CN101492412B - 卡洛芬的合成方法 - Google Patents

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本发明属于化学合成领域，具体为卡洛芬的合成方法，本发明的技术方案是将6-氯-咔唑缩酮与吡啶、甲烷磺酰氯在二氯甲烷中进行反应；反应后的油层先常压，再减压蒸干；再加入甲醇、自来水、碳酸钙，65-75℃回流反应，反应毕，趁热将反应液压滤入另一反应罐，并以热水洗渣，滤液和洗液合并，加入氢氧化钠水溶液，70-75℃回流水解，水解毕，降温，以工业盐酸中和至pH4～5，然后蒸除甲醇，加入自来水，搅散，将溶液蒸干，得粗卡洛芬。该合成方法的收率高，反应步骤少，操作简便，生产周期短，成本低。

Description

卡洛芬的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体为卡洛芬的合成方法。
背景技术
卡洛芬作为一种新消炎镇痛药，八十年代由Roche(罗氏)公司开发研制成功，其镇痛消炎效果明显好于布洛芬、双氯芬酸钠、保泰松等传统消炎镇痛药。由于副作用小，而在美国、加拿大和欧洲多个国家已获得广泛应用，该产品制剂主要有三种，片剂、针剂、喷雾剂。
卡洛芬的化学名称为6-氯-α-甲基-咔唑-2-乙酸，分子式为C15H12ClNO2，分子量为273.72，熔点207～208℃，外观为白色结晶性粉末，不溶于水，溶于乙酸等有机溶剂。
该药通常采用的生产路线是，由2-环己烯-1-酮与甲基丙二酸二乙酯反应生成α-甲基-3-氧代环己基丙二酸二乙酯，然后与盐酸在二氧六环中加热回流得到α-甲基-3-氧代环己基乙酸，然后与对氯苯肼盐酸盐、乙酸回流经过一系列处理得到6-氯-α-甲基-1，2，3，4-四氢咔唑-2-乙酸，然后与乙醇酯化得到6-氯-α-甲基-1，2，3，4-四氢咔唑-2-乙酸乙酯，再与四氯苯醌和二甲苯反应，再经过一系列处理得到6-氯-α-甲基-咔唑-2-乙酸乙酯，然后在乙醇中与氢氧化钠溶液回流得到卡洛芬。利用该方法生产卡洛芬工艺过程复杂，反应步骤多，处理繁琐，并且反应和处理时间长，产品的收率比较低，为30-35％。
发明内容
本发明的目的在于针对上述存在的缺陷而提供一种卡洛芬的合成方法，该合成方法的收率高，反应步骤少，操作简便，生产周期短，成本低。
本发明的技术方案是：将1，1-二甲氧基-1-(6-氯-9H-咔唑基)-2异丙醇(俗称6-氯-咔唑缩酮)(下同)为原料，其结构式如下图所示：
Figure S2008100142026D00021
与吡啶、甲烷磺酰氯在二氯甲烷中进行反应；反应后的油层先常压，再减压蒸干；再加入甲醇、自来水、碳酸钙，65-75℃回流反应，反应毕，趁热将反应液压滤入另一反应罐，并以热水洗渣，滤液和洗液合并，加入氢氧化钠水溶液，70-75℃回流水解，水解毕，降温，以工业盐酸中和至PH4～5，然后蒸除甲醇，加入自来水，搅散，将溶液蒸干，得粗卡洛芬。
本发明的具体的操作步骤和条件是，在反应罐中加入6-氯-咔唑缩酮60kg、二氯甲烷490kg，搅拌，再加入吡啶45kg、甲烷磺酰氯50kg，于30-35℃搅拌反应7-8小时；水洗分层取油层转移入另一反应罐，油层在反应罐中先常压，再在0.06-0.08Mpa压力下蒸干；在同一个罐中加入甲醇550kg、自来水100kg、碳酸钙48kg，65-75℃回流反应4.5-5.0小时，反应毕，趁热将反应液压滤入另一反应罐，并以50kg热水洗渣，滤液和洗液合并，加入100kg25％(重量比)的氢氧化钠水溶液，70-75℃回流水解2-2.2小时，水解毕，用自来水降温至25℃-30℃，以工业盐酸(浓度30.0-33.0％)中和至PH4～5，蒸除甲醇至反应罐内温度80-85℃时，加入自来水200kg，搅散，将溶液蒸干，得粗卡洛芬。
本发明所用的原料6-氯-咔唑缩酮可以以咔唑、醋酐、二氯丙酰氯、三氯异氰酸、甲醇钠为原料，采用公知技术制得。
本发明的有益效果是，该合成工艺收率高为60-65％，成本低，与前述工艺相比，成本降低了600-800元/kg，并且该合成方法的反应步骤少，操作简便，生产周期短，处理净化过程少，大大降低了劳动强度和生产时间，提高生产效率。由此可见，本发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
具体实施方式
实施例1
在反应罐中加入6-氯-咔唑缩酮60kg、二氯甲烷490kg，搅拌，再加入吡啶45kg、甲烷磺酰氯50kg，于30℃搅拌反应7小时；水洗分层取油层转移入另一反应罐，油层在反应罐中先常压，再在0.06Mpa压力下蒸干；在同一个罐中加入甲醇550kg、自来水100kg、碳酸钙48kg，65℃回流反应4.5小时，反应毕，趁热将反应液压滤入另一反应罐，并以50kg热水洗渣，滤液和洗液合并，加入100kg25％(重量比)的氢氧化钠水溶液，70℃回流水解2小时，水解毕，用自来水降温至25℃，以工业盐酸(浓度30.0-33.0％)中和至PH4～5，蒸除甲醇至反应罐内温度80℃时，加入自来水200kg，搅散，将溶液蒸干，得粗卡洛芬。产品的收率为63％，成本降低752元/公斤，生产周期为1批/24小时。
实施例2
在反应罐中加入6-氯-咔唑缩酮60kg、二氯甲烷490kg，搅拌，再加入吡啶45kg、甲烷磺酰氯50kg，于35℃搅拌反应8小时；水洗分层取油层转移入另一反应罐，油层在反应罐中先常压，再在0.08Mpa压力下蒸干；在同一个罐中加入甲醇550kg、自来水100kg、碳酸钙48kg，75℃回流反应5.0小时，反应毕，趁热将反应液压滤入另一反应罐，并以50kg热水洗渣，滤液和洗液合并，加入100kg25％(重量比)的氢氧化钠水溶液，75℃回流水解2.2小时，水解毕，用自来水降温至30℃，以工业盐酸(浓度30.0-33.0％)中和至PH4～5，蒸除甲醇至反应罐内温度85℃时，加入自来水200kg，搅散，将溶液蒸干，得粗卡洛芬。产品的收率为62％，成本降低705元/公斤，生产周期为1批/24小时。
实施例3
在反应罐中加入6-氯-咔唑缩酮60kg、二氯甲烷490kg，搅拌，再加入吡啶45kg、甲烷磺酰氯50kg，于33℃搅拌反应7.5小时；水洗分层取油层转移入另一反应罐，油层在反应罐中先常压，再在0.07Mpa压力下蒸干；在同一个罐中加入甲醇550kg、自来水100kg、碳酸钙48kg，70℃回流反应4.8小时，反应毕，趁热将反应液压滤入另一反应罐，并以50kg热水洗渣，滤液和洗液合并，加入100kg25％(重量比)的氢氧化钠水溶液，72℃回流水解2.1小时，水解毕，用自来水降温至28℃，以工业盐酸(浓度30.0-33.0％)中和至PH4～5，蒸除甲醇至反应罐内温度82℃时，加入自来水200kg，搅散，将溶液蒸干，得粗卡洛芬。产品的收率为65％，成本降低800元/公斤，生产周期为1批/24小时。

Claims (3)

1.一种卡洛芬的合成方法，其特征在于，所述的合成方法的具体操作步骤和条件如下：在反应罐中加入1，1-二甲氧基-1-(6-氯-9H-咔唑基)-2异丙醇60kg、二氯甲烷490kg，搅拌，再加入吡啶45kg、甲烷磺酰氯50kg，于30-35℃搅拌反应7-8小时；水洗分层取油层转移入另一反应罐，油层在反应罐中先常压，再在0.06-0.08MPa压力下蒸干；在同一个罐中加入甲醇550kg、自来水100kg、碳酸钙48kg，65-75℃回流反应4.5-5.0小时，反应毕，趁热将反应液压滤入另一反应罐，并以50kg热水洗渣，滤液和洗液合并，加入100kg重量比为25％的氢氧化钠水溶液，70-75℃回流水解2-2.2小时，水解毕，用自来水降温至25℃-30℃，以浓度为30.0-33.0％的工业盐酸中和至pH4～5，蒸除甲醇至反应罐内温度80-85℃时，加入自来水200kg，搅散，将溶液蒸干，得粗卡洛芬。
2.根据权利要求1所述的卡洛芬的合成方法，其特征在于，所述的合成方法的具体操作步骤和条件如下：在反应罐中加入1，1-二甲氧基-1-(6-氯-9H-咔唑基)-2异丙醇60kg、二氯甲烷490kg，搅拌，再加入吡啶45kg、甲烷磺酰氯50kg，于30℃搅拌反应7小时；水洗分层取油层转移入另一反应罐，油层在反应罐中先常压，再在0.06MPa压力下蒸干；在同一个罐中加入甲醇550kg、自来水100kg、碳酸钙48kg，65℃回流反应4.5小时，反应毕，趁热将反应液压滤入另一反应罐，并以50kg热水洗渣，滤液和洗液合并，加入100kg重量比为25％的氢氧化钠水溶液，70℃回流水解2小时，水解毕，用自来水降温至25℃，以浓度为30.0-33.0％的工业盐酸中和至pH4～5，蒸除甲醇至反应罐内温度80℃时，加入自来水200kg，搅散，将溶液蒸干，得粗卡洛芬。
3.根据权利要求1所述的卡洛芬的合成方法，其特征在于，所述的合成方法的具体操作步骤和条件如下：在反应罐中加入1，1-二甲氧基-1-(6-氯-9H-咔唑基)-2异丙醇60kg、二氯甲烷490kg，搅拌，再加入吡啶45kg、甲烷磺酰氯50kg，于35℃搅拌反应8小时；水洗分层取油层转移入另一反应罐，油层在反应罐中先常压，再在0.08MPa压力下蒸干；在同一个罐中加入甲醇550kg、自来水100kg、碳酸钙48kg，75℃回流反应5.0小时，反应毕，趁热将反应液压滤入另一反应罐，并以50kg热水洗渣，滤液和洗液合并，加入100kg重量比为25％的氢氧化钠水溶液，75℃回流水解2.2小时，水解毕，用自来水降温至30℃，以浓度为30.0-33.0％的工业盐酸中和至pH4～5，蒸除甲醇至反应罐内温度85℃时，加入自来水200kg，搅散，将溶液蒸干，得粗卡洛芬。4.根据权利要求1所述的卡洛芬的合成方法，其特征在于，所述的合成方法的具体操作步骤和条件如下：在反应罐中加入1，1-二甲氧基-1-(6-氯-9H-咔唑基)-2异丙醇60kg、二氯甲烷490kg，搅拌，再加入吡啶45kg、甲烷磺酰氯50kg，于33℃搅拌反应7.5小时；水洗分层取油层转移入另一反应罐，油层在反应罐中先常压，再在0.07MPa压力下蒸干；在同一个罐中加入甲醇550kg、自来水100kg、碳酸钙48kg，70℃回流反应4.8小时，反应毕，趁热将反应液压滤入另一反应罐，并以50kg热水洗渣，滤液和洗液合并，加入100kg重量比为25％的氢氧化钠水溶液，72℃回流水解2.1小时，水解毕，用自来水降温至28℃，以浓度为30.0-33.0％的工业盐酸中和至pH4～5，蒸除甲醇至反应罐内温度82℃时，加入自来水200kg，搅散，将溶液蒸干，得粗卡洛芬。
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