CN117903131A - 一种非奈利酮的改进合成方法 - Google Patents

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代子豪
俞飚
陈恬
王乃星
朱燕萍
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种非奈利酮的改进合成方法，属于药物合成技术领域。以4‑甲酰基‑3‑甲氧基苯腈、4‑氨基‑5‑甲基‑2‑羟基吡啶和2‑腈基乙酰乙酸乙酯为原料，依次经过缩合成环、乙基化反应、水解反应、酰胺化反应和成盐拆分等五步反应后得到非奈利酮。与现有报道的文献相比，本发明方法产率极高，重复性强，操作相对简化，并且无需使用特殊仪器，条件较为温和；在小规模和放大规模相比，产率均保持稳定；无需通过手性制备柱即可进行大规模手性拆分，可实现在放大规模下进行非奈利酮的合成。

Description

一种非奈利酮的改进合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种非奈利酮的改进合成方法。
背景领域
非奈利酮(Finerenone)是由拜耳公司研发的首次在慢性肾病合并2型糖尿病患者中确证具有肾脏和心血管获益的非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂。2021年7月9日，拜耳公司宣布美国食品药品监督管理局(FDA)批准非奈利酮在美国上市，可以用于降低慢性肾病合并2型糖尿病成人患者的EGFR持续下降、终末期肾病、心血管死亡、非致死性心肌梗死，以及因心力衰竭住院的风险。
非奈利酮的化学名为(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-1,4-二氢-2,8-二甲基-1,6-萘啶-3-甲酰胺，其化学结构式为：
现有技术公开了多种非奈利酮制备方法，其中CN101641352A和CN106795155A公开的制备路线如路线一所示。在该路线中，第二步需强碱水解，前三步总收率较低；最后一步通过手性制备柱拆分，导致收率低，成本高，放大生产受到限制。
专利WO2017032673A公开的制备方法如路线2所示。在该路线中，第二步加压反应，需要特殊设备，不利于放大，且收率只有75％，成本高。最后一步通过手性制备柱拆分，收率低，成本高，放大生产受到限制。
因此，有必要开发更适合工业化放大和温和条件下制备非奈利酮的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术存在的不足，提供了一种非奈利酮的改进合成方法。以4-甲酰基-3-甲氧基苯腈、4-氨基-5-甲基-2-羟基吡啶和2-腈基乙酰乙酸乙酯为原料，依次经过缩合成环、乙基化反应、水解反应、酰胺化反应和成盐拆分等五步反应后得到非奈利酮。
本发明所述一种非奈利酮的合成方法，包括如下步骤：
第一步，缩合成环
将化合物1和化合物2在醇类溶剂中，加入化合物3，接着加入酸催化剂，升温反应，缩合环化得到化合物4。
进一步地，在上述第一步中，所述化合物1、化合物2与化合物3摩尔比为1：1-2：1-3。
进一步地，在上述第一步中，所述反应温度为75-100℃，进一步优选为80-90℃；反应时间为60-80h，进一步优选为65-75h。
进一步地，在上述第一步中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇或叔丁醇。
进一步地，在上述第一步中，所述酸催化剂选自乙酸、丙酸、丁酸、对甲苯磺酸、氯化锌、三氟化硼-乙醚。
进一步地，第一步中典型优选操作为：在反应管中加入化合物1和化合物2后，加入干燥异丙醇，边搅拌边加入化合物3，最后加入醋酸，升温至回流，搅拌反应65-75h，反应液初始为白色的浑浊液体，慢慢变成淡黄色的悬浮液体，产生白色沉淀，反应结束，经后处理得到化合物4。所述后处理具体包括如下操作：反应结束后，降至室温，加入等反应体积的水，混匀后，离心机将沉淀分离，弃去上清液，异丙醇/水混合溶液洗涤沉淀后，重新悬浮沉淀，离心，弃去上清液，剩余白色沉淀即化合物4。
第二步，乙基化反应
将化合物4与原甲酸三乙酯，在有机溶剂中酸催化下，反应得到化合物5；
进一步地，在上述第二步中，所述酸性条件为在浓硫酸条件下；有机溶剂选自DMF、DMSO、NMP、二氧六环等。
进一步地，在上述第二步中，所述化合物4、原甲酸三乙酯与酸摩尔比为1：10-30：1-2；反应温度为100-120℃；反应时间为3-12h。
进一步地，在上述第二步中，反应后处理为，在TLC监测反应完成后，加入少量NaHCO3固体；减压旋蒸除去反应溶剂及其他挥发物，或加水稀释后，用乙酸乙酯萃取，有机相饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗，干燥浓缩后，得到的黄色油状物快速柱层析(PE：EA＝3:1)纯化得到化合物5。
第三步，水解反应
将化合物5在混合溶液中碱性条件下水解得到化合物6；
进一步地，在上述第三步中，混合溶液选自THF、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈、二氧六环等溶剂与水的混合物。
进一步地，在上述第三步中，碱性条件选自在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等存在下。
水解反应研究发现产物在质子形溶剂(如甲醇等)中，长时间放置会导致和空气中氧气发生反应导致二氢吡啶环芳构化。同时由于羧基裸露，在水解条件下羧基存在形式为羧酸钠盐，升温容易导致脱羧反应，并且在温度更高，反应时间更长情况下会出现脱羧和二氢吡啶环芳构化同时产生的情况。因此，本步水解过程中控制好反应时间和温度非常关键。
第四步，酰胺化反应
将化合物6与CDI反应后，接着与氨化试剂反应得到化合物7。
进一步地，在上述第四步中，氨化试剂选自氨甲醇溶液、氨的四氢呋喃溶液、氨水溶液或六甲基二硅胺烷。
进一步地，在上述第四步中，化合物6与CDI摩尔比为1：2-3，化合物6与氨摩尔比为1：15-25。
进一步地，第四步典型优选操作为：将化合物6、CDI和DMAP加入THF溶液中，室温下搅拌反应4h后，加入25％氨水溶液，室温搅拌3天。TLC监测反应完全后，分层，有机相饱和氯化铵溶液和稀盐酸溶液洗，接着水洗；有机相干燥后旋干得到固体化合物7。
现有技术中采用HMDS和CDI在加热下完成缩合，接着在四氢呋喃-水混合溶剂下加热脱硅完成酰胺化的方法时，实际操作中发现上述并不能成功制备酰胺化合物，并且在碱性加热条件下，原料中羧基在与CDI完成活化之前就已经发生脱羧或生成芳构化副产物。研究发现本步在室温下反应，基本不会导致上述副反应发生，并且纯化过程只有在基本不发生副反应情况下，才能通过洗涤并旋干的简单后处理方式获得产物。
第五步，成盐拆分
将化合物7在有机溶剂中与酸性拆分剂成盐，然后碱性条件下游离得到非奈利酮。
进一步地，在上述第五步中，所述酸性拆分剂选自D-(+)-二苯甲酰酒石酸或D-(+)-二对苯甲酰酒石酸。
进一步地，在上述第五步中，所述化合物7与酸性拆分剂摩尔比为0.95-1.05：1。
进一步地，在上述第五步中，有机溶剂选自乙醇和水混合溶剂中进行，其中乙醇与水的体积比为3-4：1。
进一步地，在上述第五步中，所述成盐反应80-100℃反应，优选80-90℃；所述成盐反应时间为2-5h，优选3h。具体而言，成盐反应在80℃下搅拌3h后，5h内梯度降温至室温后搅拌过夜。
进一步地，第五步典型优选操作为：在化合物7中直接加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水合物和乙醇/水混合物，在80℃搅拌3h后，在5h内梯度降温至室温后搅拌过夜；将沉淀物收集后，采用乙醇/水混合溶液重新悬浮，加入10％磷酸钠水溶液调节至中性，产生少量白色固体，溶液粘稠，乙酸乙酯萃取，有机相旋干得到非奈利酮。
发明有益效果
1、与现有报道的文献相比，本专利方法产率极高，重复性强，操作相对简化，并且无需使用特殊仪器，条件较为温和。
2、本专利在小规模和放大规模相比，产率均保持稳定；无需通过手性制备柱即可进行大规模手性拆分，可实现在放大规模下进行非奈利酮中间体的合成。
具体实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1
在反应釜中先加入化合物1(500g，3.1mol)和化合物2(391g，3.18mol)后，加入干燥异丙醇15L后，边搅拌边加入化合物3(450mL，3mol)，最后加入醋酸(280mL，4.9mol)，在回流温度下搅拌反应72h。反应液初始为白色浑浊液体，慢慢变成淡黄色悬浮液体，且有白色沉淀生成。反应结束后，降至室温，加入等体积水，混合均匀后，用离心机将沉淀分离，弃去上清液，异丙醇/水(v/v＝1:1)混合溶液洗涤沉淀后，重新悬浮沉淀、离心，弃去上清液。剩余白色沉淀干燥后得到化合物4，白色固体904.6g，收率72.46％。
实施例2
将化合物4(840g，2.07mol)溶解在DMF(18L)中，加入7.5L原甲酸三乙酯(45mol)后，升温至115-120℃搅拌，溶液由黄绿色浑浊液体变为黄绿色透明液体后，将浓硫酸(150mL)4h内逐滴加入，反应液体由黄绿色慢慢变成褐色。搅拌反应7h后，检测反应完成，加入少量NaHCO3固体，旋蒸除去DMF等其他挥发性物质，剩余黄色油状物快速柱层析(PE：EA＝2:1)纯化得到化合物5，黄色固体846.9g，收率94.29％。
实施例3
将化合物5(800g，1.8mol)溶于乙二醇二甲醚和水(24L：6L)的混合溶剂中。将氢氧化钠(156g，4mol)固体溶解于水(1L)中，冰浴下慢慢加入上述反应液中，溶液由黄色变为黄绿色，搅拌2h后，TLC监测反应已经转化完全。将反应瓶中加入石油醚(10L)，剧烈搅拌后10min，静置溶液分层。将有机层弃去，水相在冰浴下搅拌并且缓慢加入3％盐酸水溶液，有白色絮状物生成后迅速消失。调节pH＝6-7，反应生成大量白色不溶物，将沉淀过滤后水洗，固体干燥得到化合物6，黄绿色固体700g。收率99.74％。
实施例4
将化合物6(660g，1.7mol)、CDI(660g，4mol)和DMAP(85g，0.7mol)溶于11.5L四氢呋喃中，室温下搅拌，有二氧化碳气体产生。室温反应4h后，加入25％氨水溶液(4.5L)，室温搅拌三天，逐渐有白色固体生成。监测反应完全后，盐酸中和后水相弃去。有机相用饱和氯化铵水溶液和0.1％稀盐酸溶液洗涤至TLC监测DMAP被洗净，水洗，有机相干燥，旋干得到化合物7，淡黄色固体658g，收率99.96％。
实施例5
在三口反应瓶中，将化合物7(359g，0.95mol)中加入D-(+)-二苯甲酰酒石酸单水合物(191g，0.508mol)，接着加入乙醇(4L)和水(1.35L)后，80℃搅拌3h，5h梯度降温至室温后搅拌过夜，反应体系有大量固体析出。过滤得到的固体采用H2O:EtOH(v/v＝4:1)混合溶液中重新悬浮，混悬液pH＝4-5，加入10％磷酸钠水溶液至pH＝7，过滤得到白色固体非奈利酮粗品186.1g，94％ee；接着采用乙醇-水重结晶得非奈利酮177.4g，收率98.87％，99.5％ee。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (10)

1.一种非奈利酮的改进合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步，缩合成环
将化合物1和化合物2在醇类溶剂中，加入化合物3，接着加入酸催化剂，升温反应，缩合环化得到化合物4；
第二步，乙基化反应
将化合物4与原甲酸三乙酯，在有机溶剂中酸催化下，反应得到化合物5；
第三步，水解反应
将化合物5在混合溶液中碱性条件下水解得到化合物6；
第四步，酰胺化反应
将化合物6与CDI反应后，接着与氨化试剂反应得到化合物7；
第五步，成盐拆分
将化合物7在有机溶剂中与酸性拆分剂成盐，然后碱性条件下游离得到非奈利酮。
2.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第一步中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇或叔丁醇；所述酸催化剂选自乙酸、丙酸、丁酸、对甲苯磺酸、氯化锌、三氟化硼-乙醚。
3.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第一步中，所述化合物1、化合物2与化合物3摩尔比为1：1-2：1-3；反应温度为75-100℃。
4.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第二步中，所述酸性条件为在浓硫酸条件下；有机溶剂选自DMF、DMSO、NMP或二氧六环。
5.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第二步中，所述化合物4、原甲酸三乙酯与酸摩尔比为1：10-30：1-2；反应温度为100-120℃。
6.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第三步中，混合溶液选自THF、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈、二氧六环等溶剂与水的混合物；所述碱性条件选自在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾存在下。
7.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第四步中，所述氨化试剂选自氨甲醇溶液、氨的四氢呋喃溶液、氨水溶液或六甲基二硅胺烷。
8.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第四步中，所述化合物6与CDI摩尔比为1：2-3，化合物6与氨摩尔比为1：15-25。
9.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第五步中，所述酸性拆分剂选自D-(+)-二苯甲酰酒石酸或D-(+)-二对苯甲酰酒石酸；有机溶剂选自乙醇和水混合溶剂中进行，其中乙醇与水的体积比为3-4：1。
10.根据权利要求1所述非奈利酮的改进合成方法，其特征在于：第五步中，所述化合物7与酸性拆分剂摩尔比比为0.95-1.05：1。
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