CN106831628B - 一种四氮唑乙酸的合成新工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种四氮唑乙酸的合成新工艺，首先通过甲酸与甘氨酸加热回流反应制备N‑甲酰甘氨酸，然后以乙酸酐作为脱水剂制备5‑恶唑烷酮，最后，将其与叠氮化钠在溴化锌的催化作用下制备得到四氮唑乙酸。本发明的合成新工艺所涉及反应在水相中进行，避免了有机溶剂的大量使用和浪费，能够有效地降低成本，且无“三废”的产生，符合绿色化生产的要求，且本发明合成方法简单，反应条件容易控制，后处理工艺简便，具有很强的可操作性和可重复性，且产品纯度较高，能够有效地降低成本，便于进行工业化生产。

Description

一种四氮唑乙酸的合成新工艺
技术领域
本发明涉及一种四氮唑乙酸的合成新工艺。属于有机合成技术领域。
背景技术
四氮唑乙酸，又称四唑乙酸或1H-四氮唑-1-乙酸，是一种分子量为128.09的白色晶体。四氮唑乙酸是生产青霉素和头孢类抗生素药物的重要中间体，也是生产头孢唑啉钠的重要原料，这些原料广阔的市场推动了四氮唑乙酸的发展与需求。
目前，四氮唑乙酸常用的合成路线主要有四种：(1)四氮唑与溴乙酸乙酯缩合水解而得；(2)叠氮化钠与异氰基乙酸乙酯环合、水解制备；(3)以氰甲酸乙酯、氯乙酸乙酯和叠氮化钠等为原料，经环合、水解得到；(4)以甘氨酸，叠氮化钠和原甲酸三乙酯为原料，通过“一锅法”直接得到。但是上述的合成方法均存在一定问题，方法(1)所需的四氮唑和方法(2)所需的异氰基乙酸乙酯价格昂贵，不易得到；方法(3)是目前工业生产四氮唑乙酸的主要方法，但需用剧毒的氰化钠，造成严重环境污染，而且反应过程耗时较长，工艺过于繁琐，工业化所需的成本较高；方法(4)虽然反应耗时短，操作简便，但是溶剂回收率低，损耗大，污染严重，结晶率低。
因此，寻找一种原料来源方便，成本较低，操作简单，纯化方便，环境污染小的四氮唑乙酸的合成新工艺具有十分重要的理论意义和实际意义。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种四氮唑乙酸的合成新工艺。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种四氮唑乙酸的合成新工艺，具体步骤如下：
(1)甘氨酸与甲酸加热回流反应生成N-甲酰甘氨酸；
(2)在乙酸酐的作用下，N-甲酰甘氨酸发生脱水反应，得到得到含有5-恶唑烷酮的反应液；
(3)接着加入叠氮化钠，在溴化锌催化作用下，反应得到四氮唑乙酸；反应方程式如下：
优选的，步骤(1)的具体方法是：称取甘氨酸溶解于甲酸溶液中，并将乙酸酐滴加到混合溶液当中，60～80℃下搅拌回流3～5小时，冷却，抽滤得白色滤饼，干燥滤饼得白色粉末，即N-甲酰甘氨酸。
进一步优选的，甲酸与甘氨酸的摩尔比为1：1～3，乙酸酐与甲酸的摩尔比为1～2：1，甲酸溶液的质量分数为98％。
更进一步优选的，甲酸与甘氨酸的摩尔比为1：1.5。
优选的，步骤(2)的具体方法是：称取步骤(1)所得的N-甲酰甘氨酸溶解到冰醋酸中，并向其中加入乙酸酐，加热至50～80℃下搅拌回流反应3～6小时，得黄色溶液。
进一步优选的，N-甲酰甘氨酸与乙酸酐的摩尔比为1：1～3。
更进一步优选的，N-甲酰甘氨酸与乙酸酐的摩尔比为1：1～1.5。
进一步优选的，N-甲酰甘氨酸和冰醋酸的摩尔比是1：2.5～10。
优选的，步骤(3)的具体方法是：称取叠氮化钠平均分成五批加入到步骤(2)所得反应液中，同时加入溴化锌，70～90℃下加热回流3～5小时，然后向其中滴加质量浓度36％的盐酸溶液，滴加完毕后，抽滤，向滤液中加入活性白土，回流反应0.5～3小时，过滤除去活性白土，滤液旋蒸，冷却，有晶体析出，过滤、干燥，即得四氮唑乙酸。
进一步优选的，叠氮化钠与N-甲酰甘氨酸的摩尔比为1：1。
进一步优选的，溴化锌的物质的量为N-甲酰甘氨酸的物质的量的3～7％。
进一步优选的，质量浓度36％的盐酸溶液中所含HCl与N-甲酰甘氨酸的摩尔比为0.63～2.16：0.95～1.8。
进一步优选的，活性白土与N-甲酰甘氨酸的质量比为1：1.5～5。
本发明的有益效果：
本发明采用了以甲酸、甘氨酸、乙酸酐和叠氮化钠等为原料合成四氮唑乙酸的一种新工艺。首先通过甲酸与甘氨酸加热回流反应制备N-甲酰甘氨酸，然后以乙酸酐作为脱水剂制备5-恶唑烷酮，最后，将其与叠氮化钠在溴化锌的催化作用下制备得到四氮唑乙酸。
本发明的合成新工艺所涉及反应在水相中进行，避免了有机溶剂的大量使用和浪费，能够有效地降低成本，且无“三废”的产生，符合绿色化生产的要求，且本发明合成方法简单，反应条件容易控制，后处理工艺简便，具有很强的可操作性和可重复性，且产品纯度较高，能够有效地降低成本，便于进行工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1：
一种四氮唑乙酸的合成新工艺，具体步骤如下：
(1)称取甘氨酸112g(1.5mol)溶解于46.9g(含甲酸46g，1.0mol)的98w.t.％甲酸溶液当中，并将102g(1mol)的乙酸酐滴加到混合溶液当中，60℃下搅拌回流5h，冷却，抽滤得白色滤饼，干燥滤饼得白色粉末，即N-甲酰甘氨酸；
(2)称取步骤(1)所得的N-甲酰甘氨酸98g(0.95mol)溶解到145.5g(2.38mol)冰醋酸中，并向其中加入乙酸酐97g(0.95mol)，加热至50℃下搅拌回流反应6h，得黄色溶液；
(3)称取62g(0.95mol)叠氮化钠平均分成五批加入到上述(2)的反应瓶当中，同时加入溴化锌6.4g(0.029mol)，70℃下加热回流5h，然后向其中滴加36％的盐酸64g(含HCl23.1g，0.63mol)，滴加完毕后，抽滤，向滤液中加入活性白土19.6g，回流反应0.5小时，过滤除去活性白土，滤液旋蒸，冷却，有晶体析出，过滤、干燥得到产品，产率：78％，含量99.6％(HPLC)，熔点：128-129℃。
元素分析：C3H4N4O2：％C：28.08(28.15)；％H：3.57(3.21)；％N：43.68(43.70)；(括号内为测量值)。
实施例2：
一种四氮唑乙酸的合成新工艺，具体步骤如下：
(1)称取甘氨酸150g(2.0mol)溶解于61g(含甲酸60g，1.3mol)的98w.t.％甲酸溶液当中，并将162g(1.6mol)的乙酸酐滴加到混合溶液当中，50℃下搅拌回流3h，冷却，抽滤得白色滤饼，干燥滤饼得白色粉末，即N-甲酰甘氨酸；
(2)称取步骤(1)所得的N-甲酰甘氨酸198g(1.92mol)溶解到520g(8.48mol)冰醋酸中，并向其中加入乙酸酐235g(2.30mol)，加热至50℃下搅拌回流反应6h，得黄色溶液；
(3)称取125g(1.92mol)叠氮化钠平均分成五批加入到上述(2)的反应瓶当中，同时加入溴化锌18g(0.08mol)，90℃下加热回流3h，然后向其中滴加36％的盐酸155.5g(含HCl56.0g，1.53mol)，滴加完毕后，抽滤，向滤液中加入活性白土60g，回流反应2小时，过滤除去活性白土，滤液旋蒸，冷却，有晶体析出，过滤、干燥得到产品，产率：80.2％，含量99.5％(HPLC)，熔点：128-129℃。
实施例3：
一种四氮唑乙酸的合成新工艺，具体步骤如下：
(1)称取甘氨酸112.5g(1.5mol)溶解于46.9g(含甲酸46g，1.0mol)的98w.t.％甲酸溶液当中，并将20.4g(2.0mol)的乙酸酐滴加到混合溶液当中，80℃下搅拌回流3h，冷却，抽滤得白色滤饼，干燥滤饼得白色粉末，即N-甲酰甘氨酸；
(2)称取步骤(1)所得的N-甲酰甘氨酸110g(1.07mol)溶解到656g(10.7mol)冰醋酸中，并向其中加入乙酸酐163.5g(1.61mol)，加热至70℃下搅拌回流反应5h，得黄色溶液；
(3)称取69.5g(1.07mol)叠氮化钠平均分成五批加入到上述(2)的反应瓶当中，同时加入溴化锌16.9g(0.075mol)，90℃下加热回流5h，然后向其中滴加36％的盐酸163.2g(含HCl58.8g，1.61mol)，滴加完毕后，抽滤，向滤液中加入活性白土22g，回流反应3小时，过滤除去活性白土，滤液旋蒸，冷却，有晶体析出，过滤、干燥得到产品，产率:79.8％，含量99.6％(HPLC)，熔点：128-129℃。
实施例4：
一种四氮唑乙酸的合成新工艺，具体步骤如下：
(1)称取甘氨酸150g(2.0mol)溶解于62g(含甲酸60.8g，1.3mol)的98w.t.％甲酸溶液当中，并将170g(1.67mol)的乙酸酐滴加到混合溶液当中，70℃下搅拌回流4h，冷却，抽滤得白色滤饼，干燥滤饼得白色粉末，即N-甲酰甘氨酸；
(2)称取步骤(1)所得的N-甲酰甘氨酸185g(1.80mol)溶解到306g(5.0mol)冰醋酸中，并向其中加入乙酸酐250g(2.45mol)，加热至60℃下搅拌回流反应5h，得黄色溶液；
(3)称取117g(1.80mol)叠氮化钠平均分成五批加入到上述(2)的反应瓶当中，同时加入溴化锌20.2g(0.09mol)，80℃下加热回流3h，然后向其中滴加36％的盐酸219g(含HCl78.8g，2.16mol)，滴加完毕后，抽滤，向滤液中加入活性白土123.3g，回流反应3小时，过滤除去活性白土，滤液旋蒸，冷却，有晶体析出，过滤、干燥得到产品，产率：78.8％，含量99.6％(HPLC)，熔点：128-129℃。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (10)

1.一种四氮唑乙酸的合成新工艺，其特征在于，具体步骤如下：
(1)甘氨酸与甲酸加热回流反应生成N-甲酰甘氨酸；
(2)在乙酸酐的作用下，N-甲酰甘氨酸发生脱水反应，得到含有5-恶唑烷酮的反应液；
(3)接着加入叠氮化钠，在溴化锌催化作用下，反应得到四氮唑乙酸；反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的一种四氮唑乙酸的合成新工艺，其特征在于，步骤(1)的具体方法是：称取甘氨酸溶解于甲酸溶液中，并将乙酸酐滴加到混合溶液当中，60～80℃下搅拌回流3～5小时，冷却，抽滤得白色滤饼，干燥滤饼得白色粉末，即N-甲酰甘氨酸。
3.根据权利要求2所述的一种四氮唑乙酸的合成新工艺，其特征在于，甲酸与甘氨酸的摩尔比为1：1～3，乙酸酐与甲酸的摩尔比为1～2：1，甲酸溶液的质量分数为98％。
4.根据权利要求1所述的一种四氮唑乙酸的合成新工艺，其特征在于，步骤(2)的具体方法是：称取步骤(1)所得的N-甲酰甘氨酸溶解到冰醋酸中，并向其中加入乙酸酐，加热至50～80℃下搅拌回流反应3～6小时，得黄色溶液。
5.根据权利要求4所述的一种四氮唑乙酸的合成新工艺，其特征在于，N-甲酰甘氨酸与乙酸酐的摩尔比为1：1～3。
6.根据权利要求4所述的一种四氮唑乙酸的合成新工艺，其特征在于，N-甲酰甘氨酸和冰乙酸的摩尔比是1：2.5～10。
7.根据权利要求1所述的一种四氮唑乙酸的合成新工艺，其特征在于，步骤(3)的具体方法是：称取叠氮化钠平均分成五批加入到步骤(2)所得反应液中，同时加入溴化锌，70～90℃下加热回流3～5小时，然后向其中滴加质量浓度36％的盐酸溶液，滴加完毕后，抽滤，向滤液中加入活性白土，回流反应0.5～3小时，过滤除去活性白土，滤液旋蒸，冷却，有晶体析出，过滤、干燥，即得四氮唑乙酸。
8.根据权利要求7所述的一种四氮唑乙酸的合成新工艺，其特征在于，叠氮化钠与N-甲酰甘氨酸的摩尔比为1：1。
9.根据权利要求7所述的一种四氮唑乙酸的合成新工艺，其特征在于，溴化锌的物质的量为N-甲酰甘氨酸的物质的量的3～7％。
10.根据权利要求7所述的一种四氮唑乙酸的合成新工艺，其特征在于，质量浓度36％的盐酸溶液与N-甲酰甘氨酸的摩尔比为0.8～1：1～1.2；活性白土与N-甲酰甘氨酸的质量比为0.3～1：1～1.5。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111848535B (zh) * 2020-07-24 2023-10-13 青岛科技大学 一种合成1h-四氮唑乙酸的工艺
CN114085193A (zh) * 2021-11-20 2022-02-25 九江中星医药化工有限公司 一种水相法制备1h-四氮唑乙酸及其衍生物的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3767667A (en) * 1971-09-21 1973-10-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Process for preparing 1h-tetrazole compounds
CN1105997A (zh) * 1994-01-31 1995-08-02 浙江野风服装集团公司 1h-四氮唑-1-乙酸的离析与精制
CN1775764A (zh) * 2005-11-30 2006-05-24 浙江工业大学 一种四氮唑类化合物的化学合成方法
CN103508970A (zh) * 2013-09-09 2014-01-15 南通市华峰化工有限责任公司 一种5-四氮唑乙酸乙酯的生产方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58172381A (ja) * 1982-04-05 1983-10-11 Asahi Chem Ind Co Ltd テトラゾ−ル酢酸チオエステルの製造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3767667A (en) * 1971-09-21 1973-10-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Process for preparing 1h-tetrazole compounds
CN1105997A (zh) * 1994-01-31 1995-08-02 浙江野风服装集团公司 1h-四氮唑-1-乙酸的离析与精制
CN1775764A (zh) * 2005-11-30 2006-05-24 浙江工业大学 一种四氮唑类化合物的化学合成方法
CN103508970A (zh) * 2013-09-09 2014-01-15 南通市华峰化工有限责任公司 一种5-四氮唑乙酸乙酯的生产方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
合成1H-四氮唑-1-乙酸工艺的研究;刘莉 等;《化学工程师》;20051231(第9期);第59-60页
四氮唑乙酸的合成;解从霞 等;《青岛科技大学学报》;20030831;第24卷(第4期);第304-306页
甘氨酸法合成四氮唑乙酸的研究;胡波 等;《山东化工》;20091231;第38卷(第12期);第7-9页

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