CN113402461B - 一种制备愈创吡啶型倍半萜类生物碱的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备愈创吡啶型倍半萜类生物碱的方法，该方法通过改变中间体的片段和后续官能团的改变，得到多个愈创吡啶型倍半萜类生物碱，实现了一枝蒿碱D（rupestine D）和依兰香碱（guaipydine）的不对称全合成。该方法具有灵活的发散式的合成特点，为后续筛选具有更好的生物活性的化合物提供了一种新的途径。通过该方法获得的一枝蒿碱D（rupestine D）和依兰香碱（guaipydine）与天然分离的样品进行旋光、核磁数据、高分辨质谱、单晶等对照，确定其化学结构和立体构型。
Description
技术领域
本发明属于药物和成技术领域，涉及一种制备愈创吡啶型倍半萜类生物碱的方法。
背景技术
新疆一枝蒿是菊科蒿属植物Artemisia rupestris L.的全草，又称雪上一枝蒿、岩蒿、鹿角蒿、产于新疆天山和阿尔泰山山脉，全草入药，系维吾尔医药传统药物，民间用药历史悠久，具有抗过敏、抗病毒、抗炎、抗菌、保护肝脏、和抗癌等生物活性，用于治疗风寒感冒、跌打红肿、毒蛇咬伤、荨麻疹等症状。
2008年，阿吉艾克拜尔·艾萨课题组首次从新疆一枝蒿中分离得到五个新颖的愈创吡啶型倍半萜类生物碱。2012年该课题组再次从新疆一枝蒿中分离得到八个该类型的化合物。
在结构上，这类化合物骨架为吡啶并七元环，同时具有两个手性中心，且具有多样的生物活性，引起了众多的化学家、生物学家、病理学家的极大兴趣。但到目前为止，对该骨架的不对称全合成除Donald Craig课题组有过一次报道外，路线长且产率低，除此外并未见其他关于愈创吡啶型倍半萜类生物碱不对称全合成的报道。1972年，A.Vander Gen课题组报道了Guaipyridine半合成的研究。2020年，James R.Vyvyan课题组报道对Rupestine D的对映体进行过合成，同时有差向异构体的存在，在分离过程中使用制备手性柱，只能进行毫克级的分离。1972年，A.Vander Gen课题组报道对Guaipyridine进行了半合成。
本发明中的研究兴趣之一是基于活性导向的天然产物的高效合成，在前期工作基础上，开发一条高效的一种愈创吡啶型倍半萜类生物碱不对称合成路线，同时得到了愈创吡啶型倍半萜类生物碱一枝蒿碱D(Rupestine D)和依兰香碱(Guaipyridine)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种愈创吡啶型倍半萜类生物碱的制备方法。该方法通过改变中间体的片段和后续官能团的改变，得到多个愈创吡啶型倍半萜类生物碱，实现了一枝蒿碱D和依兰香碱的首次不对称全合成。该方法具有灵活的发散式的合成特点，为后续筛选具有更好的生物活性的化合物提供了一种新方法。通过对所述的rupestine D和guaipydine的不对称全合成，并与天然分离的样品进行旋光、核磁数据、高分辨质谱、单晶等对照，确定其化学结构和立体构型。该方法操作简单，路线简洁，收率较高，所采用的试剂均为常用试剂，价廉易得，可以大规模的生产，实现克级的制备。
本发明所述的一种制备愈创吡啶型倍半萜类生物碱的方法，按下列步骤进行：
a、将原料香茅醇溶于二氯甲烷，温度0℃下加入三苯基膦，5min后加入咪唑，30min后分批次缓慢加入碘，室温反应5h，加入硫代硫酸钠饱和溶液淬灭，蒸干二氯甲烷，加入石油醚，打浆，抽滤，滤液蒸干纯化得到化合物1名称为(S)-8-碘-2，6-二甲基辛-2-烯；
b、将步骤a得到的化合物1加入四氢呋喃中，温度0℃下缓慢加入叔丁醇钾反应过夜，再加入饱和氯化铵淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化合物2名称为(S)-3，7-二甲基辛二烯-1，6-二烯，又称香茅烯；
c、将二氧化硒，过氧叔丁醇，70％水溶液，溶于600mL二氯甲烷，室温反应30分钟，再加入步骤b得到的化合物2混合，继续反应2小时，加入饱和硫代硫酸钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化合物3名称为(S，E)-2，6-二甲基辛基-2，7-二烯-1-醇；
d、将4A分子筛、氢化钙、100-200目硅胶加入二氯甲烷中，温度-20℃下依次加入钛酸四异丙酯和D-酒石酸二异丙酯，20分钟后加入步骤c得到的化合物3，降温至-50℃，加入过氧叔丁醇，甲苯溶液，后升温至-20℃，2小时候加入浓度为10％酒石酸水溶液淬灭，5％氢氧化钠萃取，后饱和碳酸氢钠萃取，经浓缩，纯化，得到化合物4名称为((2R，3R)-2-甲基-3-((S)-3-甲基戊-4-烯-1-基))氧化乙烯-2-基))甲醇；
e、将步骤d得到的化合物4加入四氢呋喃中，温度0℃，氩气保护下，缓慢滴加1M 2-甲基烯丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，反应2小时，加入饱和氯化铵，经萃取，浓缩，纯化得到化合物5名称为(2S，3R，6S)-2,6-二甲基-3-(2-甲基烯丙基)辛-7-烯-1,2-二醇；
f、将步骤e得到的化合物5溶于丙酮中，加入对甲基苯磺酸，室温反应1小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化学物6名称为(S)-4-((4R，7S)-2,7-二甲基壬-1,8-二烯-4-基)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环；
g、将步骤f得到的化合物6溶于二氯甲烷中，氩气保护下，加入格拉布第二代催化剂，加热回流，反应2小时，经浓缩，纯化得到化合物7名称为(S)-4-((1R，5S)-3,5-二甲基环庚-3-烯-1-基)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环；
h、将二氧化硒、过氧叔丁醇，溶于二氯甲烷中，室温反应30分钟，加入步骤g得到的化合物7，继续反应2小时，加入饱和硫代硫酸钠淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物8名称为((3S，6R)-3-甲基-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环庚-1-烯-1-基)甲醇；
i、将4A分子筛、氢化钙、100-200目硅胶加入二氯甲烷中，温度-20℃下加入钛酸四异丙酯、D-酒石酸二异丙酯，20分钟后加入步骤h得到的化合物8，降温至-50℃，加入过氧叔丁醇，后升温至-20℃，2小时候加入10％酒石酸水溶液淬灭，5％氢氧化钠萃取，后饱和碳酸氢钠萃取，经浓缩、纯化、得到化合物9名称为((1R，3R，6S，7R)-6-甲基-3-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧杂戊烷-4-基)-8-环庚烷[5.1.0]辛烷-1-基)甲醇；
j、将步骤i得到的化合物9加入四氢呋喃中，温度0℃，氩气保护下，缓慢滴加1M烯丙基溴化镁的四氢呋喃溶液，反应2小时，加入饱和氯化铵淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化合物10名称为(1R，2S，3S，6R)-2-烯丙基-1-(羟甲基)-3-甲基-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环庚烷-1-醇；
k、将步骤j得到的化合物10溶于四氢呋喃:H2O＝10:1中，加入高碘酸钠，室温反应1小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化合物11名称为(2S，3S，6R)-2-烯丙基-3-甲基-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环庚烷-1-酮；
l、将步骤k得到的化合物11溶于二氯甲烷中，氩气保护下，依次加入异丙烯基硼酸频哪醇酯，格拉布二代催化剂，加热回流，反应2小时，经萃取，浓缩，纯化得到化合物12为名称为(2S，3S，6R)-3-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)丁基-2-烯-1-基)-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)环庚烷-1-酮；
m、将步骤l得到的化合物12溶于体积比10:1的四氢呋喃:H2O中，加入过硼酸钠四水合物，室温反应15分钟，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化合物13名称为(2S，3S，6R)-3-甲基-2-(3-氧代丁基)-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环庚烷-1-酮；
n、将步骤m得到的化合物13溶于无水无水乙醇中，依次加入醋酸铵和醋酸铜，室温反应过夜，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化合物14名称为(5S，8R)-2,5-二甲基-8-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶；
o、将步骤n得到的化合物A14溶于体积比1:1的四氢呋喃:3M HCl中，室温反应2小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物15名称为(S)-2-((5S，8R)-2,5-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-8-基)丙烷-1,2-二醇；
p、将步骤o得到的化合物15溶于体积比10:1的四氢呋喃:H2O中，加入高碘酸钠，室温反应1小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物16名称为1-((5S，8R)-2,5-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-8-基)乙烷-1-酮；
q、将步骤p得到的化合物16溶于体积比10:1的四氢呋喃:H2O中，加入氢氧化钾，加热回流，反应2小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取、浓缩、结晶得到一枝蒿碱D；
r、将纳斯特试剂溶于四氢呋喃中，温度0℃下加入四氯化钛，10分钟后，加入步骤q得到的化合物16，反应2小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到依兰香碱。
本发明所述的一种制备愈创吡啶型倍半萜类生物碱的方法，该方法中对一枝蒿碱D(Rupestine D)和依兰香碱(Guaipyridine)进行了不对称全合成，其特点表现在:采用sharpless不对称环氧化高立体选择性的合成了一枝蒿碱D(Rupestine D)和依兰香碱(Guaipyridine)，克服了立体选择性差，分离困难等问题，且原料廉价，产率高，可大量合成，弥补了天然分离量极少及之前合成方法的不足，采用此方法还可以合成多种愈创吡啶型倍半萜类生物碱。
通过本发明的研究，为愈创吡啶型倍半萜类生物碱提供了一种合成方法，为后续该类化合物研究提供了更多原料，发展愈创吡啶型倍半萜类生物碱的制备提供了新的合成路线，具有重要的意义。
本发明所述一种制备愈创吡啶型倍半萜类生物碱的方法，该方法中的一枝蒿碱D(rupestine D)和依兰香碱guaipydine经不对称全合成，其结构式为：
本发明所述一种制备愈创吡啶型倍半萜类生物碱的方法，操作简单，路线简洁，收率较高，所采用的试剂均为常用试剂，价廉易得，可以大规模的生产制备，可实现克级的制备。
附图说明
图1为本发明工艺流程图。
具体实施方式
实施例1
制备化合物1
将原料香茅醇100g，640mmol溶于二氯甲烷1.40L，温度0℃下加入三苯基膦185g，704mmol，5min后加入咪唑95.9g，1410mmol，30min后分批次缓慢加入碘179g，704mmol，室温反应5h，加入硫代硫酸钠饱和溶液淬灭，蒸干二氯甲烷，加入石油醚，打浆，抽滤，滤液蒸干，纯化，得到化合物1名称为(S)-8-碘-2，6-二甲基辛-2-烯162g，产率95％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11–5.07(m,1H),3.29–3.20(m,1H),3.20–3.08(m,1H),2.09–1.80(m,3H),1.68(s,3H),1.67–1.62(m,1H),1.60(s,3H),1.59–1.48(m,1H),1.40–1.26(m,1H),1.22–1.12(m,1H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例2
制备化合物2
将实施例1得到的化合物1为(S)-8-碘-2，6-二甲基辛-2-烯162g，610mmol溶于1.50L四氢呋喃中，温度0℃下缓慢加入叔丁醇钾75.3g，671mmol，反应过夜，加入饱和氯化铵淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物2名称为(S)-3，7-二甲基辛二烯-1，6-二烯，又称香茅烯80.9g，产率96％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.75–5.66(ddd,1H),5.13–5.08(m,1H),4.98–4.90(m,2H),2.16–2.09(m,1H),2.00–1.93(m,2H),1.69(s,3H),1.60(s,3H),1.35–1.29(m,2H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例3
制备化合物3
将二氧化硒20.4g，148mmol、过氧叔丁醇42g，326mmol，70％水溶液，溶于600mL二氯甲烷，室温反应30分钟，再加入实施例2得到的化合物2为(S)-3，7-二甲基辛二烯-1，6-二烯，继续反应2小时，加入饱和硫代硫酸钠淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物3名称为(S，E)-2，6-二甲基辛基-2，7-二烯-1-醇15.9g，产率70％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.67(ddd,J＝17.5,10.3,7.5Hz,1H),5.38–5.34(m,1H),4.96–4.88(m,2H),3.95(d,J＝6.0Hz,2H),2.14–2.07(m,1H),2.05–1.92(m,3H),1.63(s,2H),1.32(qd,J＝7.2,1.5Hz,2H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例4
制备化合物4
将4A分子筛、氢化钙、100-200目硅胶各20mg加入30mL二氯甲烷中，温度-20℃下依次加入钛酸四异丙酯443mg，1.56mmol和D-酒石酸二异丙酯365mg，1.56mmol，20分钟后加入实施例3得到的化合物3为(S，E)-2，6-二甲基辛基-2，7-二烯-1-醇2.00g，13.0mmol，降温至-50℃，加入2.6M过氧叔丁醇的甲苯溶液6mL，15.6mmol，后升温至-20℃，2小时候加入10％酒石酸水溶液淬灭，5％氢氧化钠萃取，后饱和碳酸氢钠萃取，经浓缩、纯化、得到化合物4名称为((2R，3R)-2-甲基-3-((S)-3-甲基戊-4-烯-1-基))氧化乙烯-2-基))甲醇1.99g，产率90％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.68(ddd,J＝17.5,10.3,7.5Hz,1H),5.00–4.93(m,2H),3.67(dd,J＝12.2,4.5Hz,1H),3.57(dd,J＝12.2,8.5Hz,1H),3.02(t,J＝5.9Hz,1H),2.21–2.14(m,1H),1.80(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),1.60–1.48(m,3H),1.42–1.38(m,1H),1.27(s,3H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例5
制备化合物5
将实施例4得到的化合物4为((2R，3R)-2-甲基-3-((S)-3-甲基戊-4-烯-1-基))氧化乙烯-2-基))甲醇20.7g，122mmol溶于100mL四氢呋喃中，氩气保护，温度0℃下，缓慢滴加1M 2-甲基烯丙基氯化镁的四氢呋喃溶液305mL，305mmol，反应2小时，加入饱和氯化铵，经萃取、浓缩、纯化得到化合物5名称为(2S，3R，6S)-2,6-二甲基-3-(2-甲基烯丙基)辛-7-烯-1,2-二醇25.4g，产率92％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.68(ddd,J＝17.4,10.2,7.5Hz,1H),4.95–4.87(m,2H),4.75(s,2H),3.54(d,J＝11.1Hz,1H),3.38(d,J＝11.1Hz,1H),2.37(brs,2H),2.10–2.02(m,2H),1.90–1.84(m,1H),1.73(s,3H),1.69–1.52(m,2H),1.41–1.25(m,2H),1.14–1.08(m,1H),1.07(s,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例6
制备化合物6
将实施例5得到的化合物5为(2S，3R，6S)-2,6-二甲基-3-(2-甲基烯丙基)辛-7-烯-1,2-二醇1.00g，4.42mmol溶于5mL丙酮，加入对甲基苯磺酸一水合物84mg，0.442mmol，室温反应1小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物6名称为(S)-4-((4R，7S)-2,7-二甲基壬-1,8-二烯-4-基)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环1.14g，产率97％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.69(ddd,J＝17.5,10.3,7.4Hz,1H),4.95–4.87(m,2H),4.73(d,J＝8.7Hz,2H),3.77(d,J＝8.5Hz,1H),3.68(d,J＝8.4Hz,1H),2.03–2.10(m,1H),1.97–1.84(m,2H),1.72(s,3H),1.70–1.66(m,1H),1.64–1.50(m,1H),1.40(s,3H),1.38–1.25(m,5H),1.21–1.13(m,4H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例7
制备化合物7
将化合物6为(S)-4-((4R，7S)-2,7-二甲基壬-1,8-二烯-4-基)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环2g，7.69mmol溶于100mL二氯甲烷中，氩气保护，加入格拉布第二代(GrubbsII)催化剂，加热回流2小时，经浓缩、纯化得到化合物7名称为(S)-4-((1R，5S)-3,5-二甲基环庚-3-烯-1-基)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环1.56g，产率85％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.20(s,1H),3.83(d,J＝8.3Hz,1H),3.70(d,J＝8.3Hz,1H),2.33(s,1H),2.17–1.98(m,2H),1.93–1.79(m,1H),1.77–1.71(m,1H),1.68(s,3H),1.58–1.63(m,2H),1.52–1.42(m,1H),1.41(s,3H),1.38(s,3H),1.20(s,3H),0.97(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例8
制备化合物8
将二氧化硒(187mg，1.68mmol)、过氧叔丁醇(12g，10.1mmol，70％水溶液)溶于50mL二氯甲烷，室温反应30分钟，加入实施例7得到的化合物7为(S)-4-((1R，5S)-3,5-二甲基环庚-3-烯-1-基)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环2g，8.40mmol，继续反应2小时，加入饱和硫代硫酸钠淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物8名称为((3S，6R)-3-甲基-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环庚-1-烯-1-基)甲醇1.38g，产率65％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.47(s,1H),3.92(d,J＝4.4Hz,2H),3.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.70(d,J＝8.4Hz,2H),2.38(s,1H),2.17–1.80(m,4H),1.71–1.44(m,4H),1.39(s,3H),1.37(s,3H),1.20(s,3H),1.00(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例9
制备化合物9
将4A分子筛、氢化钙、100-200目硅胶各10mg加入10mL二氯甲烷中，温度-20℃下加入钛酸四异丙酯1.34g，4.72mmol、D-酒石酸二异丙酯1.10g，4.72mmol，20分钟后加入实施例8得到的化合物8为((3S，6R)-3-甲基-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环庚-1-烯-1-基)甲醇10.0g，39.4mmol，降温至-50℃，加入2.6M过氧叔丁醇的甲苯溶液18.2mL，119mmol，后升温至-20℃，2小时候加入10％酒石酸水溶液淬灭，5％氢氧化钠萃取，后饱和碳酸氢钠萃取，经浓缩、纯化、得到化合物9名称为((1R，3R，6S，7R)-6-甲基-3-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧杂戊烷-4-基)-8-环庚烷[5.1.0]辛烷-1-基)甲醇10.1g，产率90％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.81(d,J＝8.3Hz,1H),3.72(d,J＝8.3Hz,1H),3.61(dd,J＝12.1,5.3Hz,1H),3.51(dd,J＝12.1,7.6Hz,1H),3.07(d,J＝5.1Hz,1H),2.44–2.41(m,1H),1.90–1.75(m,3H),1.70–1.47(m,4H),1.40(s,3H),1.34(s,3H),1.17(s,3H),1.12–1.06(m,1H),1.04(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例10
制备化合物10
将实施例9得到的化合物9为((1R，3R，6S，7R)-6-甲基-3-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧杂戊烷-4-基)-8-环庚烷[5.1.0]辛烷-1-基)甲醇14.0g，51.9mmol溶于100mL四氢呋喃中，氩气保护，温度0℃下，缓慢滴加1M烯丙基溴化镁的四氢呋喃溶液129mL，129mmol，反应2小时，加入饱和氯化铵，经萃取、浓缩、纯化得到化合物10名称为(1R，2S，3S，6R)-2-烯丙基-1-(羟甲基)-3-甲基-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环庚烷-1-醇14.6g，产率90％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.83(dddd,J＝17.0,10.0,8.1,5.8Hz,1H),5.07(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),4.99(dd,J＝10.1,0.9Hz,1H),3.82(d,J＝8.3Hz,1H),3.69(d,J＝8.3Hz,1H),3.53(dd,J＝11.2,4.2Hz,1H),3.33(dd,J＝11.1,6.6Hz,1H),2.42(dddd,J＝10.9,7.0,5.6,1.5Hz,1H),2.27–2.16(m,1H),2.13(s,1H),2.04–1.94(m,2H),1.90–1.82(m,2H),1.65(s,1H),1.63–1.48(m,2H),1.45–1.41(m,1H),1.40(s,3H),1.37(s,3H),1.28–1.17(m,2H),1.16(s,3H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例11
制备化合物11
将实施例10得到的化合物10为(1R，2S，3S，6R)-2-烯丙基-1-(羟甲基)-3-甲基-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环庚烷-1-醇20.0g，64.1mmol溶于体积比10:1的四氢呋喃:H2O溶液中，加入高碘酸钠16.5g，76.9mmol，室温反应1小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物11名称为(2S，3S，6R)-2-烯丙基-3-甲基-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环庚烷-1-酮17.1g，产率95％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.65(dddd,J＝16.1,10.0,8.1,5.8Hz,1H),5.00–4.93(m,2H),3.75(d,J＝8.6Hz,1H),3.62(d,J＝8.6Hz,1H),2.89(td,J＝7.1,2.3Hz,1H),2.58–2.42(m,1H),2.34(dt,J＝17.4,2.8Hz,1H),2.21–1.86(m,5H),1.84–1.68(m,2H),1.37(s,3H),1.35(s,3H),1.24–1.14(m,4H),0.72(d,J＝7.3Hz,3H).
实施例12
制备化合物12
将实施例11得到的化合物11为(2S，3S，6R)-2-烯丙基-3-甲基-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环庚烷-1-酮3.00g，10.7mmol溶于150mL二氯甲烷中，氩气保护，加入异丙烯基硼酸频哪醇酯9.00g，53.5mmol，GrubbsII催化剂1.82g，2.14mmol，加热回流2小时，经浓缩、纯化得到化合物12名称为(2S，3S，6R)-3-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)丁基-2-烯-1-基)-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)环庚烷-1-酮3.38g，产率75％；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.15–6.12(m,1H),3.79(d,J＝8.6Hz,1H),3.65(d,J＝8.5Hz,1H),2.97(ddd,J＝8.1,6.1,2.2Hz,1H),2.53–2.43(m,1H),2.39(ddd,J＝17.7,3.8,2.1Hz,1H),2.25–2.20(m,1H),2.18–2.13(m,1H),2.09–2.00(m,2H),1.95(dt,J＝14.0,2.8Hz,1H),1.86–1.73(m,2H),1.69(s,3H),1.41(s,3H),1.39(s,3H),1.25(s,13H),1.20(s,3H),0.77(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例13
制备化合物13
将化合物12为(2S，3S，6R)-3-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)丁基-2-烯-1-基)-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)环庚烷-1-酮(1.60g，3.81mmol)溶于体积比10:1的四氢呋喃:H2O溶液中，加入过硼酸钠四水合物1.75g，11.4mmol，室温反应1小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物13名称为(2S，3S，6R)-3-甲基-2-(3-氧代丁基)-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环庚烷-1-酮1.09g，产率92％；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.79(d,J＝8.6Hz,1H),3.66(d,J＝8.6Hz,1H),2.88(ddd,J＝9.6,4.4,2.4Hz,1H),2.45(ddd,J＝17.2,8.7,5.9Hz,1H),2.37(ddd,J＝17.7,4.0,2.3Hz,1H),2.26(ddd,J＝17.2,8.5,6.3Hz,1H),2.17(dd,J＝17.7,12.3Hz,1H),2.11(s,4H),2.09–1.97(m,2H),1.92(d,J＝14.6Hz,1H),1.86–1.73(m,2H),1.49(dddd,J＝13.4,8.7,6.3,4.3Hz,1H),1.41(s,3H),1.39(s,3H),1.21(s,4H),0.76(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例14
制备化合物14
将实施例13得到的化合物13为(2S，3S，6R)-3-甲基-2-(3-氧代丁基)-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环庚烷-1-酮1.50g，4.84mmol溶于无水无水乙醇中，依次加入醋酸铵447mg，5.81mmol和醋酸酮1.06g，5.81mmol室温反应过夜，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物14名称为(5S，8R)-2,5-二甲基-8-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶1.19g，产率85％；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝7.7Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),4.03(d,J＝8.5Hz,1H),3.85(d,J＝8.5Hz,1H),3.03–2.95(m,1H),2.95–2.81(m,2H),2.47(s,3H),2.04(d,J＝13.4Hz,1H),1.81–1.71(m,3H),1.61–1.51(m,1H),1.40(s,3H),1.34(s,3H),1.29(d,J＝7.3Hz,3H),1.24(s,3H)。
实施例15
制备化合物15
将化合物14为(5S，8R)-2,5-二甲基-8-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶1.50g，5.18mmol溶于5ml体积比1:1的四氢呋喃:3MHCl溶液中，室温反应2小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物15名称为(S)-2-((5S，8R)-2,5-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-8-基)丙烷-1,2-二醇1.20g，产率93％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝7.7Hz,1H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),3.50(d,J＝11.8Hz,1H),3.21(d,J＝11.7Hz,1H),3.17–2.97(m,3H),2.47(s,3H),1.95–1.78(m,2H),1.74–1.61(m,1H),1.55–1.41(m,1H),1.31(d,J＝6.9Hz,3H),1.09(s,3H),1.05–0.84(m,1H)。
实施例16
制备化合物16
将化合物15为(S)-2-((5S，8R)-2,5-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-8-基)丙烷-1,2-二醇1.50g，6.02mmol溶于5ml体积比10:1的四氢呋喃:H2O溶液中，加入高碘酸钠1.54g，7.23mmol，室温反应1小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物16名称为1-((5S，8R)-2,5-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-8-基)乙烷-1-酮1.18g，产率90％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝7.7Hz,1H),6.92(d,J＝7.7Hz,1H),3.31(dd,J＝14.7,9.3Hz,1H),3.23(dd,J＝14.7,3.2Hz,1H),3.02–2.94(m,1H),2.68(tt,J＝9.1,3.3Hz,1H),2.47(s,3H),2.21(s,3H),2.07–1.98(m,1H),1.90–1.66(m,2H),1.30(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例17
将化合物16为1-((5S，8R)-2,5-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-8-基)乙烷-1-酮250mg，1.15mmol溶于5ml体积比10:1的四氢呋喃:H2O溶液中，加入氢氧化钾固体130mg,2.30mmol，加热回流，反应2小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，结晶得到一枝蒿碱D 150mg,产率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(d,J＝7.8Hz,1H),3.26–3.08(m,2H),3.00–2.90(m,1H),2.58–2.52(m,1H),2.49(s,3H),2.21(s,3H),2.12–2.01(m,1H),1.93–1.77(m,2H),1.33(d,J＝7.3Hz,3H),1.30–1.21(m,1H).
实施例18
在氩气保护下，将四氯化钛87mg，0.46mmol滴加到Nysted试剂1.57g，0.69mmol，20％四氢呋喃中，10分钟后，加入化合物16为1-((5S，8R)-2,5-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-8-基)乙烷-1-酮，反应2小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到依兰香碱(guaipyridine)6.5mg，产率65％；
1H NMR(400MHz,Benzene-d6)δ6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.64(d,J＝7.7Hz,1H),4.82(s,1H),4.74(s,1H),3.40(d,J＝14.3,1H),3.26(dd,J＝14.3,9.6Hz,1H),2.75–2.65(m,1H),2.45(s,3H),2.20(t,J＝10.0Hz,1H),1.85–1.74(m,1H),1.72(s,3H),1.66–1.62(m,1H),1.62–1.54(m,2H),1.12(d,J＝7.3Hz,3H)。
上述结合实施例对本发明做了进一步的叙述，但本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以再不脱离本发明宗旨的前体下做出各种变化。
Claims (1)
1.一种制备愈创吡啶型倍半萜类生物碱的方法，其特征在于，按下列步骤进行：
a、将原料香茅醇溶于二氯甲烷，温度0℃下加入三苯基膦，5min后加入咪唑，30min后分批次缓慢加入碘，室温反应5h，加入硫代硫酸钠饱和溶液淬灭，蒸干二氯甲烷，加入石油醚，打浆，抽滤，滤液蒸干纯化得到化合物1名称为(S)-8-碘-2，6-二甲基辛-2-烯；
b、将步骤a得到的化合物1加入四氢呋喃中，温度0℃下缓慢加入叔丁醇钾反应过夜，再加入饱和氯化铵淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化合物2名称为(S)-3，7-二甲基辛二烯-1，6-二烯，又称香茅烯；
c、将二氧化硒，过氧叔丁醇70％水溶液，溶于600mL二氯甲烷，室温反应30分钟，再加入步骤b得到的化合物2混合，继续反应2小时，加入饱和硫代硫酸钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化合物3名称为(S，E)-2，6-二甲基辛基-2，7-二烯-1-醇；
d、将4A分子筛、氢化钙、100-200目硅胶加入二氯甲烷中，温度-20℃下依次加入钛酸四异丙酯和D-酒石酸二异丙酯，20分钟后加入步骤c得到的化合物3，降温至-50℃，加入过氧叔丁醇的甲苯溶液，后升温至-20℃，2小时后 加入浓度为10％酒石酸水溶液淬灭，5％氢氧化钠萃取，后饱和碳酸氢钠萃取，经浓缩、纯化、得到化合物4名称为((2R，3R)-2-甲基-3-((S)-3-甲基戊-4-烯-1-基)氧化乙烯-2-基)甲醇；
e、将步骤d得到的化合物4加入四氢呋喃中，温度0℃，氩气保护下，缓慢滴加1M的2-甲基烯丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，反应2小时，加入饱和氯化铵，经萃取，浓缩，纯化得到化合物5名称为(2S，3R，6S)-2,6-二甲基-3-(2-甲基烯丙基)辛-7-烯-1,2-二醇；
f、将步骤e得到的化合物5溶于丙酮中，加入对甲基苯磺酸，室温反应1小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化学物6名称为(S)-4-((4R，7S)-2,7-二甲基壬-1,8-二烯-4-基)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环；
g、将步骤f得到的化合物6溶于二氯甲烷中，氩气保护下，加入格拉布第二代催化剂，加热回流，反应2小时，经浓缩，纯化得到化合物7名称为(S)-4-((1R，5S)-3,5-二甲基环庚-3-烯-1-基)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环；
h、将二氧化硒、过氧叔丁醇，溶于二氯甲烷中，室温反应30分钟，加入步骤g得到的化合物7，继续反应2小时，加入饱和硫代硫酸钠淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物8名称为((3S，6R)-3-甲基-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环庚-1-烯-1-基)甲醇；
i、将4A分子筛、氢化钙、100-200目硅胶加入二氯甲烷中，温度-20℃下加入钛酸四异丙酯、D-酒石酸二异丙酯，20分钟后加入步骤h得到的化合物8，降温至-50℃，加入过氧叔丁醇，后升温至-20℃，2小时后 加入10％酒石酸水溶液淬灭，5％氢氧化钠萃取，后饱和碳酸氢钠萃取，经浓缩、纯化、得到化合物9名称为((1R，3R，6S，7R)-6-甲基-3-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧杂戊烷-4-基)-8-环庚烷[5.1.0]辛烷-1-基)甲醇；
j、将步骤i得到的化合物9加入四氢呋喃中，温度0℃，氩气保护下，缓慢滴加1M烯丙基溴化镁的四氢呋喃溶液，反应2小时，加入饱和氯化铵淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化合物10名称为(1R，2S，3S，6R)-2-烯丙基-1-(羟甲基)-3-甲基-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环庚烷-1-醇；
k、将步骤j得到的化合物10溶于体积比10:1的四氢呋喃:H2O中，加入高碘酸钠，室温反应1小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化合物11名称为(2S，3S，6R)-2-烯丙基-3-甲基-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环庚烷-1-酮；
l、将步骤k得到的化合物11溶于二氯甲烷中，氩气保护下，依次加入异丙烯基硼酸频哪醇酯，格拉布第二代催化剂，加热回流，反应2小时，经萃取，浓缩，纯化得到化合物12为名称为(2S，3S，6R)-3-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)丁基-2-烯-1-基)-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)环庚烷-1-酮；
m、将步骤l得到的化合物12溶于体积比10:1的四氢呋喃:H2O中，加入过硼酸钠四水合物，室温反应15分钟，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化合物13名称为(2S，3S，6R)-3-甲基-2-(3-氧代丁基)-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环庚烷-1-酮；
n、将步骤m得到的化合物13溶于无水乙醇中，依次加入醋酸铵和醋酸铜，室温反应过夜，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化合物14名称为(5S，8R)-2,5-二甲基-8-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶；
o、将步骤n得到的化合物14溶于体积比1:1的四氢呋喃:3M HCl中，室温反应2小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物15名称为(S)-2-((5S，8R)-2,5-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-8-基)丙烷-1,2-二醇；
p、将步骤o得到的化合物15溶于体积比10:1的四氢呋喃:H2O中，加入高碘酸钠，室温反应1小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物16名称为1-((5S，8R)-2,5-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-8-基)乙烷-1-酮；
q、将步骤p得到的化合物16溶于体积比10:1的四氢呋喃:H2O中，加入氢氧化钾，加热回流，反应2小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取、浓缩、结晶得到一枝蒿碱D
r、将纳斯特试剂溶于四氢呋喃中，温度0℃下加入四氯化钛，10分钟后，加入步骤q得到的化合物16，反应2小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到依兰香碱
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| CN113402461A (zh) | 2021-09-17 |
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