CN116496275A - 两种他达拉非的新工艺杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了两种他达拉非的新工艺杂质：式I和式II化合物，并公开了该两种杂质的制备方法。制备方法简单，操作便捷，反应条件温和可控，产物纯度较高。将二者作为对照品，用于控制他达拉非原料药及相关制剂的纯度和质量，更有利于他达拉非的工艺研究，具有较高的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及两种他达拉非工艺杂质及其制备方法。
背景技术
他达拉非(Tadalafil)化学名为(6R-12aR)-6-(1,3－苯并二氧戊并-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a－六氢化吡嗪并[l’,2’-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，白色或类白色粉末，分子式为C22H19N304，分子量为389.40。
他达拉非是第二代5型磷酸二醋酶抑制剂(PDE5抑制剂)，主要治疗男性性功能障碍(ED)。原研药由美国礼来公司研制开发，2004在美国上市，商品名为“CIALIS”(希爱力)，2002年11月获欧盟批准，2003年2月首次在英国、瑞典、丹麦、德国及澳大利亚等多个国家成功上市。2003年11月21日美国FDA批准，他达拉非片剂用于治疗ED，2005年在我国获批上市。
目前，他达拉非主要是以胡椒醛和D-色氨酸为起始原料合成(SyntheticCommunications1,38:4265–4271,2008)。具体合成路线如下：
胡椒醛和D-色氨酸在三氟乙酸作用下发生关环反应，生成(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸盐酸盐(式III所示化合物)，然后再与肌氨酸乙酯盐酸盐在DCC作用下缩合关环得到他达拉非时，有副产物二环己基脲(DCU，式IV所示化合物)产生。DCU也可以和(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸盐酸盐(式III所示化合物)脱水缩合，生成式I、式II所示化合物，具体反应式如下：
本发明人在做他达拉非合成工艺研究时，通过对合成工艺的细致探究，发现了上述所示的两种工艺杂质，目前尚没有文献报道上述两种化合物的存在。二者为二环己基脲衍生杂质。经发明人进一步研究，摸索出制备该三种杂质的方法，该方法合成路线短，步骤简单，反应条件温和，产物纯度高，收率可观。
他达拉非的合成工艺因使用了缩合剂DCC(二环己基碳二亚胺)，有副产物二环己基脲产生，而二环己基脲可进一步参与反应，导致反应体系复杂，有较多衍生杂质产生。目前，他达拉非中二环己基脲衍生杂质还没有有效的监控判断方法和相应的标准品。将上述两种化合物作为对照品，更有利于控制他达拉非原料药及相关制剂的纯度和质量。因此，本发明具有重大意义和应用价值。
发明内容
本发明的第一个目的是提供他达拉非工艺杂质，包括式I所示的(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基-)-2-环己基-5,6,11,11a-四氢咪唑并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,3-二酮
和式II所示的(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-N-环己基-N-(环己基氨基甲酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰胺
本发明的第二个目的是提供式I和式II化合物的制备方法，具体步骤包括：
a)氮气保护下，将式III和式IV所示化合物、溶剂混合均匀；
b)在步骤a得到的溶液中加入缩合剂和活化剂，于一定反应温度下搅拌至原料完全反应；
c)将步骤b所得反应液分离纯化得到目标化合物；
进一步地，步骤a中的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、DMF中的一种或几种，优选为二氯甲烷，因其反应体系后处理较为简单，操作便捷。
进一步地，所述步骤a中式IV所示化合物和式III所示化合物的摩尔比为1～1.5:1。
进一步地，步骤b中所述缩合剂选自DCC、DIC、EDCI、CDI中的一种，优选DCC，因为DCC的降解产物DCU(化合物IV)可进一步参与反应。
进一步地，步骤b中缩合剂和式III所示化合物的摩尔比为1～2:1，优选为2:1。
进一步地，所述步骤b活化剂选自DMAP、HOBT中的一种，优选HOBT，体系中其他杂质干扰较小。
进一步地，所述步骤b中的反应温度为40～60℃，优选45～55℃。
进一步地，所述步骤c中的分离方法为反应液浓缩，浓缩物硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析的流动相是二氯甲烷和甲醇的混合液，所述二氯甲烷和甲醇体积比为100～10:1。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
本发明公开了两种他达拉非工艺杂质：式I和式II化合物，并公开了该两种杂质的制备方法。制备步骤短，各反应步骤简单，操作便捷，反应条件温和可控，产物纯度较高，反应总摩尔收率高达60％以上，收率可观，非常适合工业化生产。他达拉非的合成工艺因使用了缩合剂DCC(二环己基碳二亚胺)，有副产物二环己基脲产生，而二环己基脲可进一步参与反应，导致反应体系复杂，有较多衍生杂质产生。目前，他达拉非中二环己基脲衍生杂质还没有有效的监控判断方法和相应的标准品。将上述两种化合物作为二环己基脲衍生杂质对照品，更有利于控制他达拉非原料药及相关制剂的纯度和质量。因此，本发明具有重大意义和应用价值。
附图说明
图1是实施例1制备的式I化合物的液相图谱；
图2是实施例1制备的式I化合物的MS图谱；
图3是实施例1制备的式I化合物的氢谱图谱；
图4是实施例1制备的式I化合物的碳谱图谱；
图5是实施例1制备的式II化合物的液相图谱；
图6是实施例1制备的式II化合物的MS图谱；
图7是实施例1制备的式II化合物的氢谱图谱；
图8是实施例1制备的式II化合物的碳谱图谱。
具体实施方式
以下通过实施例的形式说明具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
式I和式II化合物的制备由以下技术路线制得：
其中所用到的式III化合物((1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸盐酸盐)和式IV化合物(二环己基脲)采用现有技术自制。
式I化合物的化学名称为：(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基-)-2-环己基-5,6,11,11a-四氢咪唑并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,3-二酮。
式II化合物的化学名称为：(1R,3R)-1-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-N-环己基-N-(环己基氨基甲酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰胺。
实施例1：式I和式II化合物的制备
氮气保护下，在反应瓶中加入(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸盐酸盐(式III化合物)(11.18g，0.03mol)、二环己基脲(8.97g，0.04mol)和150mL二氯甲烷，搅拌下加入DIC(7.57g，0.06mol)、DMAP(9.77g，0.08mol)和三乙胺(5.06g，0.05mol)，搅拌升温至40-50℃之间反应完毕，降温至20～30℃之间，反应液滴入300mL水中，控温20～30℃之间搅拌2～3小时，静置分层，收集有机相，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱层析(以二氯甲烷/甲醇＝100～10:1(V/V为流动相)分离纯化，收集不同化合物洗脱液，减压脱溶，分别得到式I化合物共4.02g，HPLC纯度96.98％，式I化合物的液相图谱见附图1；得到式II化合物共5.17g，HPLC纯度95.82％，式II化合物的液相图谱见附图5。总摩尔收率61.8％。
MS(ESI(-)，75V)m/z：442.0。式I化合物的MS图谱见附图2。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.855(H，s)为H7；δ7.541(H，d)、δ7.295(H，d)、δ7.114～6.832(5H，m)、δ6.113(H，s)、δ6.010(2H，m)、δ4.576～4.535(H，m)、δ3.827～3.788(H，m)、δ2.794～2.729(2H，m)、δ2.082～1.993(2H，m)、δ1.787～1.754(2H，m)、δ1.624～1.611(4H，m)、δ1.283～1.130(2H，m)。式I化合物的氢谱图谱见附图3。
13C-NMR(DMSO-d6)：δ173.00、δ154.55、δ147.99、δ147.58、δ137.16、δ134.46、δ131.71、δ126.23、δ122.15、δ122.01、δ119.29、δ111.84、δ108.71、δ106.47、δ101.63、δ52.97、δ51.77、δ50.92、δ29.50、δ25.85、δ25.31、δ23.20。式I化合物的碳谱图谱见附图4。
MS(ESI(+)，75V)m/z：543.5。式II化合物的MS图谱见附图6。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.85(1H，s)、δ7.50(1H，d)、δ7.35(1H，d)、δ7.11-6.85(5H，m)、δ6.19(1H，s)、δ6.02(2H，s)、δ4.48(1H，m)、δ4.07(1H，s)、δ3.83(1H，s)、δ3.21(1H，m)、δ2.66(1H，m)、δ2.33-2.20(2H，s)、δ1.81-1.12(20H，s)。式II化合物的氢谱图谱见附图7。
13C-NMR(DMSO-d6)：δ173.34、δ171.92、δ148.10、δ147.12、δ140.28、δ136.98、δ135.41、δ133.28、δ126.39、δ122.03、δ119.29、δ118.58、δ111.84、δ108.82、δ107.59、δ105.71、δ101.61、δ55.18、δ54.88、δ52.50、δ51.60、δ36.42、δ35.64、δ28.91、δ26.27、δ26.23、δ25.90、δ24.33。式II化合物的碳谱图谱见附图8。
实施例2：式I和式II化合物的制备
氮气保护下，在反应瓶中加入(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸盐酸盐(式III化合物)(7.45g，0.02mol)、二环己基脲(6.73g，0.03mol)和100mL THF，搅拌下加入EDCI(5.75g，0.03mol)、HOBT(4.05g，0.03mol)和三乙胺(3.03g，0.03mol)，搅拌升温至40-50℃之间反应完毕，降温至20～30℃之间，反应液滴入200mL水和100mL DCM中，控温20～30℃之间搅拌2～3小时，静置分层，收集有机相，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱层析(以二氯甲烷/甲醇＝100～10:1(V/V为流动相)分离纯化，收集不同化合物洗脱液，减压脱溶，分别得到式I化合物共2.89g，HPLC纯度96.2％；得到式II化合物共3.42g，HPLC纯度94.5％。总摩尔收率64.0％。
实施例3：式I和式II化合物的制备
氮气保护下，在反应瓶中加入(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸盐酸盐(式III化合物)(11.18g，0.03mol)、二环己基脲(6.73g，0.03mol)和150mL DMF，搅拌下加入DCC(12.38g，0.06mol)、DMAP(9.77g，0.08mol)和三乙胺(4.05g，0.04mol)，搅拌升温至50-60℃之间反应完毕，降温至20～30℃之间，反应液滴入300mL水中，控温20～30℃之间搅拌2～3小时，过滤，滤饼通过硅胶柱层析(以二氯甲烷/甲醇＝100～10:1(V/V为流动相)分离纯化，收集不同化合物洗脱液，减压脱溶，分别得到式I化合物共4.57g，HPLC纯度94.8％；得到式II化合物共5.42g，HPLC纯度96.1％。总摩尔收率66.7％。
Claims (10)
1.两种他达拉非工艺杂质，包括
式I所示化合物
式II所示化合物
2.根据权利要求1所示的他达拉非工艺杂质的合成方法，其特征在于，将式III所示化合物在缩合剂的作用下，与式IV所示化合物反应得到式I、式II所示目标化合物，反应式如下：
3.根据权利要求2所示的他达拉非工艺杂质的合成方法，其特征在于，合成步骤包括：
a)氮气保护下，将式III和式IV所示化合物、溶剂混合均匀；
b)在步骤a得到的溶液中加入缩合剂和活化剂，于一定反应温度下搅拌至原料完全反应；
c)将步骤b所得反应液分离纯化得到目标化合物；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、DMF中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中式IV所示化合物和式III所示化合物的摩尔比为1～1.5:1。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中缩合剂选自DCC、DIC、EDCI、CDI中的一种，优选DCC。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，缩合剂和式III所示化合物的摩尔比为1～2:1。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b活化剂选自DMAP、HOBT中的一种。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的反应温度为40～60℃。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中的分离方法为反应液淬灭、萃取、浓缩，浓缩物硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析的流动相是二氯甲烷和甲醇的混合液，所述二氯甲烷和甲醇体积比为100～10:1。
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| CN106279165A (zh) * | 2016-08-05 | 2017-01-04 | 常州尚美医药科技有限公司 | 一种他达拉非的合成制备方法 |
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