CN1097586C - 合成红豆杉醇的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备红豆杉醇的方法，其步骤是，先用C3’N-CBZ-C2’-O-保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链将C7-CBZ浆果赤霉素III酯化，形成第一中间体化合物，然后分别用氢和PhCO取代该第一中间体C-7位和C3’氮位的苄氧羰基，得到第二中间体，然后用氢取代C2’位的保护基进行脱保护。C2’位保护基是苄基型保护基，最好是苄氧基甲基或苄基。使用过量(例如6当量)的上述侧链。在酯化过程中，最好还使用DMAP和二烷基碳二亚胺。还公开了各种优选的反应温度、时间和纯化步骤。

Description

合成红豆杉醇的方法
                            发明领域
本发明涉及制备抗肿瘤化合物红豆杉醇(paclitaxel)的方法，该方法是，用C3’N-CBZ-C2’-O-保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链将C7-CBZ浆果赤霉素III酯化，制得中间体，然后脱去该中间体的保护基，制得红豆杉醇。
                            发明背景
已知各种紫杉烷(taxane)类化合物具有抗肿瘤活性。在这些化合物中最主要的是称为“红豆杉醇”的化合物，该化合物在文献中也称为“紫杉酚”。红豆杉醇具有下式：
Figure C9719813000041
红豆杉醇是一种天然的紫杉烷类二萜，发现于几种红豆杉(紫杉属紫杉科)中，浓度极低。已有其它多种紫杉烷类化合物，如浆果赤霉素III、cephalomanine、10-去乙酰浆果赤霉素III等，它们也可从红豆杉树皮中以较高得率抽提出来。事实上，可从作为可再生资源的红豆杉树叶中抽提出较高浓度的10-去乙酰浆果赤霉素III。
为成功地合成红豆杉醇，需要方便地得到手性的、非外消旋侧链和可利用的浆果赤霉素III主链的丰富天然资源的途径、以及将两者有效地结合在一起的方法。然而，将侧链酯化成被保护的浆果赤霉素III主链是困难的，这是由于浆果赤霉素III主链中立体受阻的C13羟基所致，该羟基位于半球形被保护的浆果赤霉素III骨架的凹入区域。
一种半合成红豆杉醇的方法是，将C7-TES浆果赤霉素III与N-氨基甲酸酯保护的C2’羟基苄基型保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸结合在一起，然后将C2’羟基用可氢化的苄基型基团(如苄氧基甲基(BOM)或苄基)进行保护。将被保护的浆果赤霉素III和被保护的侧链进行酯化之后，可适宜地脱保护、酰化和进一步脱保护，得到红豆杉醇。
虽然现有的合成红豆杉醇的技术具有一定的价值，但仍需要可生产这种抗癌化合物的改进的化学方法。本发明即涉及C7-CBZ保护的浆果赤霉素III的合成，该方法是，将C7-CBZ保护的浆果赤霉素III用合适的被保护的侧链进行酯化、然后将所得化合物脱保护，得到红豆杉醇。
                            发明概要
本发明的一个目的是，提供一种新的有用的合成红豆杉醇的方法。
本发明的另一个目的是，提供一种用合适的被保护的3-苄基异丝氨酸侧链将被保护的浆果赤霉素III酯化，然后脱去所述侧链制得红豆杉醇的方法。
本发明的又一个目的是，用C3’N-CBZ-C2’-O-保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸将C7-CBZ浆果赤霉素III酯化，由此制得红豆杉醇。
本发明的再一个目的是，制备在形成C3’N-CBZ保护的C2’-OBOM保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸C7-CBZ浆果赤霉素III的过程中有用的中间体，该中间体可接着被脱保护、酰化和进一步脱保护，从而得到红豆杉醇。
因此，根据本发明，红豆杉醇的制备方法是，可用下式的C3’N-CBZ-C2’-O-保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链将下式的C7-CBZ浆果赤霉素III酯化，形成下式的第一中间体化合物：
式中，P1是可氢化的苄基型保护基。接着，将C7位上的C7苄氧羰基用氢取代，将C3’氮位上的苄氧羰基用PhCO取代，制得下式的第二中间体化合物：
Figure C9719813000062
式中，P1是可氢化的苄基型保护基。最后，用氢取代P1使第二中间体化合物脱保护，制得红豆杉醇。
较好的是，可氢化的苄基型保护基P1选自苄氧甲基(BOM)和苄基，而BOM是特别可取的C2’保护基。本发明描述一种制备C3’N-CBZ-C2’苄基型0-保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链的方法。
同样地，本发明描述一种从浆果赤霉素III自身或直接从10-去乙酰浆果赤霉素III制备C7 CBZ保护的浆果赤霉素III的方法。在任一种情况下，被保护的浆果赤霉素III主链的C7位是选择性被保护的。
在酯化步骤的过程中，所用的N-CBZ C2’被保护的3-苯基异丝氨酸侧链与C7-CBZ浆果赤霉素III之当量比最好为6∶1。此外，在酯化步骤中，将被保护的浆果赤霉素III化合物的侧链先溶解在甲苯中，形成第一溶液，然后加入二甲基氨基吡啶(DMAP)和二烷基碳二亚胺，制得含第一中间体化合物的第二溶液。较好的是，将二烷基碳二亚胺与C3’N-CBZ C2’-O-保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸等份混合，二烷基碳二亚胺可选自二环己基碳二亚胺和二异丙基碳二亚胺。酯化步骤最好也在60℃至80℃的温度在第一时间间隔中进行。
可在取代C7和N-C3’苄氧羰基以形成第二中间体化合物之前将第一中间体化合物纯化，例如进行柱层析。在任何情况下，通过在Pearlman氏催化剂的存在下将第一中间体化合物溶解在异丙醇中而除去在C7和N-C3’位的苄氧羰基，形成第一混合物。将该第一混合物氢化至少24小时，浓缩后得到残余物。然后将该残余物溶解在甲苯中，接着加入无水碳酸钾，再加入苯甲酰氯。最后，通过在Pearlman氏催化剂的存在下将第二中间体化合物溶解在异丙醇中形成第二混合物而使第二中间体化合物脱保护。然后将该第二混合物氢化至少24小时。
在思考了下面详细描述的代表性的实施方式之后，本发明的这些和其它目的会变得更容易理解。
                       本发明的详细描述
本发明公开的内容广泛地涉及有效地制备红豆杉醇的方法以及用于该方法的中间体和前体。更具体地说，本发明公开了在形成C7-CBZ浆果赤霉素III过程中的一种新的化合物，而C7-CBZ浆果赤霉素III是在制备红豆杉醇的过程中有用的中间体。用在C2’位具有可氢化的苄基型羟基保护基的N-CBZ-3-苯基异丝氨酸将C7-CBZ浆果赤霉素III酯化，使侧链与被保护的浆果赤霉素III主链的C13位羟基连接。此处描述的一般方法包括制备C7-CBZ浆果赤霉素III主链、制备具有可氢化的苄基型保护基C2’的被适宜保护的N-CBZ-3-苯基异丝氨酸、将二个化合物缩合和其后的脱保护以得到红豆杉醇。A.C7-CBZ保护的浆果赤霉素III的制备
在本发明中，描述了二种可供选择的制备C7-CBZ保护的浆果赤霉素III的方法。较好的是，一方面，可将浆果赤霉素III的C7位进行保护，得到C7-CBZ浆果赤霉素III。另一方面，可将10-去乙酰浆果赤霉素III(10-DAB)直接转换成C7-CBZ浆果赤霉素III而无需通过浆果赤霉素III中间体。该可供选择的使用10-DAB的方法的优点是，与浆果赤霉素III相比，10-DAB的自然资源更加丰富，因而也更廉价；然而，该可供选择的方法的缺点是得率低。
                            途径1C7-CBZ浆果赤霉素III的结构式如下：
                           式1可按下述反应而由浆果赤霉素III合成得到：
                           反应I
将浆果赤霉素III溶解在无水THF(四氢呋喃)中，形成第一溶液，然后在氮气氛中将该溶液冷却至-20℃以下。往该第一溶液中滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中)，形成第二溶液，然后在低温下搅拌约5分钟。往第二溶液中滴加氯甲酸苄酯(CBZ-Cl)，形成第三溶液，然后搅拌该第三溶液并让其用约1个小时温热至0℃。用冷的饱和氯化铵使第三溶液中止反应，除去任何过量的正丁基锂和CBZ-Cl，减压浓缩所得混合液，得到第一残余物。然后将该第一残余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤一次，除去不需要的盐。接着用盐水洗涤残余物。然后将有机层干燥并减压浓缩，得到第二残余物。将该第二残余物重结晶或用乙酸乙酯/己烷进行柱层析，得到白色固体的C7-CBZ浆果赤霉素III。
                            途径2
另一种方法是，可按以下反应直接由10-去乙酰浆果赤霉素III合成C7-CBZ浆果赤霉素III：
Figure C9719813000091
                          反应II
在本方法中，将10-DAB溶解在THF中形成第一溶液，然后在氮气氛中将该溶液冷却至-20℃以下。往第一溶液中滴加至少2当量的正丁基锂(1.6M，在己烷中)，形成第二溶液，然后在低温下搅拌约5分钟。较好的是，往第二溶液中加入乙酰氯(1当量)，形成第三溶液，然后在低温下搅拌约30分钟。也可用乙酸酐(1当量)代替乙酰氯将10-DAB酰化。在任一种情况下，接着加入氯甲酸苄酯(1当量)，将所得第四溶液在低温下再搅拌30分钟，然后让其用30分钟温热0℃。在低温下用冷的饱和氯化铵使第四溶液中止反应，除去任何过量的正丁基锂、乙酰氯和CBZ-Cl。接着将该混合物温热至室温。减压除去溶剂，得到最初的残余物，然后将该残余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤，除去不需要的盐。接着将该残余物用盐水洗涤，干燥和减压浓缩，得到最终的残余物。将最终的残余物进行硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)，得到C7-CBZ浆果赤霉素III。需要注意的是，本方法提供了一种由10-DAB直接合成C7-CBZ浆果赤霉素III的方法，因为在本反应中形成的中间体是浆果赤霉素III的C7醇锂，即，该中间体不是浆果赤霉素III自身。B. 3-苯基异丝氨酸侧链的制备
C3’N-CBZ C2’苄基型保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链的制备在标题为“Intermediate for Docetaxel Synthesis and Production method Therefor”的审理中的美国专利申请08/609,083中已有揭示。该化合物具有下列通式：
                          式2这里，C2’羟基的保护基是可氢化的保护基，如苄氧基甲基(BOM)或苄基。
该C3’N-CBZ C2’O-保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链可用下述二个反应制得。第一个反应是：
                          反应III
在本反应中，既可将(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯溶解在乙醚/水的等份混合液中，也可溶解在甲基·叔丁基醚/水的等份混合液中，然后将该溶液冷却至0℃。然后往该溶液中加入碳酸钠并用约5分钟加入氯甲酸苄酯，将所得混合物在0℃搅拌约1小时。搅拌1小时之后，将该溶液倾入水中并用二氯甲烷或乙酸乙酯(视需要)抽提。分出有机层，干燥和减压浓缩，得到残余物。然后用乙酸乙酯/己烷将该残余物重结晶，得到C3’N-CBZ C2’(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯。
接着用几种方法将该中间体用可氢化的苄基型保护基进行保护。例如，将侧链进行所需的可氢化苄基型保护的一个途径如下所示：
Figure C9719813000102
                          反应IV
在本反应中，可氢化的苄基型保护基是苄氧基甲基(BOM)。为制备该化合物，在氮气氛中将C3’N-CBZ(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯溶解在无水THF中并在例如干冰/丙酮浴中冷却至较低的温度(如-40℃或-78℃)，然后滴加烷基锂试剂(如正丁基锂)，该烷基锂试剂中的烷基最好是直链烷基。在任何情况下，反应最好在不超过0℃的条件下进行。将所得混合液搅拌约10分钟。然后用约5分钟滴加苄氧基甲基氯(BOM-Cl)，将所得混合液在上述较低温度搅拌约2-5小时。接着，将溶液温热至0℃并用水中止反应，除去过量的正丁基锂。减压浓缩所得混合液，得到残余物，然后将该残余物溶解在乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤，除去不需要的盐。接着将有机层干燥并减压浓缩，然后将所得残余物用乙酸乙酯/己烷进行重结晶或用乙酸乙酯/己烷进行层析，得到C3’N-CBZ C2’-OBOM(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯。
另一种保护C3’N-CBZ C2’-OBOM(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯的途径是，将C3’N-CBZ(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯溶解在无水二氯甲烷中。然后将叔胺型碱(如二异丙基乙胺)与BOM-Cl一起加入，并将所得混合液回流24小时。虽然该反应途径会产生C3’N-CBZ C2’-OBOM(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯，但该反应比前述的反应路线慢得多，不过，由于该反应的产率较高，因此可能是较佳的。在本反应中，所得化合物未作纯化，但不纯的化合物可适宜地用于随后的操作步骤中。
在任一种情况下，所得C3’N-CBZ C2’-OBOM(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯无论是第一种途径的纯的化合物还是第二种途径得到的不纯的化合物均可通过以下反应而方便地转换成相应的酸：
Figure C9719813000111
                           反应V
在本反应中，将被保护的乙酯溶解在乙醇/水(8∶1)中。往所得溶液中加入氢氧化锂(或其它合适的氢氧化碱金属)并将所得混合液搅拌约3小时以使化合物皂化。然后将混合液酸化(1N盐酸)并用乙酸乙酯抽提。分出有机层，干燥并减压浓缩。将作为残余物的酸分离出来供用而不经过进一步的纯化。从该反应中可得到所需的C3’N-CBZ C2’-OBOM(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸。
在使用不纯的C3’N-CBZ C2’-OBOM(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯并转换成C3’N-CBZ C2’-OBOM(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸时，需要将最终产物进一步地纯化。该纯化的方法是，将所得产物溶解在甲苯中然后滴加1当量的二环己基胺并将所得溶液搅拌1.5小时，然后减压浓缩该混合液，并用乙酸乙酯/己烷将所得残余物重结晶，得到C3’N-CBZ C2’-OBOM(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸的二环己基胺盐。然后可将该二环己基胺盐溶解在二氯甲烷或其它氯化溶剂中接着用几份1N盐酸洗涤二氯甲烷，使纯化过的C3’N-CBZ C2’-OBOM(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸释出。然后用几份水洗涤有机层，除去二环己基胺盐酸盐。接着，用一份饱和盐水洗涤并减压浓缩，得到所需的酸。
苄基自身是可氢化的苄基型保护基的另一个例子，它可用来代替BOM。在以下反应中用苄基溴代替BOM-Cl制得C3’N-CBZ C2’-苄基(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯：
                           反应VI
在本反应中，将CBZ保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯在氮气氛中溶解在无水THF中并在例如干冰/丙酮浴中冷却至较低的温度(如-40℃或-78℃)，然后滴加烷基锂试剂(如正丁基锂)，该烷基锂试剂中的烷基最好是直链烷基。将所得混合液搅拌约10分钟。然后用5分钟滴加苄基溴(BnBr)，将所得混合液在上述较低温度搅拌约2-5小时。接着，将溶液温热至0℃并用用水中止反应，破坏过量的正丁基锂。减压浓缩所得混合液，得到残余物，然后将该残余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤，除去所有溴化锂盐；然后用盐水进一步洗涤。接着可将有机层干燥并减压浓缩，然后将所得残余物用乙酸乙酯/己烷进行重结晶或用乙酸乙酯/己烷进行层析，得到C3’N-CBZ C2’-苄基(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯。
另一种方法是，可通过以下反应得到C3’N-CBZ C2’-苄基(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯：
Figure C9719813000122
                           反应VII
在本反应中，往在氮气氛中搅拌着的NaH在无水DMF中的溶液中用5分钟加入溶解在DMF中的C3’N-CBZ(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯。将该混合物在0℃搅拌1.5小时。然后用5分钟滴加苄基溴(1.1当量)，将反应液搅拌2小时。接着用水中止反应，破坏混合物中的过量氢化钠。然后加入乙醚或甲基·叔丁基醚。用4份水洗涤有机层，除去DMF和溴化钠。然后用盐水洗涤并干燥和减压浓缩，得到C3’N-CBZ C2’-苄基(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯。接着可用上述反应IV容易地将C3’N-CBZ C2’-苄基(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸乙酯转换成C3’N-CBZ C2’-苄基(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸，此时，应理解的是，苄基是代替苄氧基甲基(BOM)的C2’保护基。C. C7-CBZ浆果赤霉素III和侧链的酯化
用C3’N-CBZ C2’-被保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链(其中C2’羟基用任何可氢化的保护基保护)将C7-CBZ浆果赤霉素III酯化可用如下方法进行。下面显示的较佳的可氢化的苄基型基团是BOM(苄氧基甲基)。
                        反应VIII
在本反应中，将C7-CBZ浆果赤霉素III(1当量)和酸侧链(6当量)溶解在甲苯中。往该混合液中加入0.5当量的DMAP(二甲基氨基吡啶)和最好是6当量的二环己基碳二亚胺(DCC)，将所得混合液在70℃加热30分钟至1小时，加热期间温度范围可在60-80℃之间。然而，还应注意的是，可用其它二烷基碳二亚胺代替DCC，一个例子是用二异丙基碳二亚胺代替。
接着，将所得溶液冷却至室温并往该溶液中加入等体积的乙酸乙酯或乙醚。然后将所得混合液冷却至0℃并在该温度保持24小时。然后将混合液进行过滤，用乙醚或乙酸乙酯洗涤残余物。将合并的有机物用盐酸(5％)、水和盐水依次洗涤。分出有机层，并将其干燥和减压浓缩。然后将所得残余物溶解在乙酸乙酯/己烷中并在硅胶塞上洗脱。将洗脱液减压浓缩，得到下述的酯化的化合物：
Figure C9719813000141
                          式3D. 脱去保护，得到红豆杉醇
接着可用下述方法将式3的化合物转换成红豆杉醇：除去氮和C7 CBZ基团，将苯甲酰基连接在氮上，最后除去C2’苄基型保护基。用如下方法除去CBZ基团和其后将苯甲酰基连接在氮上(表示在C2’羟基位上的保护基是BOM，但也可用苄基代替)：
Figure C9719813000142
                          反应IX
在本反应中，将式3的偶联产物溶解在异丙醇中，然后加入Pearlman氏催化剂。将所得混合物在275.79kPa氢化24小时，也可将混合物在一个大气压的氢气中搅拌24小时。然后用硅藻土将该混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物。较好的是，将残余物溶解在甲苯中并加入无水碳酸钾。或者，可将残余物溶解在乙酸乙酯或甲苯中，然后加入叔胺型碱(如三乙胺)。在任一种情况下，接着滴加苯甲酰氯，将所得混合物搅拌2小时。然后用水和盐水依次洗涤所得混合物。将有机层分出，干燥和减压浓缩，得到C2’-BOM红豆杉醇。
最后，通过以下反应除去C2’-BOM：
Figure C9719813000143
                          反应X
将BOM保护的红豆杉醇溶解在异丙醇中，然后加入Pearlman氏催化剂。将该混合物在275.79kPa氢气中氢化24小时，得到红豆杉醇。
由此，通过代表性的实施方式对本发明作了较具体的描述。应理解，本发明是通过下面的权利要求书并根据现有技术界定的，可在不偏离权利要求书所含发明概念的情况下对本发明的代表性的实施方式进行更改或变化。

Claims (12)

1.制备红豆杉醇的方法，它包括以下步骤：
(a)用下式的C3’N-CBZ-C2’-O-保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链将下式的C7-CBZ浆果赤霉素III酯化，
Figure C9719813000022
形成下式的第一中间体化合物：
式中，P1是可氢化的苄基型保护基；
(b)将C7苄氧羰基用氢取代，将C3’氮位上的苄氧羰基用PhCO取代，制得下式的第二中间体化合物
式中，P1是可氢化的苄基型保护基；
(c)用氢取代P1使第二中间体化合物脱保护，制得红豆杉醇
2.如权利要求1所述的制备红豆杉醇的方法，其特征在于，P1选自苄氧基甲基和苄基。
3.如权利要求1所述的制备红豆杉醇的方法，其特征在于，在酯化过程中，所用的C3’N-CBZ C2’-O-保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链与C7-CBZ浆果赤霉素III之当量比最好为6∶1
4.如权利要求1所述的制备红豆杉醇的方法，其特征在于，在酯化过程中，将C3’N-CBZ C2’-O-保护的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸侧链和C7-CBZ浆果赤霉素III溶解在甲苯中，形成第一溶液，然后往第一溶液中加入DMAP和二烷基碳二亚胺，制得含第一中间体化合物的第二溶液。
5.如权利要求4所述的制备红豆杉醇的方法，其特征在于，所述二烷基碳二亚胺选自二环己基碳二亚胺和二异丙基碳二亚胺。
6.如权利要求4所述的制备红豆杉醇的方法，其特征在于，所述的酯化步骤于第一时间间隔在60℃至80℃的第一温度进行。
7.如权利要求1所述的制备红豆杉醇的方法，其特征在于，在取代C7和N-C3’苄氧羰基以形成第二中间体化合物之前，将第一中间体化合物溶解在溶液中并进行柱层析，将第一中间体化合物纯化。
8.如权利要求1所述的制备红豆杉醇的方法，其特征在于，取代苄氧羰基步骤是通过在Pearlman氏催化剂的存在下将第一中间体化合物溶解在异丙醇中形成第一混合物而进行的。
9.如权利要求8所述的制备红豆杉醇的方法，其特征在于，将第一混合物氢化至少24小时。
10.如权利要求9所述的制备红豆杉醇的方法，其特征在于，氢化之后，将第一混合物浓缩，得到残余物，将其溶解在甲苯中，然后依次加入碳酸钾和苯甲酰氯。
11.如权利要求1所述的制备红豆杉醇的方法，其特征在于，将第二中间体化合物脱保护的步骤是通过在Pearlman氏催化剂的存在下将第二中间体化合物溶解在异丙醇中形成第二混合物而进行的。
12.如权利要求11所述的制备红豆杉醇的方法，其特征在于，将第二混合物在较高的压力下氢化至少24小时。
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