实施例
以下,以图1所示的工序,将6-溴胡椒醛和化合物3(高胡椒乙胺)作为起始物质来合成黄连碱氯化物。
[实验例1-1]
<化合物1的合成>
向在真空下加热干燥了的甲氧基甲基三苯基氯化膦(TPMCl)(4.54g、13.2mmol)的无水四氢呋喃(THF)悬浮液(25mL)中,在氩气气氛下、在0℃下用15分钟以滴加的形式加入1mol/L的六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)的四氢呋喃(THF)溶液(13ml、13mmol)。之后,将反应混合物在0℃下进行2小时搅拌(下述表1中的“制备条件”),制备Wittig试剂。
在氩气气氛下、在0℃下,将6-溴胡椒醛(1.52g、6.64mmol)的四氢呋喃(THF)溶液(25mL)用10分钟以滴加的形式加入至上述Wittig试剂,将该反应混合物在0℃下搅拌0.5小时和在室温下搅拌2小时(表1中的“反应条件”)。
向所得反应混合物中加入水(150mL),用乙酸乙酯(400mL)从该水相中提取。将所得有机相用盐水清洗,用硫酸钠(Na2SO4)(20g)干燥。在减压下使有机溶剂蒸发后,将残渣用硅胶色谱法(100g、己烷/乙酸乙酯=30/1)纯化,得到白色的固体状的化合物1为1.95g(收率=100%)。
所得化合物1的数据如下述。
m.p.45.0-47.0℃
1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.70(1.65H,s),3.76(1.35H,s),5.51(0.45H,d,J
=7.2Hz),5.94,5.95(2H,s x 2),6.02(0.55H,d,J=12.6Hz),6.15(0.45H,d,J=7.2Hz),6.82(0.55H,s),6.85(0.55H,d,J=12.6Hz),6.99(1H,s x 2)
[实验例1-2~1-8]
将Wittig试剂的制备中使用的碱、溶剂、其制备条件、以及6-溴胡椒醛与Wittig试剂的反应条件如下述表1中所记载那样变更,除此之外,与上述实验例1-1同样地进行反应。将化合物1的收率示于下述表1。需要说明的是,以下,表中的“r.t.”是指室温。
[表1]
a)分别使用1.25-1.5摩尔当量的TPMCl(甲氧基甲基三苯基氯化膦)和碱。
b)分别使用2.0-3.0摩尔当量的TPMCl和碱。
[实验例2-1]
<化合物2的合成>
在氩气气氛下、在室温下,向化合物1(2.07g、8.05mmol)和碘化钠(1.38g、9.2mmol)的无水乙腈溶液(80mL)中,加入三甲基一氯硅烷(TMSCl)(1.02mL、8.05mmol),将该混合物以室温搅拌20分钟。在所得反应混合物中加入硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液,用乙酸乙酯从该水相提取。将所得有机相用硫酸钠干燥。在减压下使有机溶剂蒸发后,将残渣用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯=10/1)纯化,得到无色透明的油状的化合物2为1.72g(收率=87.9%)。
所得化合物2的数据如下述。
m.p.39.0-40.0℃
1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ:3.77(2H,s),5.99(2H,s),6.71(1H,s),7.06(1H,s),9.71(1H,t,J=1.7Hz).
[实验例2-2]
将加入三甲基一氯硅烷(TMSCl)后的反应条件如下述表2中记载那样变更,除此之外,与上述实验例2-1同样地进行反应。将化合物2的收率示于下述表2。
[表2]
[实验例3-1]
<化合物4的合成>
在室温下,向高胡椒乙胺(化合物3)(499.6mg、3.02mmol)与碳酸氢钠(NaHCO3)(1.05g、12.5mmol)的混合物的甲醇溶液(5mL)中,加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(1.5mL、6.53mmol),将该混合物在室温下搅拌18小时。在所得反应混合物中加入水,用乙酸乙酯从该水相提取。得将所得有机相用硫酸钠干燥。在减压下使有机溶剂蒸发后,将残渣用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯=20/1→10/1)纯化,得到白色的固体状的化合物4为685.9mg(收率=77.4%)。
所得化合物4的数据如下述。
m.p.58.0-59.0℃
1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ:1.44(9H,s),2.70(2H,t,J=6.6Hz),3.33(2H,brd),6.64(1H,d,J=7.8Hz),6.68(1H,s),6.74(1H,d,J=7.8Hz).
[实验例3-2]
将反应条件如下述表3中所记载那样变更,除此之外,与上述实验例3-1同样地进行反应。将化合物4的收率示于下述表3。
[表3]
|
化合物3 |
反应条件 |
收量 |
收率(%) |
实验例3-1 |
499.6mg |
Boc2O,NaHCO3,MeOH,r.t. |
685.9mg |
77.4% |
实验例3-2 |
469.8mg |
Boc2O,DIEA*,DMAP**,CH2Cl2,r.t. |
540.4mg |
64.9% |
*N,N-二异丙基乙基胺
**4-二甲基氨基吡啶
[实验例4-1]
<化合物5的合成>
在氩气气氛下、在-78℃下,向化合物2(1.85g、7.60mmol)与化合物4(1.20g、4.10mmol)的混合物的二氯甲烷(CH2Cl2)(80mL)和氯仿(CHCl3)(80mL)溶液中,加入三氟化硼·二乙醚络合物(BF3OEt2)(0.92mL、7.34mmol),将该混合物在-78℃下搅拌1小时,用3小时缓慢预热至-10℃。之后,将反应混合物在-10℃下搅拌20小时。在所得反应混合物中加入碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(100mL),用氯仿(400mL)从该水相提取。将所得有机相用硫酸钠(20g)干燥。在减压下使有机溶剂蒸发后,在蒸发残渣中加入甲醇(10mL)、浓盐酸(5mL)和水(10mL)。边将所得反应混合物回流1小时边去除甲醇。在所得反应混合物中加入二氧杂环己烷(10mL),将该混合物回流1小时。在所得反应混合物中加入碳酸钠(Na2CO3)水溶液(200mL),用乙酸乙酯(100mL×3)从该水相提取。将所得有机相用硫酸钠(20g)干燥。在减压下使有机溶剂蒸发后,在残渣中加入1mol/L盐酸-乙酸乙酯溶液(20mL),将该混合物在室温下搅拌18小时。将所得反应混合物注入至饱和碳酸钠(Na2CO3)水溶液(200mL),用乙酸乙酯(100mL×3)从该水相提取。将所得有机相用硫酸钠(20g)干燥。在减压下使有机溶剂蒸发后,将残渣用硅胶色谱法(200g、氯仿→氯仿/甲醇=20/1)纯化,得到淡黄色的固体状的化合物5 1.56g(收率=97.3%)。
所得化合物5的数据如下述。
m.p.120.0-121.0℃.,1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ:2.73(2H,t,J=5.4Hz),2.84(1H,dd,J=10.8,13.8Hz),2.94(1H,td,J=5.4,12.6Hz),3.20(1H,m),3.23(1H,dd,J=3.0,13.8Hz),4.17(1H,dd,J=3.0,10.2Hz),5.91x 2(1H,d,J=1.8Hz),5.97(1H,d,J=1.8Hz),5.98(1H,d,J=1.8Hz),6.57(1H,s),6.77(1H,s),6.81(1H,s),7.05(1H,s).,13C-NMR(CDCl3,150MHz)δ:30.0,39.9,42.9,55.5,100.7,101.7,106.5,108.8,111.3,112.9,114.9,128.2,131.6,131.7,145.8,
145.9,147.2,147.3.,LRMS(+APCI)m/z:390[M+H]+,HRMS(+APCI)m/z:390.0334(对应于C19H17O5NBr:390.0335).,IR(KBr):cm-1:3311.1,2930.3,2898.4,1502.2,1477.2,1257.3,1229.4,1035.5,931.4.
[实验例4-2~实验例4-3]
将加入三氟化硼·二乙醚络合物后的、温度·搅拌条件如下述表4中所记载那样变更,除此之外,与上述实验例4-1同样地进行反应。将化合物5的收率示于下述表4。
[表4]
|
化合物2 |
化合物4 |
路易斯酸 |
溶剂 |
反应条件 |
收量 |
收率(%) |
实验例4-1 |
1.85g |
1.20g |
BF3·Et2O(1.8eq) |
CH2Cl2/CHCl3 |
-78→-10℃,24小时 |
1.56g |
973 |
实验例4-2 |
91.2mg |
60.2mg |
BF3·Et2O(1.8eq) |
CH2Cl2/CHCl3 |
-78→-10℃,24小时 |
83.7mg |
100 |
实验例4-3 |
89.4mg |
60.0mg |
BF3·Et2O(1.8eq) |
CH2Cl2/CHCl3 |
-78℃→r.t,5小时 |
71.4mg |
89.7 |
[实验例5]
<化合物6的合成>
向化合物5(3.78g、9.69mmol)的四氢呋喃(THF)悬浮液(45mL)中加入N-甲酰基糖精(2.72g、12.9mmol),将该反应混合物在室温下搅拌0.5小时。将所得反应混合物注入至饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(150mL),用乙酸乙酯(400mL)从该水相提取。将所得有机相用硫酸钠(20g)干燥。在减压下去除有机溶剂,得到淡黄色的固体状的化合物6为4.10g(收率100%)。异构体比为3.2/1。
所得化合物6的数据如下述。
m.p.140.5-141.5℃.,1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ:2.71-3.66(5.48H,m),4.47(0.76H,ddd,J=2.4,6.0,13.2Hz),4.72(0.76H,dd,J=3.6,10.8Hz),5.59(0.24H,dd,J=4.8,9.6Hz),5.93-5.98(4H,m),6.52(0.76H,s),6.55(0.24H,s),6.61(0.76H,s),6.64(0.24H,s),6.66(0.24H,s),6.81(0.76H,s),6.99(0.24H,s),7.04(0.76H,s),7.58(0.76H,s),8.03(0.24H,s).,13C-NMR(CDCl3,150MHz)δ:
28.2,34.4,43.2,60.0,101.1,101.9,106.6,108.7,111.3,112.9,114.6,127.2,
128.5,129.4,146.4,147.0,147.6,147.8,161.3(异构体1).29.7,40.2,41.9,51.2,101.0,101.7,107.2,108.5,110.7,112.7,115.4,126.2,130.0,146.7,147.2,147.3(异构体2).,LRMS(+APCI)m/z:418[M+H]+,HRMS(+APCI)m/z:402.0284(对应于C19H17O5NBr:418.0285).,IR(KBr):cm-1:2901.3,2875.3,1659.4,1476.2,
1246.7,1230.3,1214.9,1034.6,936.2.
[实验例6-1]
<化合物7的合成>
在0℃下,化合物6(10.3mg、0.0246mmol)和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)(58.3mg、0.284mmol)的二氯甲烷溶液(1.0mL)中,以滴加的形式加入三氟甲磺酸酐(Tf2O)(20μL、0.12mmol)。之后,将反应混合物搅拌24小时(下述表5中的“反应条件1”)。在减压下使过剩的溶剂蒸发后,将残渣溶解于甲醇(2mL)。在0℃下,在所得溶液中加入硼氢化钠(NaBH4)(73.9mg、1.95mmol),将该反应混合物在室温下搅拌2小时。在所得反应混合物中加入饱和碳酸钠(Na2CO3)水溶液,用氯仿从该水相提取。得将所得有机相用硫酸钠干燥。在减压下使有机溶剂蒸发后,将残渣供于制备薄层色谱法(TLC)(3%甲醇的二氯甲烷溶液),将化合物7 5.3mg(收率=53.6%)、以及化合物6 1.4mg(收率=13.6%)和下述所示的化合物8-异构体2.1mg(收率=26.4%)分别纯化而得到。
所得化合物7的数据如下述。
d.p.198.0-199.0℃.,1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ:2.58(1H,ddd,J=1.2,11.4,16.8Hz),2.61(1H,td,J=10.8,3.6Hz),2.67(1H,d,J=15.6Hz),3.09(1H,ddd,
J=4.8,10.8,15.6Hz),3.15(1H,ddd,J=1.8,4.8,10.8Hz),3.28(1H,dd,J=
3.6,16.8Hz),3.51(1H,d,J=15.0Hz),3.55(1H,dd,J=3.6,11.4Hz),4.05(1H,d,J=15.6Hz),5.93(1H,d,J=1.2Hz),5.94(1H,d,J=1.2Hz),5.95(1H,d,J=1.8Hz),5.98(1H,d,J=1.8Hz),6.60(1H,s),6.79(1H,s),6.95(1H,s).,13C-NMR(CDCl3,150MHz)δ:29.5,37.7,51.1,50.9,52.9,59.7,100.9,101.7,
105.6,108.4,110.9,114.8,118.3,127.5,127.6,130.3,143.1,145.7,146.1,146.3.,LRMS(+APCI)m/z:402[M+H]+,HRMS(+APCI)m/z:402.0338(对应于C19H17O4NBr:402.335).,IR(KBr):cm-1:2948.6,2910.0,2891.7,2849.3,2772.1,2755.7,1503.2,1457.9,1242.9,1226.5,1036.5.
[实验例6-2~6-12]
将添加剂、反应温度和时间、反应溶剂如下述表5中所记载那样变更,除此之外,与上述实验例6-1同样地进行反应。将化合物7的收率示于下述表5。
[表5]
#收率用1H-NMR计算
*密闭的管内
[实验例7]
<化合物8的合成>
在氢气氛下、在室温下将合物7(516.1mg、1.28mmol)、10%钯碳(Pd-C)(281.6mg)和三乙胺(Et3N)(1.7mL、16.9mmol)的甲醇-氯仿悬浮液(44mL)搅拌24小时。边将反应混合物的沉淀物用氯仿(200mL)和甲醇(150mL)洗脱边用硅藻土滤去,将滤液减压浓缩,分为饱和碳酸钠(Na2CO3)水溶液(70mL)和乙酸乙酯(200mL),将有机相用硫酸钠(15g)干燥。将硫酸钠滤去后,将滤液减压浓缩,得到黄色的固体状的化合物8为424.2mg(收率>99%)。
所得化合物的数据如下述。
d.p.203.0-205.0℃.,1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ:2.61-2.67(2H,m),2.80(1H,dd,J=11.4,15.6Hz),3.08-3.16(2H,m),3.23(1H,dd,3.6,16.2Hz),3.54(1H,d,15.0Hz),3.57(1H,dd,J=3.6,11.4Hz),4.10(1H,d,J=15.0Hz),5.92(2H,s),5.93(1H,d,J=1.2Hz),5.96(1H,d,J=1.2Hz),6.59(1H,s),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.68(1H,d,J=7.8Hz),6.73(1H,s).,13C-NMR(CDCl3,150MHz)δ:
29.6,36.5,51.2,52.9,59.8,100.8,101.0,105.5,106.8,108.4,116.8,121.0,127.8,128.5,130.7,143.3,145.0,146.0,146.2.LRMS(+APCI)m/z:324[M+H]+,HRMS(+APCI)m/z:324.1221(对应于C19H18O4N:324.1230).,IR(KBr):cm-1:2911.9,2799.1,2747.1,1499.3,1485.8,1458.8,1264.1,1246.7,1226.5,1038.4.
[实验例8-1]
<黄连碱氯化物(化合物9)的合成>
将化合物8(25.0mg、77.3μmol)与2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(DDQ)(87.4mg、0.385mmol)的混合物的无水乙腈(MeCN)溶液(2.5mL)在氩气气氛下回流2小时。
将所得反应混合物溶解于甲醇(5mL),使所得溶液吸收于硅藻土(0.93g)。将所得硅藻土混合物用NH-硅胶以色谱法(50g、氯仿→仅甲醇)进行纯化。将甲醇级分用膜滤器(PTFE、0.5μM)过滤,得到黄连碱的氢氧化物。将所得氢氧化物盐溶解于甲醇,用1mol/L的盐酸/乙酸乙酯处理,得到黄色的固体状的黄连碱氯化物(化合物9)。将所得黄连碱氯化物在减压下干燥(60℃、1.4×100hPa、1小时)。收量为31.4mg(收率=100%)。
所得化合物的数据如下述。
d.p.286℃.,1H-NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:3.20(2H,t,J=6.4Hz),4.88(2H,t,J=6.4Hz),6.18(2H,s),6.54(2H,s),7.08(1H,s),7.79(1H,s),7.83(1H,d,
J=8.6Hz),8.04(1H,d,J=8.6Hz),8.97(1H,s),9.96(1H,s).,13C-NMR(DMSO-d6,150MHz)δ:26.2,55.0,102.0,104.4,105.2,108.3,111.5,120.4,120.8,120.9,121.6,130.5,132.2,136.7,143.7,144.4,147.0,147.6,149.7.,LRMS(+APCI)m/z:320[M-Cl]+,HRMS(+APCI)m/z:320.0919(对应于C19H14O4N:320.0917),
IR(KBr):cm-1:338.3,3036.3,2911.9,1619.9,1605.4,1506.1,1364.3,1323.8,1056.8,1036.5.
[实验例8-2、8-3]
将添加剂、反应时间和反应溶剂如下述表6中所记载那样变更,除此之外,与上述实验例8-1同样地进行反应。将化合物9的收率示于下述表6。
[表6]
如上述的实验例所示,根据本发明的小檗碱型生物碱的制造方法,可以以约54%的总收率达成黄连碱氯化物的全合成。特别是,化合物7的合成中,使用在特定的位置导入有Br基的化合物6作为反应物,且使用三氟甲磺酸酐和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶,由此可以进行位置选择性优异的分子内环化反应。另外,化合物9的合成中,通过使用醌系氧化剂,由此可以以高效率进行芳香环化。