CN106279155A - 他达拉非的杂质对照品及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
他达拉非的杂质对照品及其制备方法。本发明公开了式Ⅰ、式Ⅱ所示的化合物：其中，R1选自卤素或NR2R3；R2、R3分别独立地选自H或C1～C4烷基。本发明还公开了上述化合物的制备方法。本发明的化合物M2Z1、M2Z2、Z1、Z2，纯度高，可以作为对照品检测或监控他达拉非原料药及中间体的杂质含量和产品质量，保障他达拉非的用药安全；而且，本发明的制备方法简便，易于操作和控制，能耗低、用时少，生产效率高，成本低，经济价值明显，具有十分良好的产业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及他达拉非的杂质对照品及其制备方法。
背景技术
他达拉非(tadalafil，1)，化学名为(6R,12aR)-6-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1′,2′:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，是由美国礼来公司(Eli Lilly and Company)研发的一种磷酸二酯酶V(PED-5)抑制剂，作为治疗性功能障碍的药物于2003年在美国上市，2009年报道该药物也可用于治疗肺动脉高压。
目前国内外研发、生产该药物的厂家较多，生产工艺大同小异，对其质量研究、控制的程度各不相同，主要采用的合成路线为世界专利WO2004011463、Tetrahedron:Asymmetry,2008,19(4):435-442上的路线，如下所示，该原料药的质量研究主要参考标准为欧洲药典标准(EP)。考虑到在质量研究中单一、死板的参照一个标准是不全面、不科学的，我们在借鉴欧洲药典标准的同时，通过对市售原料及各步反应的分析，推导出新的可能的工艺杂质(包含中间体工艺杂质、成品工艺杂质)：
经检测市售的D-色氨酸甲酯盐酸盐中主要杂质为少量残留的D-色氨酸，在生产过程中原料中的D-色氨酸会与胡椒醛反应生成相应的工艺杂质M1Z1和M1Z2，M1Z1、M1Z2会进一步酰化水解生成杂质M2Z1、M2Z2，M2Z1、M2Z2再与甲胺水溶反应在原料药中生成Z1、Z2。这些化合物会作为杂质引入到他达拉非中间体及产品中，影响他达拉非药物的质量。
然而，由于目前还没有高纯度的上述杂质化合物M2Z1、M2Z2、Z1、Z2能够作为对照品，难以实现对他达拉非产品中杂质化合物M2Z1、M2Z2、Z1、Z2的定量和/或定性检测，无法监控前述杂质含量，存在较大的安全隐患。
为了能够实现对他达拉非产品中杂质化合物M2Z1、M2Z2、Z1、Z2的定量和/或定性检测，更好地监控他达拉非原料药及中间体的杂质含量和产品质量，保障用药安全，亟需发明一种高纯度的杂质化合物M2Z1、M2Z2、Z1、Z2及其制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供式Ⅰ、式Ⅱ所示的化合物，其纯度高，可以作为对照品检测或监控他达拉非原料药及中间体杂质含量和产品质量，保障他达拉非的用药安全。
本发明提供的式Ⅰ、式Ⅱ所示的化合物：
其中，
R1选自卤素或NR2R3；R2、R3分别独立地选自H或C1～C4烷基。
进一步的，所述的卤素为氟、氯或溴；所述的R2、R3分别独立地选自H或甲基。
进一步的，所述化合物的纯度≥95％；优选的，所述化合物的纯度≥99％。
本发明还提供了一种制备上述化合物的方法，它包括以下步骤：
①、化合物3与氨基保护试剂反应，得到化合物4；
②、化合物4与化合物A反应，得到化合物5；
③、化合物5与酸反应，得到化合物6a和6b；
④、化合物6a或6b与Cl-CO-CH2-R1反应，分别得到化合物7a、7b；
⑤、化合物7a或7b与氢气反应，得到化合物M2Z1、M2Z2；
其中，M1为氨基保护基；R4、R5、R6、R7、R8分别独立地选自H、烷基、烷氧基、硝基或卤素；R1为卤素。
进一步的，所述的氨基保护基为叔丁氧羰基；所述的卤素为氟、氯或溴。
进一步的，
步骤①中，所述化合物3与氨基保护试剂是在加入碱、有机溶剂的条件下进行反应；
其中，
所述化合物3与氨基保护试剂的摩尔比为1：1～3；所述化合物3与碱的摩尔比为1：1～3；所述化合物3与有机溶剂的重量体积比为1：10～20g/mL；
所述反应的温度为20～30℃；所述反应的时间为1～3小时；
所述的氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯；所述的碱为三乙胺、二乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾；所述的有机溶剂为乙醇、四氢呋喃或二氯甲烷；
步骤②中，所述化合物4与化合物A是在加入催化剂、N,N-二异丙基碳二酰亚胺、含氮类溶剂的条件下进行反应；
其中，
所述化合物4与化合物A的摩尔比为1：1～3；所述化合物4与催化剂的摩尔比为1：1～3；所述化合物4与N,N-二异丙基碳二酰亚胺的摩尔比为1：1～3；所述化合物4与含氮类溶剂的重量体积比为1：10～20g/mL；
所述反应的温度为20～30℃；所述反应的时间为0.5～1.5小时；
所述的催化剂为N,N-二甲基-4-氨基吡啶；所述的含氮类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
进一步的，
步骤③中，所述化合物5与酸是在卤烃类溶剂中进行反应；
其中，
所述化合物5与酸的摩尔比为1：40～50；所述化合物5与卤烃类溶剂的重量体积比为1：5～10g/mL；
所述反应的温度为-5～5℃；所述反应的时间为1～3小时；
所述的酸为三氟乙酸、盐酸或硫酸；所述的卤烃类溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
进一步的，
步骤④中，所述化合物6a或6b与Cl-CO-CH2-R1是在加入有机胺、卤烃类溶剂的条件下进行反应；
其中，
所述化合物6a或6b与Cl-CO-CH2-R1的摩尔比为1：1～2；所述化合物6a或6b与有机胺的摩尔比为1：1～5；所述化合物6a或6b与卤烃类溶剂的重量体积比为1：20～50g/mL；
所述反应的温度为-5～5℃；所述反应的时间为0.5～1.5小时；
所述的有机胺为三乙胺；所述的卤烃类溶剂为三氯甲烷；
步骤⑤中，所述化合物7a或7b与氢气是在加入Pd/C催化剂、醇类溶剂的条件下进行反应；
其中，
所述氢气的压力为0.5～1.5atm；所述化合物7a或7b与Pd/C催化剂的重量比为1：0.1～0.3；所述化合物7a或7b与醇类溶剂的重量体积比为1：20～50g/mL；
所述反应的温度为30～50℃；所述反应的时间为5～10小时；
所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
本发明还提供了另外一种制备上述化合物的方法，它包括以下步骤：
a、按照上述的方法，得到化合物M2Z1、M2Z2；
b、化合物M2Z1或M2Z2与R2-NH-R3反应，得到化合物Z1、Z2；
其中，R2、R3分别独立地选自H或C1～C4烷基。
进一步的，步骤b中，所述化合物M2Z1或M2Z2与R2-NH-R3是在加入含氮类溶剂、水的条件下进行反应；
其中，
所述M2Z1或M2Z2与R2-NH-R3的摩尔比为1：2.5～7.5；所述化合物M2Z1或M2Z2与含氮类溶剂的重量体积比为1：50～120g/mL；所述化合物M2Z1或M2Z2与水的重量体积比为1：150～300g/mL；
所述的含氮类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
本发明的化合物M2Z1、M2Z2、Z1、Z2，纯度高，可以作为对照品检测或监控他达拉非药物的杂质含量和产品质量，保障他达拉非的用药安全；而且，本发明的制备方法简便，易于操作和控制，能耗低、用时少，生产效率高，成本低，经济价值明显，具有十分良好的产业化前景。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～Cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C4烷基是指包含1～4个碳原子的烷基。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、制备化合物M2Z1、M2Z2
1、(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(化合物3)的制备
称取10g(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐(化合物2)置于500mL单颈瓶中，并加入甲醇250mL溶清，室温下缓慢滴加3M的NaOH溶液43mL，溶液变为淡黄色，TLC检测(展开剂：正己烷:乙酸乙酯:氨水＝3：1：1％)，反应完全后滴加3M的HCl溶液，调节pH＝1，减压浓缩除去甲醇，抽滤，补加纯化水150mL，滴加碳酸氢钠水溶液调节pH＝6-7，抽滤，并用纯化水洗涤滤饼至流出液pH＝7，抽干，收集滤饼，减压干燥，得6.80g目标产物3，收率：78.0％，HPLC纯度100％；
1H-NMR(d6-DMSO，400Hz):10.818(s,1H),10.116(brs,2H),7.558-7.539(d,1H),7.294-7.274(d,1H),7.133-6.976(m,5H),6.103-6.100(d,2H),5.848(s,1H),4.608-4.566(dd,1H),3.398-3.347(dd,1H),3.269-3.195(ddd,1H)ppm；MS(m/z):337.1[M+H]+。
2、(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(叔丁氧羰酰基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(化合物4)的制备
在500mL三颈反应瓶中，依次将6.5g(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(化合物3)、3.91g三乙胺溶解于120mL乙醇中，室温下加入8.43g(Boc)2O，反应2h后用冰醋酸调节pH＝6，减压浓缩后，加入0.2M的柠檬酸水溶液100mL，用乙酸乙酯萃取2次，每次200mL，合并有机层，用饱和氯化钠溶液150mL洗涤1次，无水硫酸钠干燥3h，过滤，减压浓缩至干，得目标产物4的粗品8.35g，收率：99.0％。
3、(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(叔丁氧羰酰基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸苄酯(化合物5)的制备
在250mL反应瓶中，依次将8.35g(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(叔丁氧羰酰基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(化合物4)、3.1g苄醇、3.5g N,N-二甲基-4-氨基吡啶溶解于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温下加入N,N-二异丙基碳二酰亚胺4.8g，反应1h后搅拌下将反应液倒入500mL饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取2次，每次200mL，合并有机层用200mL饱和氯化钠溶液洗涤1次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩得目标产物5粗品9.89g，收率:100％。
4、(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸苄酯(化合物6a)、(1S,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸苄酯(化合物6b)的制备
在250mL反应瓶中，将9.89g(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(叔丁氧羰酰基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸苄酯(化合物5)粗品溶解于二氯甲烷50mL中，冰水浴控温0-5℃，滴加三氟乙酸60mL，滴毕继续保温反应2h，将反应液分5批次缓慢加入到500mL过饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌10min，过滤，将滤液分液，保留有机层，并用饱和氯化钠溶液100mL洗涤1次，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩至干得粗品，将粗品用300-400目硅胶层析柱纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝4：1)，制得产物6a(4.49g)、产物6b(2.93g)，总收率：92.6％。
产物6a：收率56.0％；HPLC纯度：100％；1H-NMR(CDCl3,400Hz):7.531-7.513(d,1H),7.462(s,1H),7.402-7.339(m,5H),7.226-7.207(d,1H),7.159-7.7088(m,2H),6.891-6.869(dd,1H),6.826-6.778(m,2H),5.942(s,2H),5.294-5.207(dd,2H)，5.182(s,1H),4.006-3.968(dd,1H),3.255-3.208(m,1H),3.052-2.981(m,1H)ppm；1D-NOE:1-H(δ5.182,1.85％)；MS(m/z):427.2[M+H]+。
产物6b:收率36.6％；HPLC纯度：100％；1H-NMR(CDCl3,400Hz):7.564(s,1H),7.546-7.528(d,1H),7.303-7.246(m,5H),7.228-7.225(d,1H),7.178-7.097(m,2H),6.737(s,3H),5.916(s,2H),5.341(s,1H),5.187-5.106(dd,2H),4.052-4.024(dd,1H),3.305-3.250(m,1H),3.210-3.153(m,1H)ppm；1D-NOE:1-H(δ5.341,0％)；MS(m/z):427.3[M+H]+,
5、(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸苄酯(化合物7a)、(1S,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸苄酯(化合物7b)的制备
在250mL反应瓶中，将3.10g(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸苄酯(化合物6a)溶解于80mL三氯甲烷中，加入三乙胺2.21g，在0-5℃下滴加氯乙酰氯的三氯甲烷溶液5mL(称取1.23g氯乙酰氯溶解于5mL三氯甲烷中)，滴毕后反应1h，向反应体系中缓慢滴加100mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10min，分液，收集有机层，水层用三氯甲烷萃取1次，合并有机层，用0.2M盐酸80mL洗涤1次，再用饱和氯化钠洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩至干得淡黄色目标产物7a的粗品3.60g，收率:98.3％。
在250mL反应瓶中，将1.80g(1S,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸苄酯(化合物6b)溶解于80mL三氯甲烷中，加入三乙胺1.28g，在0-5℃下滴加氯乙酰氯的三氯甲烷溶液(称取氯乙酰氯0.71g溶解于5mL三氯甲烷中)，滴毕反应1h后，向反应体系中滴加100mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10min，分液，水层用三氯甲烷萃取1次，合并有机层，用0.2M盐酸80mL洗涤1次，再用饱和氯化钠洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩至干得淡黄色目标产物7b粗品2.12g,收率：100％。
6、(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(化合物M2Z1)、(1S,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(化合物M2Z2)的制备
在250mL反应瓶中，将3.0g(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸苄酯(化合物7a)溶解于无水乙醇120mL中，加入0.65g 10％Pd/C，在1atm氢气下于40℃搅拌反应6h，过滤，减压浓缩至干，将浓缩物用硅胶柱层析纯化后(洗脱剂:正己烷：乙酸乙酯：冰醋酸＝2：1：0.1)，溶解于200mL二氯甲烷中，再用纯化水洗涤3次，每次150mL，再用饱和氯化钠150mL洗涤一次，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得固体，将固体用乙醚溶解后减压浓缩得固体，制得他达拉非杂质M2Z1共1.32g，收率：53.7％，HPLC纯度：100％；
1H-NMR(CDCl3，400Hz):7.749(brs,1H),7.580-7.561(d,1H),7.288-7.269(d,1H),7.224-7.143(m,2H),6.766(m,3H),6.563(s,1H),5.528(s,1H),5.434(s,1H),4.960(s,1H),4.312-4.281(d,1H),4.167-4.138(d,1H),3.645-3.605(d,1H),3.204-3.150(dd,1H)ppm；MS(m/z):413.1[M+H]+,291.0[M-C7H5O2]+。
在250mL反应瓶中，将2.0g(1S,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(2-氯乙酰基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸苄酯(化合物7b)溶解于无水乙醇中，加入0.53g 10％Pd/C，在1atm氢气下于40℃搅拌反应6h，过滤，减压浓缩，将浓缩物用硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯：冰乙酸＝2：1：0.1)得粗品，将粗品溶解于200mL二氯甲烷中，再用纯化水洗涤3次，每次150mL，再用饱和氯化钠150mL洗涤1次，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得固体，将固体悬浮于12mL乙腈中，于25℃下搅拌洗涤0.5h,抽滤，并用5mL乙腈洗涤滤饼，收集滤饼得白色固体,减压干燥后即得0.66g他达拉非杂质M2Z2，收率:40.2％，HPLC纯度：96.7％；
1H-NMR(CDCl3，400Hz):7.808(brs,1H),7.514-7.496(d,1H),7.236-7.218(d,1H),7.164-7.086(m,2H),6.863-6.844(d,1H),6.752(m,2H),6.005(s,1H),5.916(s,2H),5.348-5.183(m,1H),4.157-4.123(d,1H),3.892-3.224(m,3H)ppm；MS(m/z):413.1[M+H]+,291.1[M-C7H5O2]+。
实施例2、制备化合物Z1、Z2
1、(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(2-甲氨基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(化合物Z1)的制备
在250mL反应瓶中，加入20mL N,N-二甲基甲酰胺，40％甲胺水溶液228mg，20-25℃缓慢滴加杂质化合物M2Z1的N,N-二甲基甲酰胺溶液(将242mg M2Z1溶解于4mL N,N-二甲基甲酰胺中配制而成)，滴毕，滴加纯化水60mL，滴毕，用乙酸乙酯萃取3次，每次60mL，再用饱和氯化钠溶液50mL洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥过夜，次日抽滤旋干，向剩余液体中继续滴加纯化水3mL，并用乙酸乙酯萃取3次，每次3mL，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，减压浓缩后用硅胶层析柱纯化制得196mg目标产品Z1，收率:82.1％，HPLC纯度：100％；
1H-NMR(CDCl3，400Hz):7.746(s,1H),7.609-7.590(d,1H),7.222-7.137(m,3H),6.931(s,1H),6.798-6.728(m,2H),5.950-5.944(d,2H),5.334(s,1H),4.445(s,1H),4.346(s,2H),3.894-3.856(d,1H),3.023-2.997(d,1H),2.340(s,3H)ppm；MS(m/z):408.1[M+H]+。
2、(1S,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(2-甲氨基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(化合物Z2)的制备
在100mL反应瓶中，加入17mLN,N-二甲基甲酰胺、40％甲胺水溶液283mg，20-25℃缓慢滴加杂质化合物M2Z2的N,N-二甲基甲酰胺溶液(将378mg M2Z2溶解于4mL N,N-二甲基甲酰胺中配制而成)，滴毕，滴加纯化水66mL，用乙酸乙酯萃取3次，每次44mL，再用饱和氯化钠溶液50mL洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥过夜，次日抽滤，洗涤，减压浓缩，浓缩物用制备硅胶层析柱纯化制得279mg目标产品Z2,收率:74.8％，HPLC纯度：100％；
1H-NMR(CDCl3，400Hz):7.846(brs,1H),7.516-7.501(d,1H),7.161-7.113(m,3H),6.818(s,1H),6.759-6.721(m,2H),5.916(s,2H),5.683(s,1H),5.350(m,2H),4.296-4.257(d,1H),3.807-3.662(d,1H),3.389(s,1H),2.696(s,3H)ppm；MS(m/z):408.1[M+H]+。
综上所述，本发明的化合物M2Z1、M2Z2、Z1、Z2，纯度高，可以作为对照品检测或监控他达拉非药物的杂质含量和产品质量，保障他达拉非的用药安全；而且，本发明的制备方法简便，易于操作和控制，能耗低、用时少，生产效率高，成本低，经济价值明显，具有十分良好的产业化前景。
Claims (10)
1.式Ⅰ、式Ⅱ所示的化合物：
其中，
R1选自卤素或NR2R3；R2、R3分别独立地选自H或C1～C4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的卤素为氟、氯或溴；所述的R2、R3分别独立地选自H或甲基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：所述化合物的纯度≥95％；优选的，所述化合物的纯度≥99％。
4.一种制备权利要求1～3任意一项所述化合物的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
①、化合物3与氨基保护试剂反应，得到化合物4；
②、化合物4与化合物A反应，得到化合物5；
③、化合物5与酸反应，得到化合物6a和6b；
④、化合物6a或6b与Cl-CO-CH2-R1反应，分别得到化合物7a、7b；
⑤、化合物7a或7b与氢气反应，得到化合物M2Z1、M2Z2；
其中，M1为氨基保护基；R4、R5、R6、R7、R8分别独立地选自H、烷基、烷氧基、硝基或卤素；R1为卤素。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的氨基保护基为叔丁氧羰基；所述的卤素为氟、氯或溴。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：
步骤①中，所述化合物3与氨基保护试剂是在加入碱、有机溶剂的条件下进行反应；
其中，
所述化合物3与氨基保护试剂的摩尔比为1：1～3；所述化合物3与碱的摩尔比为1：1～3；所述化合物3与有机溶剂的重量体积比为1：10～20g/mL；
所述反应的温度为20～30℃；所述反应的时间为1～3小时；
所述的氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯；所述的碱为三乙胺、二乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾；所述的有机溶剂为乙醇、四氢呋喃或二氯甲烷；
步骤②中，所述化合物4与化合物A是在加入催化剂、N,N-二异丙基碳二酰亚胺、含氮类溶剂的条件下进行反应；
其中，
所述化合物4与化合物A的摩尔比为1：1～3；所述化合物4与催化剂的摩尔比为1：1～3；所述化合物4与N,N-二异丙基碳二酰亚胺的摩尔比为1：1～3；所述化合物4与含氮类溶剂的重量体积比为1：10～20g/mL；
所述反应的温度为20～30℃；所述反应的时间为0.5～1.5小时；
所述的催化剂为N,N-二甲基-4-氨基吡啶；所述的含氮类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤③中，所述化合物5与酸是在卤烃类溶剂中进行反应；
其中，
所述化合物5与酸的摩尔比为1：40～50；所述化合物5与卤烃类溶剂的重量体积比为1：5～10g/mL；
所述反应的温度为-5～5℃；所述反应的时间为1～3小时；
所述的酸为三氟乙酸、盐酸或硫酸；所述的卤烃类溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：
步骤④中，所述化合物6a或6b与Cl-CO-CH2-R1是在加入有机胺、卤烃类溶剂的条件下进行反应；
其中，
所述化合物6a或6b与Cl-CO-CH2-R1的摩尔比为1：1～2；所述化合物6a或6b与有机胺的摩尔比为1：1～5；所述化合物6a或6b与卤烃类溶剂的重量体积比为1：20～50g/mL；
所述反应的温度为-5～5℃；所述反应的时间为0.5～1.5小时；
所述的有机胺为三乙胺；所述的卤烃类溶剂为三氯甲烷；
步骤⑤中，所述化合物7a或7b与氢气是在加入Pd/C催化剂、醇类溶剂的条件下进行反应；
其中，
所述氢气的压力为0.5～1.5atm；所述化合物7a或7b与Pd/C催化剂的重量比为1：0.1～0.3；所述化合物7a或7b与醇类溶剂的重量体积比为1：20～50g/mL；
所述反应的温度为30～50℃；所述反应的时间为5～10小时；
所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
9.一种制备权利要求1～3任意一项所述化合物的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
a、按照权利要求4～8任意一项所述的方法，得到化合物M2Z1、M2Z2；
b、化合物M2Z1或M2Z2与R2-NH-R3反应，得到化合物Z1、Z2；
其中，R2、R3分别独立地选自H或C1～C4烷基。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤b中，所述化合物M2Z1或M2Z2与R2-NH-R3是在加入含氮类溶剂、水的条件下进行反应；
其中，
所述M2Z1或M2Z2与R2-NH-R3的摩尔比为1：2.5～7.5；所述化合物M2Z1或M2Z2与含氮类溶剂的重量体积比为1：50～120g/mL；所述化合物M2Z1或M2Z2与水的重量体积比为1：150～300g/mL；
所述的含氮类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
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