Glycin (3.75 g), Natriumazid (3.9 g) und -Äthylorthoformat (8.0 g) in Essigsäure (25 ml) wurde 2 Stunde unter Rühren auf 80 °C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure (5 ml) angesäuert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Gemisch abdestilliert, und der Rückstand wurde zweimal mit warmen Äthylacetat (20 ml) extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei ein schwach gelber Rückestand (4.3 g) erhalten wurde. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei Kristalle von 1H-Tetrazol-1-essigsäure, F. 125 - 127 °C erhalten wurden.
  • Beispiel 5 Ein Gemisch aus Äthylester von Glycinhydrochlorid (14.0 g), Natriumazid (7.2 g) und Methylorthoformat (16.0 g) in Essigsäure (20 ml) wurde 2 Stunden unter Rühren auf- 70 °C erhitzt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Gemisch abdestilliertßund zum Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei sich ein Öl abschied. Das Öl wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wurde aus dem Gemisch abdestilliert, wobei ein Öl (13.7 g) Äthyl-1H-tetrazol-1-acetat erhalten wurde. Das Öl wurde abgekühlt, wobei sich Kristalle abschieden. F..32 - 34 OG.
  • Beispiel 6 Ein Gemisch aus 2-Aminoisobutanol (4.5 g) und Natriumazid (3.5 g) in Äthylorthoformat (10 ml) und Essigsäure (25 ml) wurde 1 Stunde unter Rühren auf pO °C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde zum Gemisch Salzsäure gegeben, und das Lösungsmittel wurde aus dem Gemisch abdestilliert. Zum Rückstand wurde Äthanol gegeben. Unlösliche anorganische Stoffe wurden aus dem Gemisch entfernt. Das Äthanol wurde aus dem Gemisch abdestilliert, wobei ein farbloses Öl zurückblieb. Nach mehreren Minuten kristallisierte das Ö1. Diese Kristalle wurden aus Benzol umkristallisiert, wobei Kristalle von ß ,P -Dimethyl-1H-tetrazol-l-äthanol, F. 63 - 64 °e erhalten wurden.
  • Patentanspruch

Claims (1)

  1. Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von 1H-Tetrazol-Verbindungen der allgemeinen Pormel worin R1 und R2 jeweils für '.lasserstoff oder gegebenen- -falls einen Substituenten stehen, a a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß eine Amin-Verbindung der Formel R1 - NH2 - II.
    worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder ein Salz davon mit einem Orthocarbonsäureester der Formel R2C(OR3)3 III.
    worin R3 für eine niedere Alkylgruppe steht und R2 die gleiche Bedeutung wie oben hat, und einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure umgesetzt wird.
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