CN104341370B - 一种西替利司他的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种西替利司他的制备方法，具有产率高、反应条件温和、易于工业化生产等优点，步骤如下：（1）2‑氨基‑5‑卤代苯甲酸甲酯与三光气反应得到2‑甲氧羰基‑4‑卤苯基异氰酸酯；再加入十六醇，生成2‑(十六烷氧羰基氨基)‑5‑卤代苯甲酸甲酯；（2）将2‑(十六烷氧羰基氨基)‑5‑卤苯甲酸甲酯，以及甲基硼酸、碱加入到水和有机溶剂中，加入钯催化剂，反应得到2‑(十六烷氧羰基氨基)‑5‑甲基苯甲酸甲酯；（3）2‑(十六烷氧羰基氨基)‑5‑甲基苯甲酸甲酯进行酯水解反应，得2‑(十六烷氧羰基)‑5‑甲基苯甲酸；（4）将2‑(十六烷氧羰基氨基)‑5‑甲基苯甲酸悬浮于吡啶中，在脱水剂作用下关环；纯化、转晶得西替利司他。

Description

一种西替利司他的制备方法
技术领域
本发明涉及一种西替利司他的制备方法，属于药物制备方法技术领域。
背景技术
西替利司他（2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮，cetilistat）是由Alizyme 公司开发的一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活，而达到减少热量摄入、控制体重的治疗作用。该药最大优点是不作用于神经系统，不影响胃肠道的其他酶活性，比现行的同类药物奥利司它更加安全。其结构式如下：
西替利司他及其中间体的合成在美国专利US2007232825和US2003027821已有描述，国内文献未见西替利司他合成工艺的相关报道。
美国专利US2007232825采用2-氨基-5-甲基苯甲酸起始原料，直接与氯甲酸十六醇酯酰化成环，得到西替利司他。该反应副产物多，难以纯化，需要过硅胶柱，导致收率低，不适于大量工业化。路线如下：
专利US2003027821以对甲苯异氰酸酯为原料，与氯甲酸十六醇酯反应生成氨基甲酸酯中间体，经溴代、羰基化后，氯甲酸乙酯关环，得西替利司他。该方法需要用到大量冰醋酸，存在三废排放较多、反应条件苛刻、对设备要求高、不利于工业化生产等缺陷。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种西替利司他的制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
西替利司他的制备方法，步骤如下：
（1）以2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯为原料，与三光气反应得到2-甲氧羰基-4-卤苯基异氰酸酯，具体反应条件为：将含有三光气的有机溶液降温至-20℃～10℃，缓慢滴加2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯与碱的混合有机溶液，在碱的作用下三光气分解为光气，将2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯转化为2-甲氧羰基-4-卤苯基异氰酸酯；反应温度15℃～80℃，优选25℃～50℃，反应时间1～10小时，优选2～6小时。
上述反应结束后，直接加入十六醇，反应生成2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤代苯甲酸甲酯，反应温度20℃～100℃（优选20℃～50℃），反应时间2～6小时；反应结束后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，甲醇重结晶，得到2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤代苯甲酸甲酯；此两步反应的收率为：85%～95%。
所述2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯、十六醇、三光气、碱四者的摩尔比为1:（1～1.5）:（0.35～1）:（1～5）。
所述含有三光气的有机溶液中的溶剂，以及2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯与碱的混合有机溶液中的溶剂，均为有机溶剂，其中，含有三光气的有机溶液中，有机溶剂与三光气的用量配比关系为：每克三光气用8～12mL有机溶剂；2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯与碱的混合有机溶液中，有机溶剂与2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯的用量配比关系为：每克2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯用2～20mL有机溶剂，优选3～10mL。
所述2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯中卤素为氯、溴或碘，优选溴。
所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃。
所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、DMAP、三甲胺、三乙胺、三丁胺、DIEA、DBU、咪唑、吡啶、N-甲基吗啉中的一种或多种，优选三乙胺、DIEA、吡啶、DBU等有机碱。
（2）将2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯，以及甲基硼酸、碱加入到水和有机溶剂中，氮气保护下加入钯催化剂，经Suzuki 偶联后得到2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯，反应条件：60℃～110℃，2～5小时；反应完毕，冷却降温，过滤，滤液减压蒸除溶剂，甲醇或乙腈重结晶，得2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯；此步反应的收率为65%～75%。
所述2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯、甲基硼酸、碱、钯催化剂四者的摩尔比为1:（1～3）:（1～4）:（0.03～0.2）；所述水和有机溶剂的体积比为1：1～100，优选1:5～20；有机溶剂与2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯的用量配比关系为：每克2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯用2～20mL有机溶剂，优选3～10mL。
所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯、NMP、DMF、甲酰胺、DMAC、DMSO、DME、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、HMPA等中的一种或多种，优选1,4-二氧六环、甲苯、NMP。
所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、DMAP、三甲胺、三乙胺、三丁胺、DIEA、DBU、咪唑、吡啶、N-甲基吗啉等中的一种或多种，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠。
所述钯催化剂选自醋酸钯、丙酸钯、氧化钯、硝酸钯、硫酸钯、三氟乙酸钯、乙酰丙酮钯、新戊酸钯、二氯化钯、二溴化钯、二碘化钯、二氯四氨合钯、乙酸四氨合钯、氢氧化钯、钯炭、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、(1,l'-双二苯基膦二茂铁)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三叔丁基膦)钯、(1,3-双(二苯基膦)丙烷)二氯化钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、(2,2'-联吡啶)二氯化钯、1,2 双(二苯基膦)乙烷二氯化钯、1,4-双(二苯基膦)丁烷二氯化钯、双(三苯基膦)醋酸钯、乙二胺二氯化钯、二(氰基苯)二氯化钯、1,2-双(苯亚磺酰)乙烷二乙酸钯、(1,10-菲咯啉)二氯化钯、双(三-o-甲苯膦)二氯化钯、六氟乙酰丙酮钯、双[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]钯、双[三(2-甲苯基)膦]钯、双(三乙基膦)二氯化钯、双(乙腈)二氯化钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双(甲基二苯基膦)二氯化钯、四(乙腈)四氟硼酸钯、(双环[2.2.1]庚-2,5-二烯)二氯钯、1,l'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯、1,l' 双(二环己基膦基)二茂铁二氯化钯、1,l'-双(二异丙基膦基)二茂铁二氯化钯、(N,N, N',N'-四甲基乙二胺)二氯化钯、双[二环己基(4-二甲基氨苯基)膦]二氯化钯、双[二叔丁基(4-三氟甲苯基)膦]二氯化钯中的一种或多种。所述钯催化剂还可以与配体联合使用，所述配体选自三苯基膦、三乙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三苯氧基膦、三(邻甲基苯基)膦、三(对甲氧基苯基)膦、甲基二苯基膦、二环己基苯基膦、二叔丁基苯基膦、二环己基(4-二甲基氨苯基)膦、二叔丁基(4-三氟甲苯基)膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丙皖、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,2-双(苯亚磺酰)乙烷、2,2' -双二苯膦基-1,l'-联萘、1,l'-双二苯基膦二茂铁、1,l'-双(二叔丁基膦基)二茂铁、1.l'-双(二环己基膦基)二茂铁、1,l'-双(二异丙基膦基)二茂铁、2,3-0-异丙烯-2,3-二羟基-1,4-双二苯基膦丁烷中的一种或多种，优选钯炭、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、(1,l'-双二苯基膦二茂铁)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯。
（3）将上述制备的2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯，加入到5～20体积倍数的有机溶剂和水的混合溶剂中，再加入碱，酯水解，反应温度20℃～100℃（优选30℃～60℃），反应时间0.5～10小时（优选2～5小时）；反应结束后，真空浓缩，残留物加入冰水中，盐酸（6M盐酸）调pH至7，过滤，滤饼真空干燥，得2-(十六烷氧羰基)-5-甲基苯甲酸；此步反应的收率为85%～90%。
所述2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯与碱的摩尔比为1:1～8，优选1:2～5。
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯、NMP、DMF、甲酰胺、DMAC、DMSO、DME、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、水等中的一种或多种，优选四氢呋喃、甲醇、乙醇。所述有机溶剂与水的体积比为30:1～5:1为宜。
所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、DMAP、三甲胺、三乙胺、三丁胺、DIEA、DBU、咪唑、吡啶、N-甲基吗啉等中的一种或多种，优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾。
（4）将上述制备的2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸，悬浮于吡啶中，在脱水剂作用下关环，反应条件：0℃～60℃，1～5小时；反应完毕后，滴加至冰水中，过滤，滤饼真空干燥，得最终目标产物西替利司他；此步收率为：65%～75%；然后进行纯化、转晶得最终产品（纯化、转晶为现有技术中己有的常规技术手段，比如专利CN201080027547中报道的方法）。
所述2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸与脱水剂的摩尔比为1:2～8，优选1:2～4。
所述2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸与吡啶的用量配比关系为：每克2-(十六烷氧羰基)-5-甲基苯甲酸用3～6mL吡啶。
所述脱水剂选自浓硫酸、光气、三光气、乙酸酐、草酰氯、氯化亚砜、氯甲酸酯类、肽缩合剂（如EDC、DCC、DIC）中的一种或多种，优选光气、三光气、氯化亚砜、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯，最优选氯甲酸乙酯。
本发明的西替利司他的制备方法，具有以下有益效果：
1.相比于专利US2003027821A，本发明采用2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯为起始原料，成本低，制备方便，易于工业化生产。
2.现有技术中的合成工艺大多反应复杂，副产物多，分离纯化困难，需要过硅胶柱，不适合放大化；而本发明的合成工艺反应条件温和，副产物少，分离纯化简便。
3.本发明的收率高，总收率约45%。
4.相比于专利US2007232825（该专利中的插羰反应需要的压力高，要用到高压反应釜，危险系数比较大），本发明对设备要求低，避免了使用高压反应釜等特殊设备。
5.专利CN201410109026.X中的合成方法，采用2-氨基-5-甲基苯钾酸酯类与氯甲酸十六烷基酯在缚酸剂下直接反应，而氯甲酸十六烷基酯的制备过程中，需要高温精馏纯化。本发明的合成方法，采用一步法，将氨基变成异氰酸酯后再与十六醇反应生成氨基甲酸酯，可经重结晶提纯，反应条件更加温和，且节能减排。
此外，本发明还提供了一种以2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯为起始原料合成西替利司他的工艺路线，路线如下：
该合成路线与上述方案相类似，不同之处在于：步骤（1）为：
以2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯为原料，与三光气反应得到2-甲氧羰基-4-甲基苯基异氰酸酯，具体反应条件为：将含有三光气的有机溶液降温至-20℃～10℃，缓慢滴加2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯与碱的混合有机溶液，在碱的作用下三光气分解为光气，将2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯转化为2-甲氧羰基-4-甲基苯基异氰酸酯；反应温度15℃～80℃，优选25℃～50℃，反应时间1～10小时，优选2～6小时。
上述反应结束后，直接加入十六醇，反应生成2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯，反应温度20℃～100℃（优选20℃～50℃），反应时间2～6小时；反应结束后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，甲醇重结晶，得到2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯；此两步反应的收率为：85%～95%。
所述2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯、十六醇、三光气、碱四者的摩尔比为1:（1～1.5）:（0.35～1）:（1～5）。
所述含有三光气的有机溶液中的溶剂，以及2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯与碱的混合有机溶液中的溶剂，均为有机溶剂，其中，含有三光气的有机溶液中，有机溶剂与三光气的用量配比关系为：每克三光气用8～12mL有机溶剂；2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯与碱的混合有机溶液中，有机溶剂与2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯的用量配比关系为：每克2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯用2～20mL有机溶剂，优选3～10mL。
所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃。
所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、DMAP、三甲胺、三乙胺、三丁胺、DIEA、DBU、咪唑、吡啶、N-甲基吗啉中的一种或多种，优选三乙胺、DIEA、吡啶、DBU等有机碱。
步骤（1）之后，按照上述技术方案的步骤（3）、（4）进行。
附图说明
图1：实施例4所得产物的质谱分析示意图。
图2：实施例4所得产物的X-射线衍射分析示意图。
图3：实施例4所得产物的紫外吸收光谱示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：2-(十六烷氧羰基氨基)-5-溴苯甲酸甲酯的制备
将4.9g三光气加入到50mL二氯甲烷中，降温至0℃，滴加2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯（5g）和三乙胺(13.8mL)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完毕0℃保持15min，升至室温搅拌反应2h。
将5.26g十六醇加入至上述反应液中，室温反应2h。反应完毕后，过滤，滤液真空浓缩旋干，残留物无水甲醇打浆洗涤，过滤，滤饼干燥至恒重。得到白色粉末固体9.1g，即为2-(十六烷氧羰基氨基)-5-溴苯甲酸甲酯；收率：85%。
实施例2：2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯的制备
氮气保护下，将10g 2-(十六烷氧羰基氨基)-5-溴苯甲酸甲酯溶于1,4-二氧六环( 50mL )和水(5mL)中，加入11g无水碳酸钾，1.44g甲基硼酸，0.731g Pd(dppf)2Cl2，混合物于105℃反应3小时。反应完毕，冷却降温，过滤，滤液旋干，残留物无水甲醇洗涤，过滤，滤饼干燥，得灰色固体6.5g，即为2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯，收率75%。
实施例3：2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸的制备
将7g 2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯加入到35mL四氢呋喃和7mL水的混合液中，加入20.1g氢氧化锂，60℃反应3h。反应完毕，反应液浓缩，残留物加入70mL冰水中，6M 盐酸调pH为7，过滤，滤饼干燥至恒重，得灰色固体6.2g，即为2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸，收率92%。
实施例4：2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(西替利司他)的制备
将66g 2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸悬浮于330mL吡啶中，冰浴下，缓慢滴加45mL氯甲酸乙酯，滴加完毕后，自然升至室温反应3h。反应完毕后，反应液倒入至700mL冰水中，过滤，滤饼干燥至恒重，得灰色固体56g，即为2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮（西替利司他），收率85%。质谱如图2所示，ESI-MS(m/z) ：402[M+H]+；X-射线衍射如图3所示（与专利US2012101090报道数据一致），分析如表1所示，由图1、图2以及表1可以确认，所得到的产物为西替利司他。
表1
2θ（o） d值（Å） 相对强度（%）
3.7712 23.43014 18.48
4.2433 20.82402 16.18
7.7144 11.46028 8.76
8.6610 10.20978 7.70
12.1251 7.29954 5.58
12.6733 6.98502 13.41
17.9773 4.93435 12.17
18.3223 4.84222 7.66
20.2611 4.38302 34.12
22.8908 3.88510 8.41
23.7354 3.74874 100
24.4817 3.63612 17.35
25.1497 3.54103 14.90

Claims (8)

1.一种西替利司他的制备方法，其特征在于：步骤如下：
(1)以2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯为原料，与三光气反应得到2-甲氧羰基-4-卤苯基异氰酸酯；
上述反应结束后，直接加入十六醇，反应生成2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤代苯甲酸甲酯；
(2)将2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯，以及甲基硼酸、碱加入到水和有机溶剂中，氮气保护下加入钯催化剂，经Suzuki偶联后得到2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯；
反应条件为：60℃～110℃，2～5小时；反应完毕，冷却降温，过滤，滤液减压蒸除溶剂，甲醇或乙腈重结晶，得2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯；
所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯、NMP；
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠；
所述钯催化剂选自钯炭、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、(1,l'-双二苯基膦二茂铁)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯；
所述2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯、甲基硼酸、碱、钯催化剂四者的摩尔比为1:(1～3):(1～4):(0.03～0.2)；所述水和有机溶剂的体积比为1：1～100；
所述有机溶剂与2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯的用量配比关系为：每克2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯用2～20mL有机溶剂；
(3)将上述制备的2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯，加入到5～20体积倍数的有机溶剂和水的混合溶剂中，再加入碱，酯水解；反应结束后，真空浓缩，残留物加入冰水中，调pH至7，过滤，滤饼真空干燥，得2-(十六烷氧羰基)-5-甲基苯甲酸；
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯、NMP、DMF、甲酰胺、DMAC、DMSO、DME、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、水中的一种或多种；
所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、DMAP、三甲胺、三乙胺、三丁胺、DIEA、DBU、咪唑、吡啶、N-甲基吗啉中的一种或多种；
(4)将上述制备的2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸，悬浮于吡啶中，在脱水剂作用下关环；反应完毕后，滴加至冰水中，过滤，滤饼真空干燥，然后进行纯化、转晶得最终产品，即为西替利司他；
所述脱水剂选自浓硫酸、光气、三光气、乙酸酐、草酰氯、氯化亚砜、氯甲酸酯类、肽缩合剂中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的西替利司他的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)具体为：将含有三光气的有机溶液降温至-20℃～10℃，滴加2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯与碱的混合有机溶液，在碱的作用下三光气分解为光气，将2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯转化为2-甲氧羰基-4-卤苯基异氰酸酯；反应温度15℃～80℃，反应时间1～10小时；
上述反应结束后，直接加入十六醇，反应生成2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤代苯甲酸甲酯，反应温度20℃～100℃，反应时间2～6小时；反应结束后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，甲醇重结晶，得到2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤代苯甲酸甲酯；
所述2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯、十六醇、三光气、碱四者的摩尔比为1:(1～1.5):(0.35～1):(1～5)；
所述含有三光气的有机溶液中的溶剂，以及2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯与碱的混合有机溶液中的溶剂，均为有机溶剂，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
所述2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯中卤素为氯、溴或碘；
所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、DMAP、三甲胺、三乙胺、三丁胺、DIEA、DBU、咪唑、吡啶、N-甲基吗啉中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的西替利司他的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，将2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯转化为2-甲氧羰基-4-卤苯基异氰酸酯的反应温度为25℃～50℃，反应时间为2～6小时；
所述含有三光气的有机溶液中，有机溶剂与三光气的用量配比关系为：每克三光气用8～12mL有机溶剂；2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯与碱的混合有机溶液中，有机溶剂与2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯的用量配比关系为：每克2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯用2～20mL有机溶剂；
所述2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯中卤素为溴；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃；
所述碱选自三乙胺、DIEA、吡啶、DBU。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的西替利司他的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)具体为：将2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯，加入到5～20体积倍数的有机溶剂和水的混合溶剂中，再加入碱，酯水解，反应温度20℃～100℃，反应时间0.5～10小时；反应结束后，真空浓缩，残留物加入冰水中，调pH至7，过滤，滤饼真空干燥，得2-(十六烷氧羰基)-5-甲基苯甲酸；
所述2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯与碱的摩尔比为1:1～8；
所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇；所述有机溶剂与水的体积比为30:1～5:1；
所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的西替利司他的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)具体为：将2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸，悬浮于吡啶中，在脱水剂作用下关环，反应条件：0℃～60℃，1～5小时；反应完毕后，滴加至冰水中，过滤，滤饼真空干燥，然后进行纯化、转晶得最终产品；
所述2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸与脱水剂的摩尔比为1:2～8；
所述2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸与吡啶的用量配比关系为：每克2-(十六烷氧羰基)-5-甲基苯甲酸用3～6mL吡啶；
所述脱水剂选自光气、三光气、氯化亚砜、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的西替利司他的制备方法，其特征在于：步骤如下：
(1)将4.9g三光气加入到50mL二氯甲烷中，降温至0℃，滴加含2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯5g和三乙胺13.8mL的二氯甲烷溶液20mL，滴加完毕0℃保持15min，升至室温搅拌反应2h；
将5.26g十六醇加入至上述反应液中，室温反应2h；反应完毕后，过滤，滤液真空浓缩旋干，残留物无水甲醇打浆洗涤，过滤，滤饼干燥至恒重，得到白色粉末固体，即为2-(十六烷氧羰基氨基)-5-溴苯甲酸甲酯；
(2)氮气保护下，将10g2-(十六烷氧羰基氨基)-5-溴苯甲酸甲酯溶于由1,4-二氧六环50mL和水5mL组成的混合液中，加入11g无水碳酸钾，1.44g甲基硼酸，0.731gPd(dppf)2Cl2，混合物于105℃反应3小时；反应完毕，冷却降温，过滤，滤液旋干，残留物无水甲醇洗涤，过滤，滤饼干燥，得灰色固体，即为2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯；
(3)将7g2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯加入到35mL四氢呋喃和7mL水的混合液中，60℃反应3h；反应完毕，反应液浓缩，残留物加入70mL冰水中，6M盐酸调pH为7，过滤，滤饼干燥至恒重，得灰色固体，即为2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸；
(4)将66g2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸悬浮于330mL吡啶中，冰浴下，滴加45mL氯甲酸乙酯，滴加完毕后，升至室温反应3h；反应完毕后，反应液倒入至700mL冰水中，过滤，滤饼干燥至恒重，得灰色固体，即为西替利司他。
7.根据权利要求4所述的西替利司他的制备方法，其特征在于：步骤如下：
(1)将4.9g三光气加入到50mL二氯甲烷中，降温至0℃，滴加含2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯5g和三乙胺13.8mL的二氯甲烷溶液20mL，滴加完毕0℃保持15min，升至室温搅拌反应2h；
将5.26g十六醇加入至上述反应液中，室温反应2h；反应完毕后，过滤，滤液真空浓缩旋干，残留物无水甲醇打浆洗涤，过滤，滤饼干燥至恒重，得到白色粉末固体，即为2-(十六烷氧羰基氨基)-5-溴苯甲酸甲酯；
(2)氮气保护下，将10g2-(十六烷氧羰基氨基)-5-溴苯甲酸甲酯溶于由1,4-二氧六环50mL和水5mL组成的混合液中，加入11g无水碳酸钾，1.44g甲基硼酸，0.731gPd(dppf)2Cl2，混合物于105℃反应3小时；反应完毕，冷却降温，过滤，滤液旋干，残留物无水甲醇洗涤，过滤，滤饼干燥，得灰色固体，即为2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯；
(3)将7g2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯加入到35mL四氢呋喃和7mL水的混合液中，60℃反应3h；反应完毕，反应液浓缩，残留物加入70mL冰水中，6M盐酸调pH为7，过滤，滤饼干燥至恒重，得灰色固体，即为2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸；
(4)将66g2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸悬浮于330mL吡啶中，冰浴下，滴加45mL氯甲酸乙酯，滴加完毕后，升至室温反应3h；反应完毕后，反应液倒入至700mL冰水中，过滤，滤饼干燥至恒重，得灰色固体，即为西替利司他。
8.根据权利要求5所述的西替利司他的制备方法，其特征在于：步骤如下：
(1)将4.9g三光气加入到50mL二氯甲烷中，降温至0℃，滴加含2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯5g和三乙胺13.8mL的二氯甲烷溶液20mL，滴加完毕0℃保持15min，升至室温搅拌反应2h；
将5.26g十六醇加入至上述反应液中，室温反应2h；反应完毕后，过滤，滤液真空浓缩旋干，残留物无水甲醇打浆洗涤，过滤，滤饼干燥至恒重，得到白色粉末固体，即为2-(十六烷氧羰基氨基)-5-溴苯甲酸甲酯；
(2)氮气保护下，将10g2-(十六烷氧羰基氨基)-5-溴苯甲酸甲酯溶于由1,4-二氧六环50mL和水5mL组成的混合液中，加入11g无水碳酸钾，1.44g甲基硼酸，0.731gPd(dppf)2Cl2，混合物于105℃反应3小时；反应完毕，冷却降温，过滤，滤液旋干，残留物无水甲醇洗涤，过滤，滤饼干燥，得灰色固体，即为2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯；
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