CN109081840B - 一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体制备技术领域,具体涉及一种医药中间体5‑溴‑7‑氮杂吲哚的制备方法,其以2‑氨基吡啶为原料,经溴代反应得到5‑溴‑2‑氨基吡啶,再经碘代反应得到5‑溴‑3‑碘‑2‑氨基吡啶的硫酸盐,然后经Sonogashira偶联及脱保护反应得到5‑溴‑3‑炔基‑2‑氨基吡啶,最后经分子内环合反应得到目标产物5‑溴‑7‑氮杂吲哚。该方法具有成本低、原料易得、反应条件易实现、操作简单等优点,采用该方法制备所得的5‑溴‑7‑氮杂吲哚产品纯度达到99.3%以上。
Description
技术领域
本发明属医药中间体的制备领域,具体涉及一种医药中间体5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,该中间体可用于制备多种抗肿瘤药物。
背景技术
近年来,以5-取代基-7-氮杂吲哚为母核的靶向抗肿瘤药物研发取得重大进展。例如,已上市的维罗非尼(Vemurafenib)、ABT199(Venetoclax)等抗肿瘤药物结构中均含有5-取代基-7-氮杂吲哚基团。维罗非尼是一种 B-Raf激酶抑制剂,它能特异性的作用于肿瘤细胞中的B-RafV600E 激酶。美国食品药品管理局(FDA)于2011年8月批准维罗非尼上市,用于治疗不可切除的或转移性B-RafV600E 突变黑色素瘤患者。ABT199是B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)选择性抑制剂,主要用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗。由于其疗效显著,ABT199分别于2016年4月和12月先后被FDA和欧洲药品管理局(EMA)批准上市,预计到2020年,销售额可达14亿美元。因此,作为引入5-取代基-7-氮杂吲哚基团的5 -溴-7-氮杂吲哚,成为制备此类药物的重要中间体。
目前,报道制备5-溴-7-氮杂吲哚的文献很多,典型的制备方法有以下几种:一种是以7-氮杂吲哚为起始原料(见方案1),经钯碳或雷尼镍催化氢化还原为7-氮杂吲哚啉,再经TBS 保护或直接溴素或NBS溴代得类化合物5 -溴-7- 氮杂吲哚啉,最后在活性二氧化锰等氧化剂氧化脱氢制备5 -溴-7- 氮杂吲哚(详见CN201610020068,CN201610114529.5,US20110144105A1,J. Am. Chem. Soc., 2006,128, 14426-14427)。或7-氮杂吲哚直接溴代,再还原脱溴,还原脱羰基,最后在活性二氧化锰等氧化剂氧化脱氢制备5 -溴-7- 氮杂吲哚(详见李铮铮等, 5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺研究, 2014,43(8)),该工艺起始原料价格高,总成本高,反复的在金属氧化剂和还原剂参与下进行还原氧化,容易产生金属废渣,固体废弃物较多,设备成本及操作劳动保护条件较高。上述工艺中存在或成本太高,或工艺单元操作复杂,或产品质量难以控制,或工业化后对设备要求较高、环境危害较大等缺陷。
另一种是2-氨基-5-溴吡啶为起始原料(见方案2),经碘代,与三甲基乙炔基硅或3-甲基丁炔-2-醇进行Sonogashira交叉偶联、再一步关环法得5-溴-7-氮杂吲哚 (WO2011/143422A1,US2006/183758,WO2009/016460A2) 。该工艺起始原料相对便宜,反应条件较为温和,但在研究工艺时发现最后一步关环时采用碱性条件下减压(90-100℃)反应,难操作且反应副产物多,更重要的是存在终产品不易纯化等缺点,限制了它的工业化生产。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术缺陷,提供一种医药中间体5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,该方法具有成本低、原料易得、反应条件易实现、操作简单等优点,采用该方法制备所得的5 -溴-7-氮杂吲哚产品纯度达到99.3%以上。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,其以2-氨基吡啶(化合物I)为原料,经溴代反应得到5-溴-2-氨基吡啶(化合物II),再经碘代反应得到5-溴-3-碘-2-氨基吡啶(化合物III)的硫酸盐,然后经Sonogashira偶联及脱保护反应得到5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶(化合物IV),最后经分子内环合反应得到目标产物5-溴-7-氮杂吲哚(化合物V),其合成路线如下所示:
上述5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,其具体包括如下步骤:
1)于低温-5 ~ 15℃向含2-氨基吡啶的溶剂一中加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺),然后低温搅拌反应1―5h,反应完毕,过滤,滤饼加入水(水添加量为3 ~ 5倍)中并用碱调pH至11―12以除去产生的丁二酰亚胺,再次过滤(不必烘干),获得5-溴-2-氨基吡啶,折干后直接进行下一步反应;滤液直接套用下一次溴代反应并补至反应所需量即可,可连续套用多次;
2)将5-溴-2-氨基吡啶加入到酸液中,加入碘酸钾并搅拌升温溶清,慢慢滴加碘化钾水溶液,于85―95℃搅拌反应2―3h,反应完毕经减压浓缩除去多余的碘蒸气及水、降温析晶得5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的硫酸盐,不用干燥,折干后直接进行下一步反应;
3)将5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的硫酸盐加入到溶剂二中,然后在惰性气体氛围下加入碘化亚铜、钯试剂以及炔试剂,升温至40―60℃反应1―5h,反应完毕除去水(具体为:分出下层水,如果有的话,然后加热回流以除去反应体系中的水分),然后加入碱(NaOH或KOH固体)回流反应1―5h,然后降温析晶、抽滤,水洗滤饼,鼓风干燥得到5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶;
4)向含5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶的溶剂三中加入碱,60―85℃搅拌反应1―3h,反应完毕后,降温倒入冰水中,搅拌1―2h后抽滤即得粗品,粗品烘干后经溶剂四回流脱色、降温析晶,即得5-溴-7-氮杂吲哚产品。
具体的,步骤1)中所用溶剂一为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或三氯甲烷,每kg的2-氨基吡啶中添加5―10L溶剂一,优选8L甲醇;2-氨基吡啶与NBS的质量比为1:1.8―2。反应温度优选-5 ~ -10℃。滤液套用次数为2 ~ 5次,优选套用3次。
具体的,步骤2)中所述酸液为浓度2―3M的硫酸或盐酸;5-溴-2-氨基吡啶、碘酸钾、碘化钾的质量比为1:0.5―1:0.5―1。5-溴-2-氨基吡啶与酸液质量比为1:4.5―8.5。
具体的,步骤3)中溶剂二为碱与甲苯或二氯甲烷组成的混合溶液;其中优选碱与甲苯或二氯甲烷的质量比为1:2―4;
所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、NaOH水溶液或K2CO3水溶液,优选三乙胺;
所述炔试剂为2-甲基-3-丁炔-2-醇或三甲基硅基乙炔等;
所述钯试剂为四三苯基膦钯或双三苯基膦二氯化钯等偶联试剂;
所述5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的硫酸盐、炔试剂、碘化亚铜与钯试剂的质量比为1:0.2―0.3:0.005―0.01:0.001―0.01。
具体的,步骤4)中,所用溶剂三为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮,优选DMF;所用碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸三钾或氢氧化钾,优选叔丁醇钾;5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶、溶剂三、碱的质量比为1:3―8:0.5―2.5。
具体的,步骤4)中,所述溶剂四为乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷,优选乙酸乙酯。
本发明制备的抗癌用医药中间体5 -溴-7- 氮杂吲哚可用于生物制药领域,主要用于合成抗癌类新药。本发明制备方法共分为四步,第一步反应中间体收率大于89%,纯度98%以上,外观为棕黄色至浅黄色固体;第二步反应中间体反应毛收率85%,产品纯度大于95%,外观为棕黄色至棕色固体;第三步反应产物5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶反应收率95%,产品纯度大于97%,外观为棕黄色至棕色固体,第四步产物5-溴-7-氮杂吲哚反应收率85%,产品纯度大于99.3%,外观为淡黄色至类白色固体。和现有技术相比,本发明的有益效果如下:
1)本发明的制备工艺具有原料便宜易得、各步骤反应简便、操作简单、成本低等优点;
2)本发明前两步中间体不用纯化和干燥即可直接用于下一步反应,大大简化了生产过程中的单元操作与能量消耗,大大简化了工艺操作;
3)本发明突破关环步骤中传统的的高温减压关环法,减少了有关杂质的生成,简化了生产工艺并提高了产品纯度及收率;
4)本发明方法制备得到的目标化合物产品5-溴-7-氮杂吲哚纯度达到99.3% 以上,总收率在64%以上;而且生产成本大大降低;
5)本发明充分考虑了溶剂套用和使用绿色溶剂的溶剂经济性观念,在不影响终产品质量和各步反应的情况下,尽可能减少中间体的干燥及纯化操作,达到绿色低能耗的车间生产工艺要求。
具体实施方式
上述说明仅是本发明技术方案的概述,为了能够更清楚了解本发明的技术手段,并可依照说明书的内容予以实施,以下以本发明的较佳实施例进行详细说明。本发明的具体实施方式由以下实施例详细给出。应当理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种等同修改,这些等价形式同样落于本申请权利要求书所保护的范围。
实施例1,5-溴-2-氨基吡啶的合成
向500L反应釜中加入甲醇320L,2-氨基吡啶40kg,搅拌溶清,降温至-8℃,慢慢加入NBS 72kg,控温在-10 ~ -5℃之间,加毕,-5℃搅拌反应约2h,TLC监控反应完毕(EA/PE=1/6),低温抽滤,滤饼用少量甲醇洗涤,滤液合并后备用。滤饼加入水200kg,调pH至10~11,10~15℃搅拌析晶2h,抽滤,得到黄色固体5-溴-2-氨基吡啶,湿重79kg(不用干燥,折干后直接进行下一步反应),折纯品55kg(HPLC外标法),收率75%。
HPLC纯度98.5%(面积归一化法)。1H NMR (400 MHz, d-DMSO): δ = 7.92 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz,1H), 6.42 (s , 1H), 6.11 (2H, brs)。
滤液按上述操作套用,得纯品65.5kg,收率89%。可循环套用3-5次。
实施例2,5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶的合成
向500L反应釜中加入5-溴-2-氨基吡啶40kg(湿重57kg)和2M的硫酸水溶液280kg,搅拌溶清,加入碘酸钾20kg,并搅拌慢慢升温至90℃,慢慢加入碘化钾水溶液(由20kg碘化钾溶解在60kg水中获得),大约3h滴完,保温搅拌反应2~3h,TLC检测反应完毕(EA/PE=1/5),减压除去多余的碘蒸气及约180kg的水,滤液降温至10℃析晶1~2h,抽滤,滤饼用少量10℃水洗涤,得到棕黄色固体5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的硫酸盐,湿重112kg(不用干燥,折干后直接进行下一步反应),折纯品78.2kg(外标法),收率85%。HPLC含量97%(面积归一化法)。
把5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的硫酸盐70kg(湿重100kg)加入到预先放有220kg甲苯和83.5kg三乙胺的500L反应釜中, N2置换除氧后,加入CuI(600g)和四三苯基膦钯(170g),慢慢升温至50℃,慢慢滴加2-甲基-3-丁炔-2-醇18.2kg,然后保温至50-60℃反应大约3~4h,TLC检测反应完毕(PE/EA=5/1)。补加甲苯50kg,回流除水后降温至60℃加入KOH 3.5kg,升温回流反应3-5h,边反应边蒸出甲苯约100kg,TLC检测反应完毕(PE/EA=5/1),降温至10℃搅拌2h析晶、抽滤(滤液回收后可套用),滤饼用适量水洗涤,60℃鼓风干燥,得到黄棕色固体5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶31kg,HPLC纯度98%。
1H NMR (400 MHz, d-DMSO): 8.03 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 2 Hz,1H), 6.40 (s, 2H,N-H), 4.54 (s, 1H)。
实施例3,5 -溴-7-氮杂吲哚的合成
向200L反应釜中加入DMF 150kg、慢慢加入叔丁醇钾70kg,搅拌加热至60~70℃,慢慢加入5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶50kg,控温不高于80℃,加毕80-85℃保温反应2~3h,TLC监控反应完毕(PE/DCM =1/1),反应完毕后降温,慢慢把反应体系加入400kg冰水中,降温至10℃搅拌2h,抽滤(如若难抽滤,可加入适量的助滤剂如硅藻土等),得到褐色固体粗品,湿重约75kg(HPLC纯度95%左右)
将湿品加入到500L反应釜中,加入乙酸乙酯(EA)300kg,活性炭5kg,加热回流30min后抽滤,滤饼用适量EA洗涤,然后合并滤液及洗液,减压蒸出EA约250kg(釜中残留约50kg),降温至0-5℃析晶2h,抽滤,滤饼用适量冷EA洗涤后,60℃鼓风干燥即得淡黄色固体产品5 -溴-7-氮杂吲哚45kg,收率90%,HPLC纯度99.3%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 11.37 (s, br, 1H, N-H),9.10 (br, 1H), 8.61(s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.50 (br, 1H)。
Claims (6)
1.一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,其特征在于,以化合物I 2-氨基吡啶为原料,经溴代反应得到化合物II 5-溴-2-氨基吡啶,再经碘代反应得到化合物III 5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的硫酸盐,然后经Sonogashira偶联及脱保护反应得到化合物IV 5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶,最后经分子内环合反应得到目标产物化合物V 5-溴-7-氮杂吲哚,其合成路线如下所示:
具体包括如下步骤:
1)于-5 ~ 15℃向含2-氨基吡啶的溶剂一中加入NBS,然后搅拌反应1―5h,反应完毕,过滤,滤饼加入水中并用碱调pH至11―12,再次过滤获得5-溴-2-氨基吡啶,折干后直接进行下一步反应;
2)将5-溴-2-氨基吡啶加入到酸液中,加入碘酸钾并搅拌升温溶清,滴加碘化钾水溶液,于85―95℃搅拌反应2―3h,反应完毕经减压浓缩、降温析晶得5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的硫酸盐,折干后直接进行下一步反应;
3)将5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的硫酸盐加入到溶剂二中,然后在惰性气体氛围下加入碘化亚铜、钯试剂以及炔试剂,升温至40―60℃反应1―5h,反应完毕除去水,然后加入碱回流反应1―5h,然后降温析晶、抽滤,水洗滤饼,干燥得到5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶;
所述炔试剂为2-甲基-3-丁炔-2-醇或三甲基硅基乙炔;所述钯试剂为四三苯基膦钯或双三苯基膦二氯化钯;
4)向含5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶的溶剂三中加入碱,60―85℃搅拌反应1―3h,反应完毕后,降温倒入冰水中,搅拌1―2h后抽滤即得粗品,粗品烘干后经溶剂四回流脱色、降温析晶,即得5-溴-7-氮杂吲哚产品。
2.根据权利要求1所述5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,其特征在于,步骤1)中所用溶剂一为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或三氯甲烷,每kg的2-氨基吡啶中添加5―10L溶剂一;2-氨基吡啶与NBS的质量比为1:1.8―2。
3.根据权利要求1 所述5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,其特征在于,步骤2)中所述酸液为浓度2―3M的硫酸或盐酸;5-溴-2-氨基吡啶、碘酸钾、碘化钾的质量比为1:0.5―1:0.5―1。
4.根据权利要求1所述5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,其特征在于,步骤3)中溶剂二为碱与甲苯或二氯甲烷组成的混合溶液;
所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、NaOH水溶液或K2CO3水溶液;
所述5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的硫酸盐、炔试剂、碘化亚铜与钯试剂的质量比为1:0.2―0.3:0.005―0.01:0.001―0.01。
5.根据权利要求1 所述5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,其特征在于,步骤4)中,所用溶剂三为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮;所用碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸三钾或氢氧化钾;5-溴-3-炔基-2-氨基吡啶、溶剂三、碱的质量比为1:3―8:0.5―2.5。
6.根据权利要求1 所述5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法,其特征在于,步骤4)中,所述溶剂四为乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷。
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