CN113234080A - 一种磷酸西格列汀中间体杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种磷酸西格列汀中间体杂质及其制备方法，制备方法包括如下步骤：步骤一：化合物I经碱性条件水解开环生成化合物II；步骤二：化合物II经还原、氧化反应制备得到化合物IV；步骤三：化合物IV与化合物V缩合生成化合物VI；步骤四：化合物VI与西格列汀VII反应生成目标杂质VIII。本发明反应路线短，能耗低，生产成本低，操作简单，适合工业化生产；本发明收率好，制备得到的西格列汀中间体杂质纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种磷酸西格列汀中间体杂质及其制备方法。
背景技术
磷酸西格列汀一水合物，中文化学名称为7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪磷酸盐一水合物，分子量为523.32。磷酸西格列汀一水合物是由默克研究开发的治疗II型糖尿病的新药，也是迄今为止第一个被FDA批准上市用于种用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂，其商品名为Januvia。为了磷酸西格列汀的用药安全，达到有效控制其质量的目的，对药品中杂质的研究显得尤为重要。
西格列汀合成过程中中间体杂质的控制对于西格列汀质量的保证具有重要意义。市面报道关于磷酸西格列汀杂质和中间体杂质的合成路线很多，例如专利：CN201910816429.0公开一种磷酸西格列汀片未知杂质的制备方法，公开以西格列汀和马来酸酐作为原料，在催化剂作用下经加成反应得到西格列汀杂质；专利：CN201810938482.3公开一种磷酸西格列汀杂质的合成方法，以β-酮酸酯、S-本甘氨酰胺、冰乙酸为起始物料通过席夫碱反应、加氢反应、与水解反应三步工艺连续制备的方法得到；专利CN201710485671.5公开一种西格列汀杂质的制备方法，以西格列汀和富马酸为原料，在催化剂作用下进行加成反应得到西格列汀杂质。
化合物I是磷酸西格列汀已知工艺杂质，可以从市场上轻易获得，也可以参考专利WO2006023750合成。化合物V是一种重要的手性药物中间体，其制备方法常见诸报道，可以从市场上轻易获得，也可以参考专利CN101633625合成。严格控制磷酸西格列汀中杂质的含量，因此提供一种能快速，简便，高效的得到杂质对照品的合成方法成为当务之急。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种磷酸西格列汀中间体杂质及其制备方法，本发明反应路线短，能耗低，生产成本低，操作简单，适合工业化生产；本发明收率好，制备得到的西格列汀中间体杂质纯度高。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一方面，本发明提供一种磷酸西格列汀中间体杂质，其具有如式VIII所示的结构：
本发明提供一种磷酸西格列汀中间体杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：化合物I经碱性条件水解开环生成化合物II；
步骤二：化合物II经还原、氧化反应制备得到化合物IV；
步骤三：化合物IV与化合物V缩合生成化合物VI；
步骤四：化合物VI与西格列汀VII反应生成目标杂质VIII。
进一步地，所述碱性条件采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾。
进一步地，所述水解开环的条件：温度60～70℃，搅拌反应16h。
进一步地，所述还原反应过程为：化合物II与四氢呋喃混合后在0℃，分批次加入还原剂，升温至20～30℃搅拌反应，反应完成后降温至0℃，依次加入水、15％NaOH水溶液和水，搅拌，过滤，滤液减压浓缩得到油状物。
进一步地，所述还原剂选自DIBAL-H、四氢锂铝或者硼氢化锂。
进一步地，所述氧化反应过程为：化合物III、二氯甲烷、氧化剂A、溴化钾和碳酸氢钠，反应液降温至0℃，缓慢滴加入氧化剂B，滴加完毕后反应液0℃继续搅拌；反应结束，向反应液中加入水，分液，有机相中滴加入2％亚硫酸钠水溶液至淀粉碘化钾试纸检测不变蓝，分出有机相，减压浓缩得油状物；将油状物溶解于丙酮中，室温下缓慢滴加入浓盐酸，滴加完毕后反应液于室温下继续搅拌，过滤，滤饼用丙酮洗涤，50℃真空干燥得白色固体混合物IV。
进一步地，所述氧化剂A选自2-碘酰基苯甲酸、1,1,1-三乙酰氧-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物。
进一步地，所述氧化剂B选自三氯异氰尿酸、三氯异氰尿酸钠、二氯异氰尿酸钠或次氯酸钠。
进一步地，所述氧化剂B优选为5.0％次氯酸钠水溶液。
进一步地，所述步骤III中，化合物IV、化合物V、HOBT、缩合试剂和二氯甲烷混合后，反应液20～30℃搅拌反应，反应结束，反应液过滤，滤液减压浓缩至干得油状物。
进一步地，所述步骤III中，缩合试剂选自DCC、CDI、EDC、EDCI、DIC中的一种或多种
进一步地，所述步骤VIII中，化合物VI、化合物VII、三乙胺和二氯甲烷，反应液20～30℃搅拌反应；反应结束，向反应液中加入水，分液，有机相减压浓缩得油状物；以石油醚/乙酸乙酯(二者体积比为10:1)为洗脱剂进行洗脱，将所得油状物进行柱层析分离，得到化合物VIII。
另一方面，本发明提供一种本发明所述的西格列汀中间体杂质作为西格列汀中间体、原料药及其复方制剂质量研究的对照品的用途。
有益效果：本发明提供一种磷酸西格列汀中间体杂质及其制备方法，所述磷酸西格列汀中间体杂质可作为对照品应用于磷酸西格列汀生产工艺中的杂质分析，以促进关键中间体的质量控制，进而有效控制磷酸西格列汀药品的质量，为磷酸西格列汀原料药的质量进行有效控制夯实了基础，保障临床用药安全可靠性。且该制备方法操作简单，反应条件温和，能以较高收率的获得高纯度的西格列汀中间体杂质。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1磷酸西格列汀中间体杂质的氢谱图；
图2磷酸西格列汀中间体杂质的碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1合成化合物I
室温下向500mL反应瓶中加入20.00g化合物I、200mLTHF、50mL水和27.22gKOH。反应液升温至60～70℃，继续搅拌反应16h。TLC检测原料反应完全，反应液降温至20～30℃，缓慢滴加浓盐酸调节pH至2～3，反应液用100mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用200mL水洗涤，收集有机相，减压浓缩得到油状物21.17g，收率97.27％，不需纯化直接用于下一步反应。
实施例2合成化合物III
室温下向500mL反应瓶中依次加入20.50g化合物II和200mL干燥的四氢呋喃，反应液降温至0℃，向反应液中分批次加入8.68g四氢铝锂。加料结束，反应液升温至20～30℃搅拌反应12h。反应液降温至0℃，依次加入8.68g水、8.68gmL15％NaOH水溶液和26.04g水，搅拌20分钟，过滤，滤液减压浓缩得到油状物18.93g，收率98.52％，不需纯化直接用于下一步反应。
实施例3合成化合物IV
室温下向500mL单口瓶中依次加入18.10g化合物III、180mL二氯甲烷、0.04g 2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、0.60g溴化钾和6.20g碳酸氢钠，反应液降温至0℃，缓慢滴加入110.50g5.0％次氯酸钠水溶液，滴加完毕后反应液0℃继续搅拌5h。反应结束，向反应液中加入100mL水，分液，有机相中滴加入2％亚硫酸钠水溶液至淀粉碘化钾试纸检测不变蓝，分出有机相，减压浓缩得油状物16.50g。将16.50g油状物溶解于165mL丙酮中，室温下缓慢滴加入9.64g浓盐酸，滴加完毕后反应液于室温下继续搅拌2h，过滤，滤饼用20mL丙酮洗涤，湿品50℃真空干燥10h得白色固体20.79g，收率98.7％。
实施例4：合成化合物VI
室温下向500mL单口瓶中依次加入18.00g化合物IV、17.20g化合物V、16.83gHOBT、21.21gEDCI和180mL二氯甲烷。反应液20～30℃搅拌反应10h。反应结束，反应液过滤，滤液减压浓缩至干得油状物30.34g，收率97.4％，不需纯化直接用于下一步反应。
实施例5：合成化合物VIII
室温下向500mL单口瓶中依次加入29.00g化合物VI、27.90g化合物VII、10.39g三乙胺和290mL二氯甲烷，反应液20～30℃搅拌反应5h。反应结束，向反应液中加入100mL水，分液，有机相减压浓缩得油状物52.60g。以石油醚/乙酸乙酯(体积比为10:1)为洗脱剂进行洗脱，将所得油状物进行柱层析分离，得到化合物VIII 53.94g，收率96.9％。
本实施例制备的化合物VIII的氢谱和碳谱情况如下所示：
磷酸西格列汀杂质的NMR数据分析结果
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种磷酸西格列汀中间体杂质，其特征在于，具有如式VIII所示的结构：
2.一种磷酸西格列汀中间体杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：化合物I经碱性条件水解开环生成化合物II；
步骤二：化合物II经还原、氧化反应制备得到化合物IV；
步骤三：化合物IV与化合物V缩合生成化合物VI；
步骤四：化合物VI与西格列汀VII反应生成目标杂质VIII。
3.根据权利要求2所述磷酸西格列汀中间体杂质的制备方法，其特征在于，步骤一：所述碱性条件采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾，
所述水解开环的条件：温度60～70℃，搅拌反应16h。
4.根据权利要求2所述磷酸西格列汀中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述还原反应过程为：化合物II与四氢呋喃混合后在0℃，分批次加入还原剂，升温至20～30℃搅拌反应，反应完成后降温至0℃，依次加入水、15％NaOH水溶液和水，搅拌，过滤，滤液减压浓缩得到油状物。
5.根据权利要求4所述磷酸西格列汀中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自DIBAL-H、四氢锂铝或者硼氢化锂。
6.根据权利要求2所述磷酸西格列汀中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述氧化反应过程为：化合物III、二氯甲烷、氧化剂A、溴化钾和碳酸氢钠，反应液降温至0℃，缓慢滴加入氧化剂B，滴加完毕后反应液0℃继续搅拌；反应结束，向反应液中加入水，分液，有机相中滴加入2％亚硫酸钠水溶液至淀粉碘化钾试纸检测不变蓝，分出有机相，减压浓缩得油状物；将油状物溶解于丙酮中，室温下缓慢滴加入浓盐酸，滴加完毕后反应液于室温下继续搅拌，过滤，滤饼用丙酮洗涤，50℃真空干燥得白色固体混合物IV。
7.根据权利要求6所述磷酸西格列汀中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述氧化剂A选自2-碘酰基苯甲酸、1,1,1-三乙酰氧-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物；
所述氧化剂B选自三氯异氰尿酸、三氯异氰尿酸钠、二氯异氰尿酸钠或次氯酸钠。
8.根据权利要求2所述磷酸西格列汀中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤三中，化合物IV、化合物V、HOBT、缩合试剂和二氯甲烷混合后，反应液20～30℃搅拌反应，反应结束，反应液过滤，滤液减压浓缩至干得油状物。
9.根据权利要求8所述磷酸西格列汀中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤三中，缩合试剂选自DCC、CDI、EDC、EDCI、DIC中的一种或多种；
所述步骤四中，化合物VI、化合物VII、三乙胺和二氯甲烷，反应液20～30℃搅拌反应；反应结束，向反应液中加入水，分液，有机相减压浓缩得油状物；以石油醚/乙酸乙酯(二者体积比为10:1)为洗脱剂进行洗脱，将所得油状物进行柱层析分离，得到化合物VIII。
10.一种权利要求1所述或权利要求2-9任一项所述方法制备的西格列汀中间体杂质作为西格列汀中间体、原料药及其复方制剂质量研究的对照品的用途。
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