CN102010345A - 一种动态动力学拆分制备d-苯丙氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种动态动力学拆分制备D-苯丙氨酸的方法。以L-苯丙氨酸为原料,先与盐酸生成L-苯丙氨酸盐酸盐,然后以此为底物,用二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)作拆分剂,在溶剂、消旋催化剂的作用下边消旋边拆分,得到D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐,最后经过三乙胺解离即得到目标产物D-苯丙氨酸。与现有技术相比较,本发明直接用L-苯丙氨酸作为拆分底物,用温和的醇作为溶剂,以醛基吡啶类化合物作为消旋催化剂,实现了L-苯丙氨酸边消旋边拆分为D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐,理论转换率接近100%,大大提高了拆分收率,降低了操作成本,产品质量稳定,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种动态动力学拆分制备D-苯丙氨酸的方法。
背景技术
D-苯丙氨酸可用作生化研究,也可用作医药中间体或原料药合成那格列奈等药物,用于治疗、防止骨质疏松症、心血管、糖尿病、动脉硬化等疾病。其结构式为:
现有文献公开了一种以DL-苯丙氨酸为原料、D-酒石酸为拆分剂、水杨醛为催化剂,在丙酸溶剂中不对称转化拆分得D-苯丙氨酸【未本美,蒋立建,不对称转化拆分制备D-苯丙氨酸[J],中国医药工业杂志,2007,38(7):475-476】。在该方法中,DL-苯丙氨酸为拆分底物,采用的是有机酸丙酸作为溶剂,体系中酸性较强,条件不算温和,且产溶比很大,需要10倍以上的溶剂才能达到溶解底物的效果,另外拆分时间较长,需要6小时以上。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种动态动力学拆分制备D-苯丙氨酸的方法,以解决现有技术的缺陷。
本发明的技术构思是这样的:
本发明以L-苯丙氨酸为原料,先与盐酸生成L-苯丙氨酸盐酸盐,然后以此为底物,用二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)作拆分剂,以醇类试剂作为溶剂,在消旋催化剂的作用下边消旋边拆分到D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐,最后经过解离得到目标产物D-苯丙氨酸。
本发明所述的动态动力学拆分制备D-苯丙氨酸的方法,具体包括如下步骤:
1)制备L-苯丙氨酸盐酸盐:
将L-苯丙氨酸,盐酸混合,室温搅拌至固体全部溶解,然后蒸干,即得到L-苯丙氨酸盐酸盐。
2)制备D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐:
将上述步骤1)得到的L-苯丙氨酸盐酸盐与溶剂、消旋催化剂在45-80℃温度下混合,0.5-2小时内滴入拆分剂L-DBTA、三乙胺和溶剂的混合液中,滴完后反应0.5-1小时,反应液经冷却,过滤,干燥,得到D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐。
3)制备D-苯丙氨酸:
将上述步骤2)得到的D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐与盐酸在室温下反应10-30分钟,反应液过滤,所得滤饼为L-DBTA,滤液经氨水中和,析出固体,过滤,乙醇淋洗,所得固体即为目标产物D-苯丙氨酸。
所述L-苯丙氨酸与盐酸的摩尔比为1∶1-12。
所述溶剂选自:甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇,优选甲醇。
所述消旋催化剂选自:2-醛基吡啶、3-醛基吡啶、4-醛基吡啶、2-溴-4-醛基吡啶、2-溴-5-醛基吡啶中的一种,优选4-醛基吡啶。
所述L-苯丙氨酸盐酸盐与溶剂的重量体积比为1:2-4(g/ml)。
所述L-苯丙氨酸盐酸盐、三乙胺、消旋催化剂、拆分剂L-DBTA的摩尔比为1∶1∶0.01-0.1∶0.5。
所述拆分剂L-DBTA和三乙胺与溶剂的混合溶液进行滴加时,L-DBTA与溶剂按照重量体积比1∶4-5(g/ml)配制。
所述D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐与乙醇的重量体积比1∶4-5(g/ml),所述D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐与三乙胺的摩尔比为1∶2-2.2。
其中,上述方法中,回收拆分剂L-DBTA的过程如下:将步骤(3)的滤液用盐酸调pH=6,然后蒸干,加水室温搅拌,过滤出不溶物即为L-DBTA。
本发明方法的工艺路线如下:
与现有技术相比较,本发明采用醛基吡啶类化合物作为消旋催化剂,实现了L-苯丙氨酸边消旋边拆分为D-丝氨酸甲酯·L-DBTA二盐,理论转换率接近100%;目标产物D-苯丙氨酸的光学纯度、化学纯度均达到99%以上,且提高了拆分收率,大大降低了操作成本,产品质量稳定,适于大规模工业化生产,应用前景非常广阔。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)制备L-苯丙氨酸盐酸盐:
在带有搅拌反应器中分别加入99.1g(0.60mol)L-苯丙氨酸,241g10%(0.66mol)盐酸,室温搅拌至固体全溶,然后蒸干反应液,即得苯丙氨酸盐酸盐121g。
(2)制备D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐:
在带有搅拌、加热、温度计的反应器中将40.3g(0.20mol)步骤(1)得到的L-苯丙氨酸盐酸盐溶解到82ml甲醇中,加入2.5g(0.01mol)的2-醛基吡啶,搅拌加热至65℃。开始滴加由35.8g(0.10mol)L-DBTA、20.2g(0.2mol)三乙胺、72ml甲醇组成的混合溶液,随着混合液的加入,D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐也逐渐结晶出来,1.5小时后混合液加完;再反应30分钟,体系降至室温,过滤析出的固体,用甲醇淋洗后烘干得65.5g(收率:95.2%)。
(3)制备D-苯丙氨酸:
Claims (10)
1.一种动态动力学拆分制备D-苯丙氨酸的方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)制备L-苯丙氨酸盐酸盐:
将L-苯丙氨酸,盐酸按照摩尔比1∶1-12混合,室温搅拌至固体全部溶解,然后蒸干,即得到L-苯丙氨酸盐酸盐;
2)制备D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐:
将上述步骤1)得到的L-苯丙氨酸盐酸盐与溶剂、消旋催化剂在45-80℃温度下混合,0.5-2小时内滴入拆分剂L-DBTA、三乙胺和溶剂的混合液中,滴完后反应0.5-1小时,反应液经冷却,过滤,干燥,得到D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐;
3)制备D-苯丙氨酸:
将步骤2)得到的D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐与盐酸在室温下反应10-30分钟,反应液过滤,所得滤饼为L-DBTA,滤液经氨水中和,析出固体,过滤,乙醇淋洗,所得固体即为目标产物D-苯丙氨酸。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述溶剂选自:甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述溶剂优选甲醇。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述消旋催化剂选自:2-醛基吡啶、3-醛基吡啶、4-醛基吡啶、2-溴-4-醛基吡啶、2-溴-5-醛基吡啶。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,所述消旋催化剂优选4-醛基吡啶。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述L-苯丙氨酸盐酸盐与溶剂的重量体积比为1∶2-4(g/ml)。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述L-苯丙氨酸盐酸盐、三乙胺、消旋催化剂、拆分剂L-DBTA的摩尔比为1∶1∶0.01-0.1∶0.5。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,使用L-DBTA和三乙胺与溶剂的混合溶液进行滴加时,L-DBTA与溶剂按照重量体积比1∶4-5(g/ml)配制。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐与乙醇的重量体积比1∶4-5(g/ml)。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述D-苯丙氨酸·L-DBTA二盐与三乙胺的摩尔比为1∶2-2.2。
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