CN114085193A - 一种水相法制备1h-四氮唑乙酸及其衍生物的方法 - Google Patents

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张银生
程龙进
陈志勇
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，公开了一种水相法制备1H‑四氮唑乙酸及其衍生物的方法，其工艺路线如下：1）将叠氮乙酸乙酯或叠氮乙酸甲酯、氰化钠溶于水中，加入一定量的相转移催化剂，在60~100℃温度反应5~24h，反应结束后，体系降温静置分层得油层；2）向上述所得油层加入一定量浓度的酸，体系回流反应5‑48h，反应结束，体系降温至一定温度，离心出料，干燥即得1H‑四氮唑乙酸。本发明的体系在水相反应，大大降低了反应的安全风险，同时中间产物为1H‑四氮唑乙酸甲酯，经酸化、水解后的产品，其反应原子经济性强，大大减少了含醇废水，降低了环保处理压力。

Description

一种水相法制备1H-四氮唑乙酸及其衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种1H-四氮唑乙酸及其衍生物的制备工艺，具体是采用相转移催化剂在水相中制备1H-四氮唑乙酸及其衍生物，属于有机合成技术领域。
背景技术
1H-四氮唑乙酸是用来合成头孢类抗菌素的重要医药化工中间体，其下游产品为头孢唑林、头孢替唑等。随着市场经济的快速发展，1H-四氮唑年销量逐年上涨，但国内仅有少数生产厂家，由于受安全及环保压力制约，产能无法扩大。
目前文献资料中制备1H-四氮唑乙酸的工艺路线约分为以下三种：
1）如文献专利CN1775764报道，以甘氨酸、叠氮化钠及原甲酸三乙酯为原料制备1H-四氮唑乙酸，其工艺路线如下：
该方法虽然工艺流程短，但存在所得产品收率低，产品不易提纯，产品外观偏黄，且路线制备成本高等缺点。
2）如文献专利CN111393382报道，以氨基胍碳酸盐为原料先制备5-氨基四氮唑，其后通过傅克酰基化、去氨基化反应制备1H-四氮唑乙酸，其工艺路线如下：
该方法尽管大大降低了工艺安全，避免了有毒原料的使用，但其路线仍存在工艺废水量大，且废水为含磷废水，增加了环保处理难度等问题。
3）如文献专利CN111675625报道以氰甲酸乙酯、叠氮乙酸乙酯为原料，通过环合、水解制备1H-四氮唑乙酸，其工艺路线如下：
该方法为目前工业化成熟路线，所得产品质量好。但该路线原料为叠氮化物，其环合过程反应温度高，存在安全操作风险大等问题，且水解过程产生大量含醇、酸废水，环保压力大。
目前，大部分研究都集中在如何对上述三种方法进行优化和改进上，但很难达到要求工艺过程即安全又环保的绿色制备过程。
发明内容
本发明针对现有路线存在的不足，提供了水相法制备1H-四氮唑乙酸的新路线及工艺，该方法反应条件温和，且原子利用率高，使路线更加安全、环保，便于工业化生产。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种水相法制备1H-四氮唑乙酸及其衍生物的方法，以叠氮乙酸乙酯或叠氮乙酸甲酯及氰化钠为原料，水作溶剂，在相转移催化剂作用下，反应制得1H-四氮唑乙酸乙酯，然后通过水解、酸化得1H-四氮唑乙酸，其工艺路线如下：
具体步骤如下：
1）将叠氮乙酸乙酯或叠氮乙酸甲酯、氰化钠溶于水中，加入一定量的相转移催化剂，在60~100℃温度反应5~24h，反应结束后，体系降温静置分层得油层。
2）向上述所得油层加入一定量浓度的酸，体系回流反应5-48h，反应结束，体系降温至一定温度，离心出料，干燥即得1H-四氮唑乙酸。
作为优选，所述步骤1）中：叠氮乙酸乙酯或叠氮乙酸甲酯与氰化钠的摩尔比为1:1-1:2。
作为优选，所述步骤1）中所用相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵或苄基三甲基氯化铵。
作为优选，所述步骤2）中所用的酸为盐酸或硫酸。
本发明的优点在于：本发明的体系在水相反应，大大降低了反应的安全风险；同时中间产物为1H-四氮唑乙酸甲酯，经酸化、水解后的产品，其反应原子经济性强，大大减少了含醇废水，降低了环保处理压力。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
实施例1
1000mL的三口烧瓶中加入58.0g叠氮乙酸甲酯、100.0g 30%氰化钠水溶液、1.5g苄基三甲基氯化铵及300mL水，体系于80℃反应16h。反应结束后，体系降温至25℃静置分层0.5h，分出油层，向油层加入220g 15%的稀盐酸，体系升温至回流反应21h。反应结束后，体系降温至15℃析晶2h，过滤，所得滤饼于60℃干燥，得1H-四氮唑乙酸58g，收率90%。
实施例2
1000mL的三口烧瓶中加入58.0g叠氮乙酸甲酯、108.0g 30%氰化钠水溶液、2.5g苄基三乙基氯化铵及300mL水，体系于85℃反应20h。反应结束后，体系降温至25℃静置分层0.5h。分出油层，向油层加入230g 15%的稀盐酸，体系升温至回流反应24h。反应结束后，体系降温至15℃析晶2h，过滤，所得滤饼于60℃干燥，得1H-四氮唑乙酸60g，收率94%。
实施例3
1000mL的三口烧瓶中加入58.0g叠氮乙酸甲酯、108.0g 30%氰化钠水溶液、2.5g苄基三乙基氯化铵及300mL水，体系于85℃反应20h。反应结束后，体系降温至25℃静置分层0.5h。分出油层，向油层加入220g 20%的稀硫酸，体系升温至回流反应14h。反应结束后，体系降温至15℃析晶2h，过滤，所得滤饼于60℃干燥，得1H-四氮唑乙酸56g，收率88%。
实施例4
1000mL的三口烧瓶中加入58.0g叠氮乙酸乙酯、100.0g 30%氰化钠水溶液、1.5g苄基三乙基氯化铵及300mL水，体系于80℃反应16h。反应结束后，体系降温至25℃静置分层0.5h，分出油层，向油层加入220g 15%的稀盐酸，体系升温至回流反应21h。反应结束后，体系降温至15℃析晶2h，过滤，所得滤饼于60℃干燥，得1H-四氮唑乙酸54g，收率84%。
实施例5
1000mL的三口烧瓶中加入58.0g叠氮乙酸乙酯、108.0g 30%氰化钠水溶液、2.5g苄基三乙基氯化铵及300mL水，体系于85℃反应20h。反应结束后，体系降温至25℃静置分层0.5h。分出油层，向油层加入230g 15%的稀盐酸，体系升温至回流反应24h。反应结束后，体系降温至15℃析晶2h，过滤，所得滤饼于60℃干燥，得1H-四氮唑乙酸57g，收率85%。
实施例6
1000mL的三口烧瓶中加入58.0g叠氮乙酸乙酯、108.0g 30%氰化钠水溶液、2.5g苄基三乙基氯化铵及300mL水，体系于85℃反应20h。反应结束后，体系降温至25℃静置分层0.5h。分出油层，向油层加入220g 20%的稀硫酸，体系升温至回流反应14h。反应结束后，体系降温至15℃析晶2h，过滤，所得滤饼于60℃干燥，得1H-四氮唑乙酸52g，收率82%。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (4)

1.一种水相法制备1H-四氮唑乙酸及其衍生物的方法，其特征在于，以叠氮乙酸乙酯或叠氮乙酸甲酯及氰化钠为原料，水作溶剂，在相转移催化剂作用下，反应制得1H-四氮唑乙酸乙酯，然后通过水解、酸化得1H-四氮唑乙酸，其工艺路线如下：
具体步骤如下：
1）将叠氮乙酸乙酯或叠氮乙酸甲酯、氰化钠溶于水中，加入一定量的相转移催化剂，在60~100℃温度反应5~24h，反应结束后，体系降温至一定温度静置分层得油层；
2）向上述所得油层加入一定量浓度的酸，体系回流反应5-48h，反应结束，体系降温至一定温度，离心出料，干燥即得1H-四氮唑乙酸。
2.根据权利要求1所述的一种水相法制备1H-四氮唑乙酸及其衍生物的方法，其特征在于，所述步骤1）中：叠氮乙酸乙酯或叠氮乙酸甲酯与氰化钠的摩尔比为1:1-1:2。
3.根据权利要求1所述的一种水相法制备1H-四氮唑乙酸及其衍生物的方法，其特征在于，所述步骤1）中所用相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵或苄基三甲基氯化铵。
4.根据权利要求1所述的一种水相法制备1H-四氮唑乙酸及其衍生物的方法，其特征在于，所述步骤2）中所用的酸为盐酸或硫酸。
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