CN107827898B

CN107827898B - 小檗碱型生物碱的制造方法

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Publication number: CN107827898B
Application number: CN201710840528.3A
Authority: CN
Inventors: 青木胜之
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 2016-09-15
Filing date: 2017-09-15
Publication date: 2021-09-14
Anticipated expiration: 2037-09-15
Also published as: TW201813968A; JP6733449B2; TWI746639B; CN107827898A; JP2018043951A

Abstract

[课题]提供能够有效率地制造小檗碱型生物碱的小檗碱型生物碱的制造方法。[解决方案]一种制造方法，其特征在于，包括如下工序：使用三氟甲磺酸酐和2,6‑二叔丁基‑4‑甲基吡啶，将特定的化合物分子内环化反应后进行还原，然后进行脱溴化，使用醌系氧化剂进行芳香环化。

Description

小檗碱型生物碱的制造方法

技术领域

本发明涉及小檗碱型生物碱的制造方法，详细而言，涉及能够有效率地制造小檗碱型生物碱的小檗碱型生物碱的制造方法。

小檗碱型生物碱类(主要为小檗碱(berberine)、巴马亭(palmatine)、唐松草酚定(thalifendine)、药根碱(jateorrhizine)、小檗红碱(berberrubine)、黄连碱(coptisine)、去亚甲基小檗碱(demethylene-berberine))作为含有黄连成分而已知，具有强力的抗菌作用、抗炎症作用等令人感兴趣的药理作用。

小檗碱型生物碱类在品质管理上也是重要的成分。特别是小檗碱、巴马亭和黄连碱的氯化物在“黄连(Coptis)”、“黄柏(Phellodendron amurense)”等生药、黄连解毒汤等处方提取物中的确认试验、定量试验(也作为分离度标记物而包含)等用途中作为标准品而被广泛使用。

另一方面，着眼于小檗碱型生物碱类的制备方法时，小檗碱作为市售试剂而能够容易购入，但对于包含作为品质管理上重要的成分之一的黄连碱氯化物的其他小檗碱型生物碱类，现状是尚未发现有效的制造方法。例如，黄连碱氯化物以往从黄连提取、分离、纯化而制造，但需要长时间的操作，另外，难以纯化，无法有效率且廉价地确保。另外，非专利文献1中记载了，以2,3-二甲氧基苯甲醛为起始材料而合成黄连碱氯化物的方法，但最终工序的收率低至23.4％，因此总收率仅为10％左右，另外，最终工序中生成大量的类似化合物，因此认为难以进行目标黄连碱氯化物的分离纯化。非专利文献2中也记载了小檗碱型生物碱的合成方法，但如后述，从工序数、收率的观点出发，是非效率的合成方法。另外，还尝试了由从黄柏大量得到黄连碱氯化物的小檗碱进行转化，但无法确立有效的合成法。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：S.Chen，et al.，Chinese Journal of Synthetic Chemistry 17，4，512-513(2009)

非专利文献2：R.RAJARAMAN et al.，Indian Jounal of Chemistry，vol.15B，pp.876-879(1977)

发明内容

发明要解决的问题

因此，本发明的目的在于，提供能够有效率地制造小檗碱型生物碱的小檗碱型生物碱的制造方法。

用于解决问题的方案

本发明人对上述问题进行了深入研究，结果发现：将特定的化合物分子内环化时，通过使用三氟甲磺酸酐和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶，由此可以进行选择性高的分子内环化，另外，将特定的化合物芳香环化时，通过使用醌系氧化剂，由此可以进行效率高的芳香环化，从而可以解决前述课题，至此完成了本发明。

本发明的小檗碱型生物碱的制造方法为下述的[1]～[12]。

[1]一种下述通式(I)所示的小檗碱型生物碱的制造方法，其特征在于，包括如下工序：

使用还原剂，将下述通式(Ia’)所示的化合物还原，合成下述通式(Ib)所示的化合物的工序；

将前述通式(Ib)所示的化合物脱溴化，合成下述通式(Ic)所示的化合物的工序；和

使用醌系氧化剂，将前述通式(Ic)所示的化合物芳香环化的工序，

(式(I)中，R¹和R²分别为甲氧基、或R¹与R²键合形成亚甲基二氧基；R³和R⁴分别为甲氧基、或R³与R⁴键合形成亚甲基二氧基。)

下述通式(Ia’)所示的化合物是使用三氟甲磺酸酐和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶，使下述通式(Ia)所示的化合物进行分子内环化反应而得到的；

(式(Ia)中，R¹和R²分别为甲氧基、或R¹与R²键合形成亚甲基二氧基，R³和R⁴分别为甲氧基、或R³与R⁴键合形成亚甲基二氧基。)

(式(Ia’)中，R¹和R²分别为甲氧基、或R¹与R²键合形成亚甲基二氧基，R³和R⁴分别为甲氧基、或R³与R⁴键合形成亚甲基二氧基。)

(式(Ib)中，R¹和R²分别为甲氧基、或R¹与R²键合形成亚甲基二氧基，R³和R⁴分别为甲氧基、或R³与R⁴键合形成亚甲基二氧基。)

(式(Ic)中，R¹和R²分别为甲氧基、或R¹与R²键合形成亚甲基二氧基，R³和R⁴分别为甲氧基、或R³与R⁴键合形成亚甲基二氧基。)。

[2]根据[1]所述的制造方法，其中，以15℃～50℃进行前述通式(Ia)所示的化合物的分子内环化反应。

[3]根据[1]或[2]所述的制造方法，其中，作为前述通式(Ia)所示的化合物的分子内环化反应的反应溶剂，使用二氯甲烷。

[4]根据[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，前述通式(Ia’)所示的化合物的还原中使用的前述还原剂为氢化物还原剂。

[5]根据[1]～[4]中任一项所述的制造方法，其中，前述通式(Ic)所示的化合物的芳香环化中使用的前述醌系氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌。

[6]根据[1]～[5]中任一项所述的制造方法，其中，在前述芳香环化的工序后，用盐酸对芳香环化了的化合物进行处理。

[7]根据[1]～[6]中任一项所述的制造方法，其包括如下工序：使用N-甲酰基糖精将下述通式(II)所示的化合物甲酰基化而合成前述通式(Ia)所示的化合物。

(式(II)中，R¹和R²分别为甲氧基、或R¹与R²键合形成亚甲基二氧基，R³和R⁴分别为甲氧基、或R³与R⁴键合形成亚甲基二氧基。)

[8]根据[7]所述的制造方法，其中，包括如下工序：使下述通式(III-1)所示的化合物与下述通式(IV-1)所示的化合物反应而合成前述通式(II)所示的化合物。

(式(III-1)中，R¹和R²分别为甲氧基、或R¹与R²键合形成亚甲基二氧基，Boc表示源自二碳酸二叔丁酯的保护基。)

(式(IV-1)中，R³和R⁴分别为甲氧基、或R³与R⁴键合形成亚甲基二氧基。)

[9]根据[8]所述的制造方法，其包括如下工序：使下述通式(III-2)所示的化合物与二碳酸二叔丁酯反应而合成前述通式(III-1)所示的化合物。

(式(III-2)中，R¹和R²分别为甲氧基、或R¹与R²键合形成亚甲基二氧基。)

[10]根据[8]所述的制造方法，其包括如下工序：使用下述通式(IV-2)所示的化合物、三甲基一氯硅烷和碘化钠合成前述通式(IV-1)所示的化合物。

(式(IV-2)中，R³和R⁴分别为甲氧基、或R³与R⁴键合形成亚甲基二氧基。)

[11]根据[10]所述的制造方法，其包括如下工序：使下述通式(IV-3)所示的化合物与甲氧基甲基三苯基氯化膦反应而合成前述通式(IV-2)所示的化合物。

(式(IV-3)中，R³和R⁴分别为甲氧基、或R³与R⁴键合形成亚甲基二氧基。)

[12]根据[1]～[11]中任一项所述的制造方法，其中，前述通式(I)所示的化合物为选自由小檗碱、巴马亭和黄连碱组成的组中的小檗碱型生物碱。

发明的效果

根据本发明，可以提供能够有效率地制造小檗碱型生物碱的小檗碱型生物碱的制造方法。

附图说明

图1为示出使用了本发明的小檗碱型生物碱的制造方法的、黄连碱氯化物的合成方法的具体例的流程图。

具体实施方式

本发明中，对于上述通式(Ia)所示的化合物，通过使用三氟甲磺酸酐和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶，由此可以进行选择性高的分子内环化，通过以高收率合成上述通式(Ib)所示的化合物，可以有效率地制造小檗碱型生物碱。需要说明的是，上述非专利文献2中记载了，使用溴化氧磷(POBr3)，将上述通式(Ia)所示的化合物分子内环化，来合成上述通式(Ib)所示的化合物，但该工序中的目标物的收率为20％左右，且选择性极低，不适于小檗碱型生物碱的合成。

另外，本发明中，对于上述通式(Ic)所示的化合物，通过使用醌系氧化剂、优选2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌，可以进行高效率的芳香环化，由此可以有效率地制造小檗碱型生物碱。

上述通式(Ia)所示的化合物可以以后述那样的合成方法高收率地制造。需要说明的是，上述非专利文献2中还记载了上述通式(Ia)所示的化合物的合成方法，但却是由2种化合物经过4个工序的非效率的合成方法，缺乏实用性。如果为后述那样的合成方法，则可以由2种化合物以2个工序合成上述通式(Ia)所示的化合物，特别是甲酰基化中使用N-甲酰基糖精可以定量地得到上述通式(Ia)所示的化合物。

作为使用了本发明的制造方法的小檗碱型生物碱的全合成的具体例，可以举出图1所示的黄连碱氯化物的全合成，但本发明不限定于此。根据图1所示的黄连碱氯化物的全合成，总收率高，另外，反应条件缓和，因此，安全性也高。另外，根据前述全合成，最终工序中黄连碱的收率非常高，纯化也变得容易。

以下，对本发明的实施方式进行详细说明。

＜通式(Ia)所示的化合物的分子内环化＞

作为最终产物的小檗碱型生物碱不具有Br基，但为了以高收率制造前述通式(Ic)所示的化合物，重要的是，使用三氟甲磺酸酐和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶，将在特定的位置导入有Br基的前述通式(Ia)所示的化合物分子内环化，将所得前述通式(Ia’)所示的化合物还原而合成前述通式(Ib)所示的化合物后进行脱溴化。

前述分子内环化反应优选以12℃以上进行，也可以以室温进行。更优选为15℃以上、进一步优选为15～50℃、特别优选为20～45℃。另外，反应时间优选为20～28小时。

需要说明的是，本说明书中室温为15℃～30℃，优选为20℃～25℃之间的温度。以下也同样。

从可以得到更高的收率的方面出发，前述分子内环化反应的反应溶剂优选使用氯仿、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷，特别优选使用二氯甲烷。

前述分子内环化反应后的还原中使用的还原剂没有特别限定，例如优选使用硼氢化钠(NaBH₄)、氢化铝锂(LiAlH₄)、氰基硼氢化钠(NaBH₃CN)等氢化物还原剂，特别优选硼氢化钠。

前述还原的反应温度没有特别限制，优选在室温下进行反应。另外，反应时间优选为1～4小时、更优选为1.5～2小时。

＜通式(Ib)所示的化合物的脱溴化＞

前述通式(Ib)所示的化合物的脱溴化没有特别限定，可以应用公知常用的脱溴化的方法。例如可以使用钯碳(Pd-C)等公知常用的还原剂进行脱溴化。

前述脱溴化的反应温度没有特别限制，优选在室温下进行反应。另外，反应时间优选为12小时～24小时。

＜通式(Ic)所示的化合物的芳香环化＞

前述通式(Ic)所示的化合物的芳香环化除使用醌系氧化剂之外，没有特别限定，可以应用公知常用的氧化条件。作为醌系氧化剂，优选使用2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(DDQ)，无需严格的无水条件而可以以简便的操作得到目标物，且可以达成高的收率。反应溶剂没有特别限定，可以使用乙腈、二氧杂环己烷等。

前述芳香环化的反应温度没有特别限制，优选以75～85℃进行反应。另外，反应时间优选为1.5～2.5小时。

在前述芳香环化后，用盐酸进行处理，由此可以容易得到小檗碱型生物碱。

利用前述盐酸的处理的反应温度没有特别限制，优选在室温下进行反应。另外，反应时间优选为0.5～2.0小时。

＜通式(Ia)所示的化合物的制造方法＞

前述通式(Ia)所示的化合物的制造方法没有特别限定，例如可以通过将前述通式(II)所示的化合物甲酰基化而制造。

作为前述甲酰基化，可以使用公知常用的方法，例如通过使用N-甲酰基糖精，由此可以以良好的收率制造前述通式(Ia)所示的化合物。

前述甲酰基化的反应温度没有特别限制，优选在室温下进行反应。另外，反应时间优选为5～30分钟。

＜通式(II)所示的化合物的制造方法＞

前述通式(II)所示的化合物的制造方法没有特别限定，通过使前述通式(III-1)所示的化合物与前述通式(IV-1)所示的化合物反应并环化，由此可以以良好的收率制造。

前述2个化合物的反应条件没有特别限定，例如可以在二氯甲烷/氯仿的混合溶剂中滴加三氟化硼·二乙醚络合物(BF₃OEt₂)。反应温度没有特别限制，优选在-78℃～-10℃下进行反应。另外，反应时间优选为3～25小时。

另外，前述2个化合物的反应在反应结束时以环化产物的形式可以生成Boc体和脱Boc体这两者，因此，为了使脱保护完结，例如优选在反应后用酸进行处理。

＜通式(III-1)所示的化合物的制造方法＞

前述通式(III-1)所示的化合物的制造方法没有特别限定，可以使前述通式(III-2)所示的化合物的氨基与二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)反应而保护氨基来制造。

前述反应可以使用用于以二碳酸二叔丁酯保护氨基的公知常用的方法。反应温度没有特别限制，优选在室温下进行反应。另外，反应时间优选为6～24小时。

＜通式(IV-1)所示的化合物的制造方法＞

前述通式(IV-1)所示的化合物的制造方法没有特别限定，使用三甲基一氯硅烷和碘化钠，使下述通式(IV-2)所示的化合物反应，由此可以以高收率制造。另外，也可以通过使用质子酸、路易斯酸、碘的脱保护使其反应来制造。

前述反应的条件没有特别限定，例如、优选在室温下进行反应。另外，反应时间优选为1～20分钟。

＜通式(IV-2)所示的化合物的制造方法＞

前述通式(IV-2)所示的化合物的制造方法没有特别限定，通过使下述通式(IV-3)所示的化合物与甲氧基甲基三苯基氯化膦(TPMCl)反应，由此可以以高收率制造。

前述反应没有特别限定，通过将作为Wittig试剂使用的甲氧基甲基三苯基氯化膦充分加热并真空干燥、且使Wittig试剂的制备时间延长，由此可以进一步改善收率。另外，Wittig试剂的制备中使用的碱没有特别限定，例如可以使用六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)、叔丁醇钾(t-BuOK)、锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺(LiHMDS)等，其中优选六甲基二硅氮烷钠。反应溶剂没有特别限定，从可以得到更高的收率的方面出发，优选四氢呋喃。

前述反应的条件没有特别限定，例如优选在0℃～室温下进行反应。另外，反应时间优选为1.5～2.5小时。

实施例

以下，以图1所示的工序，将6-溴胡椒醛和化合物3(高胡椒乙胺)作为起始物质来合成黄连碱氯化物。

[实验例1-1]

＜化合物1的合成＞

向在真空下加热干燥了的甲氧基甲基三苯基氯化膦(TPMCl)(4.54g、13.2mmol)的无水四氢呋喃(THF)悬浮液(25mL)中，在氩气气氛下、在0℃下用15分钟以滴加的形式加入1mol/L的六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)的四氢呋喃(THF)溶液(13ml、13mmol)。之后，将反应混合物在0℃下进行2小时搅拌(下述表1中的“制备条件”)，制备Wittig试剂。

在氩气气氛下、在0℃下，将6-溴胡椒醛(1.52g、6.64mmol)的四氢呋喃(THF)溶液(25mL)用10分钟以滴加的形式加入至上述Wittig试剂，将该反应混合物在0℃下搅拌0.5小时和在室温下搅拌2小时(表1中的“反应条件”)。

向所得反应混合物中加入水(150mL)，用乙酸乙酯(400mL)从该水相中提取。将所得有机相用盐水清洗，用硫酸钠(Na₂SO₄)(20g)干燥。在减压下使有机溶剂蒸发后，将残渣用硅胶色谱法(100g、己烷/乙酸乙酯＝30/1)纯化，得到白色的固体状的化合物1为1.95g(收率＝100％)。

所得化合物1的数据如下述。

m.p.45.0-47.0℃

¹H-NMR(CDCl₃,600MHz)δ:3.70(1.65H,s),3.76(1.35H,s),5.51(0.45H,d,J

＝7.2Hz),5.94,5.95(2H,s x 2),6.02(0.55H,d,J＝12.6Hz),6.15(0.45H,d,J＝7.2Hz),6.82(0.55H,s),6.85(0.55H,d,J＝12.6Hz),6.99(1H,s x 2)

[实验例1-2～1-8]

将Wittig试剂的制备中使用的碱、溶剂、其制备条件、以及6-溴胡椒醛与Wittig试剂的反应条件如下述表1中所记载那样变更，除此之外，与上述实验例1-1同样地进行反应。将化合物1的收率示于下述表1。需要说明的是，以下，表中的“r.t.”是指室温。

[表1]

a)分别使用1.25-1.5摩尔当量的TPMCl(甲氧基甲基三苯基氯化膦)和碱。

b)分别使用2.0-3.0摩尔当量的TPMCl和碱。

[实验例2-1]

＜化合物2的合成＞

在氩气气氛下、在室温下，向化合物1(2.07g、8.05mmol)和碘化钠(1.38g、9.2mmol)的无水乙腈溶液(80mL)中，加入三甲基一氯硅烷(TMSCl)(1.02mL、8.05mmol)，将该混合物以室温搅拌20分钟。在所得反应混合物中加入硫代硫酸钠(Na₂S₂O₃)水溶液，用乙酸乙酯从该水相提取。将所得有机相用硫酸钠干燥。在减压下使有机溶剂蒸发后，将残渣用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到无色透明的油状的化合物2为1.72g(收率＝87.9％)。

所得化合物2的数据如下述。

m.p.39.0-40.0℃

¹H-NMR(CDCl₃,600MHz)δ:3.77(2H,s),5.99(2H,s),6.71(1H,s),7.06(1H,s),9.71(1H,t,J＝1.7Hz).

[实验例2-2]

将加入三甲基一氯硅烷(TMSCl)后的反应条件如下述表2中记载那样变更，除此之外，与上述实验例2-1同样地进行反应。将化合物2的收率示于下述表2。

[表2]

[实验例3-1]

＜化合物4的合成＞

在室温下，向高胡椒乙胺(化合物3)(499.6mg、3.02mmol)与碳酸氢钠(NaHCO₃)(1.05g、12.5mmol)的混合物的甲醇溶液(5mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)(1.5mL、6.53mmol)，将该混合物在室温下搅拌18小时。在所得反应混合物中加入水，用乙酸乙酯从该水相提取。得将所得有机相用硫酸钠干燥。在减压下使有机溶剂蒸发后，将残渣用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝20/1→10/1)纯化，得到白色的固体状的化合物4为685.9mg(收率＝77.4％)。

所得化合物4的数据如下述。

m.p.58.0-59.0℃

¹H-NMR(CDCl₃，600MHz)δ：1.44(9H，s)，2.70(2H，t，J＝6.6Hz)，3.33(2H，brd)，6.64(1H，d，J＝7.8Hz)，6.68(1H，s)，6.74(1H，d，J＝7.8Hz).

[实验例3-2]

将反应条件如下述表3中所记载那样变更，除此之外，与上述实验例3-1同样地进行反应。将化合物4的收率示于下述表3。

[表3]

	化合物3	反应条件	收量	收率(％)
					实验例3-1	499.6mg	Boc<sub>2</sub>O，NaHCO<sub>3</sub>，MeOH，r.t.	685.9mg	77.4％
实验例3-2	469.8mg	Boc<sub>2</sub>O，DIEA，DMAP*，CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>，r.t.	540.4mg	64.9％

*N，N-二异丙基乙基胺

**4-二甲基氨基吡啶

[实验例4-1]

<化合物5的合成>

在氩气气氛下、在-78℃下，向化合物2(1.85g、7.60mmol)与化合物4(1.20g、4.10mmol)的混合物的二氯甲烷(CH₂Cl₂)(80mL)和氯仿(CHCl₃)(80mL)溶液中，加入三氟化硼·二乙醚络合物(BF₃OEt₂)(0.92mL、7.34mmol)，将该混合物在-78℃下搅拌1小时，用3小时缓慢预热至-10℃。之后，将反应混合物在-10℃下搅拌20小时。在所得反应混合物中加入碳酸氢钠(NaHCO₃)水溶液(100mL)，用氯仿(400mL)从该水相提取。将所得有机相用硫酸钠(20g)干燥。在减压下使有机溶剂蒸发后，在蒸发残渣中加入甲醇(10mL)、浓盐酸(5mL)和水(10mL)。边将所得反应混合物回流1小时边去除甲醇。在所得反应混合物中加入二氧杂环己烷(10mL)，将该混合物回流1小时。在所得反应混合物中加入碳酸钠(Na₂CO₃)水溶液(200mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)从该水相提取。将所得有机相用硫酸钠(20g)干燥。在减压下使有机溶剂蒸发后，在残渣中加入1mol/L盐酸-乙酸乙酯溶液(20mL)，将该混合物在室温下搅拌18小时。将所得反应混合物注入至饱和碳酸钠(Na₂CO₃)水溶液(200mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)从该水相提取。将所得有机相用硫酸钠(20g)干燥。在减压下使有机溶剂蒸发后，将残渣用硅胶色谱法(200g、氯仿→氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到淡黄色的固体状的化合物5 1.56g(收率＝97.3％)。

所得化合物5的数据如下述。

m.p.120.0-121.0℃.,¹H-NMR(CDCl₃,600MHz)δ:2.73(2H,t,J＝5.4Hz),2.84(1H,dd,J＝10.8,13.8Hz),2.94(1H,td,J＝5.4,12.6Hz),3.20(1H,m),3.23(1H,dd,J＝3.0,13.8Hz),4.17(1H,dd,J＝3.0,10.2Hz),5.91x 2(1H,d,J＝1.8Hz),5.97(1H,d,J＝1.8Hz),5.98(1H,d,J＝1.8Hz),6.57(1H,s),6.77(1H,s),6.81(1H,s),7.05(1H,s).,¹³C-NMR(CDCl₃,150MHz)δ:30.0,39.9,42.9,55.5,100.7,101.7,106.5,108.8,111.3,112.9,114.9,128.2,131.6,131.7,145.8,

145.9，147.2，147.3.，LRMS(+APCI)m/z：390[M+H]⁺，HRMS(+APCI)m/z：390.0334(对应于C₁₉H₁₇O₅NBr：390.0335).，IR(KBr)：cm^-1：3311.1，2930.3，2898.4，1502.2，1477.2，1257.3，1229.4，1035.5，931.4.

[实验例4-2～实验例4-3]

将加入三氟化硼·二乙醚络合物后的、温度·搅拌条件如下述表4中所记载那样变更，除此之外，与上述实验例4-1同样地进行反应。将化合物5的收率示于下述表4。

[表4]

化合物2

化合物4

路易斯酸

溶剂

反应条件

收量

收率(％)

实验例4-1

1.85g

1.20g

BF3·Et2O(1.8eq)

CH2Cl2/CHCl3

-78→-10℃，24小时

1.56g

97.3

实验例4-2

91.2mg

60.2mg

BF3·Et2O(1.8eq)

CH2Cl2/CHCl3

-78→-10℃，24小时

83.7mg

100

实验例4-3

89.4mg

60.0mg

BF3·Et2O(1.8eq)

CH2Cl2/CHCl3

-78℃→r.t.，5小时

71.4mg

89.7

[实验例5]

<化合物6的合成>

向化合物5(3.78g、9.69mmol)的四氢呋喃(THF)悬浮液(45mL)中加入N-甲酰基糖精(2.72g、12.9mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌0.5小时。将所得反应混合物注入至饱和碳酸氢钠(NaHCO₃)水溶液(150mL)，用乙酸乙酯(400mL)从该水相提取。将所得有机相用硫酸钠(20g)干燥。在减压下去除有机溶剂，得到淡黄色的固体状的化合物6为4.10g(收率100％)。异构体比为3.2/1。

所得化合物6的数据如下述。

m.p.140.5-141.5℃.，¹H-NMR(CDCl₃，600MHz)δ：2.71-3.66(5.48H，m)，4.47(0.76H，ddd，J＝2.4，6.0，13.2Hz)，4.72(0.76H，dd，J＝3.6，10.8Hz)，5.59(0.24H,dd,J＝4.8,9.6Hz),5.93-5.98(4H,m),6.52(0.76H,s),6.55(0.24H,s),6.61(0.76H,s),6.64(0.24H,s),6.66(0.24H,s),6.81(0.76H,s),6.99(0.24H,s),7.04(0.76H,s),7.58(0.76H,s),8.03(0.24H,s).,¹³C-NMR(CDCl₃,150MHz)δ:

28.2,34.4,43.2,60.0,101.1,101.9,106.6,108.7,111.3,112.9,114.6,127.2,

128.5,129.4,146.4,147.0,147.6,147.8,161.3(异构体1).29.7,40.2,41.9,51.2,101.0,101.7,107.2,108.5,110.7,112.7,115.4,126.2,130.0,146.7,147.2,147.3(异构体2).,LRMS(+APCI)m/z:418[M+H]⁺,HRMS(+APCI)m/z:402.0284(对应于C₁₉H₁₇O₅NBr:418.0285).,IR(KBr):cm^-1:2901.3,2875.3,1659.4,1476.2,

1246.7,1230.3,1214.9,1034.6,936.2.

[实验例6-1]

<化合物7的合成>

在0℃下，化合物6(10.3mg、0.0246mmol)和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)(58.3mg、0.284mmol)的二氯甲烷溶液(1.0mL)中，以滴加的形式加入三氟甲磺酸酐(Tf₂O)(20μL、0.12mmol)。之后，将反应混合物搅拌24小时(下述表5中的“反应条件1”)。在减压下使过剩的溶剂蒸发后，将残渣溶解于甲醇(2mL)。在0℃下，在所得溶液中加入硼氢化钠(NaBH₄)(73.9mg、1.95mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌2小时。在所得反应混合物中加入饱和碳酸钠(Na₂CO₃)水溶液，用氯仿从该水相提取。得将所得有机相用硫酸钠干燥。在减压下使有机溶剂蒸发后，将残渣供于制备薄层色谱法(TLC)(3％甲醇的二氯甲烷溶液)，将化合物7 5.3mg(收率＝53.6％)、以及化合物6 1.4mg(收率＝13.6％)和下述所示的化合物8-异构体2.1mg(收率＝26.4％)分别纯化而得到。

所得化合物7的数据如下述。

d.p.198.0-199.0℃.,¹H-NMR(CDCl₃,600MHz)δ:2.58(1H,ddd,J＝1.2,11.4,16.8Hz),2.61(1H,td,J＝10.8,3.6Hz),2.67(1H,d,J＝15.6Hz),3.09(1H,ddd,

J＝4.8,10.8,15.6Hz),3.15(1H,ddd,J＝1.8,4.8,10.8Hz),3.28(1H,dd,J＝

3.6,16.8Hz),3.51(1H,d,J＝15.0Hz),3.55(1H,dd,J＝3.6,11.4Hz),4.05(1H,d,J＝15.6Hz),5.93(1H,d,J＝1.2Hz),5.94(1H,d,J＝1.2Hz),5.95(1H,d,J＝1.8Hz),5.98(1H,d,J＝1.8Hz),6.60(1H,s),6.79(1H,s),6.95(1H,s).,¹³C-NMR(CDCl₃,150MHz)δ:29.5,37.7,51.1,50.9,52.9,59.7,100.9,101.7,

105.6,108.4,110.9,114.8,118.3,127.5,127.6,130.3,143.1,145.7,146.1,146.3.,LRMS(+APCI)m/z:402[M+H]⁺,HRMS(+APCI)m/z:402.0338(对应于C₁₉H₁₇O₄NBr:402.335).,IR(KBr):cm^-1:2948.6,2910.0,2891.7,2849.3,2772.1,2755.7,1503.2,1457.9,1242.9,1226.5,1036.5.

[实验例6-2～6-12]

将添加剂、反应温度和时间、反应溶剂如下述表5中所记载那样变更，除此之外，与上述实验例6-1同样地进行反应。将化合物7的收率示于下述表5。

[表5]

#收率用¹H-NMR计算

*密闭的管内

[实验例7]

<化合物8的合成>

在氢气氛下、在室温下将合物7(516.1mg、1.28mmol)、10％钯碳(Pd-C)(281.6mg)和三乙胺(Et₃N)(1.7mL、16.9mmol)的甲醇-氯仿悬浮液(44mL)搅拌24小时。边将反应混合物的沉淀物用氯仿(200mL)和甲醇(150mL)洗脱边用硅藻土滤去，将滤液减压浓缩，分为饱和碳酸钠(Na₂CO₃)水溶液(70mL)和乙酸乙酯(200mL)，将有机相用硫酸钠(15g)干燥。将硫酸钠滤去后，将滤液减压浓缩，得到黄色的固体状的化合物8为424.2mg(收率＞99％)。

所得化合物的数据如下述。

d.p.203.0-205.0℃.,¹H-NMR(CDCl₃,600MHz)δ:2.61-2.67(2H,m),2.80(1H,dd,J＝11.4,15.6Hz),3.08-3.16(2H,m),3.23(1H,dd,3.6,16.2Hz),3.54(1H,d,15.0Hz),3.57(1H,dd,J＝3.6,11.4Hz),4.10(1H,d,J＝15.0Hz),5.92(2H,s),5.93(1H,d,J＝1.2Hz),5.96(1H,d,J＝1.2Hz),6.59(1H,s),6.63(1H,d,J＝7.8Hz),6.68(1H,d,J＝7.8Hz),6.73(1H,s).,¹³C-NMR(CDCl₃,150MHz)δ:

29.6,36.5,51.2,52.9,59.8,100.8,101.0,105.5,106.8,108.4,116.8,121.0,127.8,128.5,130.7,143.3,145.0,146.0,146.2.LRMS(+APCI)m/z:324[M+H]⁺,HRMS(+APCI)m/z:324.1221(对应于C₁₉H₁₈O₄N:324.1230).,IR(KBr):cm^-1:2911.9,2799.1,2747.1,1499.3,1485.8,1458.8,1264.1,1246.7,1226.5,1038.4.

[实验例8-1]

<黄连碱氯化物(化合物9)的合成>

将化合物8(25.0mg、77.3μmol)与2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(DDQ)(87.4mg、0.385mmol)的混合物的无水乙腈(MeCN)溶液(2.5mL)在氩气气氛下回流2小时。

将所得反应混合物溶解于甲醇(5mL)，使所得溶液吸收于硅藻土(0.93g)。将所得硅藻土混合物用NH-硅胶以色谱法(50g、氯仿→仅甲醇)进行纯化。将甲醇级分用膜滤器(PTFE、0.5μM)过滤，得到黄连碱的氢氧化物。将所得氢氧化物盐溶解于甲醇，用1mol/L的盐酸/乙酸乙酯处理，得到黄色的固体状的黄连碱氯化物(化合物9)。将所得黄连碱氯化物在减压下干燥(60℃、1.4×100hPa、1小时)。收量为31.4mg(收率＝100％)。

所得化合物的数据如下述。

d.p.286℃.,¹H-NMR(DMSO-d₆,600MHz)δ:3.20(2H,t,J＝6.4Hz),4.88(2H,t,J＝6.4Hz),6.18(2H,s),6.54(2H,s),7.08(1H,s),7.79(1H,s),7.83(1H,d,

J＝8.6Hz),8.04(1H,d,J＝8.6Hz),8.97(1H,s),9.96(1H,s).,¹³C-NMR(DMSO-d6,150MHz)δ:26.2,55.0,102.0,104.4,105.2,108.3,111.5,120.4,120.8,120.9,121.6,130.5,132.2,136.7,143.7,144.4,147.0,147.6,149.7.,LRMS(+APCI)m/z:320[M-Cl]⁺,HRMS(+APCI)m/z:320.0919(对应于C₁₉H₁₄O₄N:320.0917),

IR(KBr):cm^-1:338.3,3036.3,2911.9,1619.9,1605.4,1506.1,1364.3,1323.8,1056.8,1036.5.

[实验例8-2、8-3]

将添加剂、反应时间和反应溶剂如下述表6中所记载那样变更，除此之外，与上述实验例8-1同样地进行反应。将化合物9的收率示于下述表6。

[表6]

如上述的实验例所示，根据本发明的小檗碱型生物碱的制造方法，可以以约54％的总收率达成黄连碱氯化物的全合成。特别是，化合物7的合成中，使用在特定的位置导入有Br基的化合物6作为反应物，且使用三氟甲磺酸酐和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶，由此可以进行位置选择性优异的分子内环化反应。另外，化合物9的合成中，通过使用醌系氧化剂，由此可以以高效率进行芳香环化。