CN112812015B - 一种含四元环的杂二萜类化合物、其制备方法和应用，以及药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种含四元环的杂二萜类化合物，涉及药物技术领域，以及它们的制备方法和应用，该杂二萜类化合物的结构新颖，对于T、B淋巴细胞增殖具有抑制作用，对T细胞的抑制作用具有选择性，可广泛应用于制备免疫抑制药物中。该杂二萜类化合物的制备方法不仅操作简单，而且条件温和，可以快速高效地得到上述杂二萜类化合物。一种药物组合物，其包括上述杂二萜类化合物，以及药学上可接受的辅料。其具有较好的免疫抑制活性，可作为免疫抑制剂使用。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体而言，涉及一种含四元环的杂二萜类化合物、其制备方法和应用，以及药物组合物。
背景技术
香茶菜属植物是我国重要的药用植物资源之一，其中冬凌草已被中国药典收录，同时还有该属多种植物作为草药在我国民间广泛使用，用于清热解毒、抗炎抗菌、抗肿瘤等方面。该属植物富含二萜化合物，其结构多样，在抗肿瘤、抗菌和免疫抑制等方面具有活性，如冬凌草甲素、毛萼乙素和早生香茶菜乙素具有显著的抗肿瘤活性。帚状香茶菜[Isodonscoparius C.Y.Wu et H.W.Li(Dunn)Kudo]隶属于唇形科香茶菜属，主要分布于中国云南省，在民间用于治疗人和牲畜的消化系统炎症以及外部感染等。研究表明，该种植物含有结构新颖的二萜化合物，以二环二萜为主要结构类型，还伴有不少杂二萜类化合物。然而，现有技术中，对于这些杂二萜类化合物还没有一个较好的获取渠道，无论是从天然产物中进行提取的技术，还是采用人工合成的技术都还有待进一步的发展。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种含四元环的杂二萜类化合物，其结构新颖，来源广泛，具有较大的药用价值。
本发明的第二目的在于提供一种上述含四元环的杂二萜类化合物的制备方法，其操作简单方便，反应条件温和，能够快速高效地得到上述杂二萜类化合物。
本发明的第三目的在于提供一种上述含四元环的杂二萜类化合物的应用，其具备一定的免疫抑制活性，可广泛应用于制备免疫抑制药物。
本发明的第四目的在于提供一种药物组合物，其包含上述杂二萜类化合物，其具有较佳的免疫抑制活性。
本发明的实施例是这样实现的：
一种含四元环的杂二萜类化合物，其包括杂二萜类化合物A和杂二萜类化合物B，杂二萜类化合物A的结构式为
杂二萜类化合物B的结构式为
式中，R1选自氢、C1～C6烷基、C1～C6取代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6取代烷氧基或卤素；R1的数量可以是1～3，其结合位点为苯环上未取代的五个位点中的至少一个；R2、R3分别独立地选自C1～C6烷基或C1～C6取代烷基；R4选自氢、C1～C6烷基或C1～C6取代烷基；R5选自氢、C1～C6烷基、C1～C6取代烷基或C1～C6酰基；R4、R5不同时为氢。
一种如权利要求上述含四元环杂二萜类化合物的制备方法，其包括：
将化合物I氧化后脱保护，得到杂二萜类化合物A；
对杂二萜类化合物A进行酯化或醚化，得到杂二萜类化合物B；
其中，化合物I的结构式为
式中，PG为羟基保护基，选自TBDPS、TMS、TES、TBDMS或TIPS。
一种上述杂二萜类化合物在制备免疫抑制药物中的应用。
一种药物组合物，其包括上述杂二萜类化合物，以及药学上可接受的辅料。
本发明实施例的有益效果是：
本发明实施例提供了一种含四元环的杂二萜类化合物，以及它们的制备方法和应用，该杂二萜类化合物的结构新颖，对于T、B淋巴细胞增殖具有抑制作用，对T细胞的抑制作用具有选择性，可广泛应用于制备免疫抑制药物中。该杂二萜类化合物的制备方法不仅操作简单，而且条件温和，可以快速高效地得到上述杂二萜类化合物。
本发明实施例还提供了一种药物组合物，其包括上述杂二萜类化合物，以及药学上可接受的辅料。其具有较好的免疫抑制活性，可作为免疫抑制剂使用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例1所提供的原料V-a的13C NMR谱图；
图2为本发明实施例1所提供的化合物IV-a的13C NMR谱图；
图3为本发明实施例3所提供的化合物III-a的13C NMR谱图；
图4为本发明实施例5所提供的中间体的13C NMR谱图；
图5为本发明实施例5所提供的化合物II-a的13C NMR谱图；
图6为本发明实施例7所提供的化合物I-a的13C NMR谱图；
图7为本发明实施例9所提供的杂二萜类化合物A-a的13C NMR谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的一种含四元环的杂二萜类化合物、其制备方法和应用，以及药物组合物进行具体说明。
本发明实施例提供了一种含四元环的杂二萜类化合物，其包括杂二萜类化合物A和杂二萜类化合物B，杂二萜类化合物A的结构式为
杂二萜类化合物B的结构式为
式中，R1选自氢、C1～C6烷基、C1～C6取代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6取代烷氧基或卤素；R1的数量可以是1～3，其结合位点为苯环上未取代的五个位点中的至少一个；R2、R3分别独立地选自C1～C6烷基或C1～C6取代烷基；R4选自氢、C1～C6烷基或C1～C6取代烷基；R5选自氢、C1～C6烷基、C1～C6取代烷基或C1～C6酰基；R4、R5不同时为氢。
其中，C1～C6烷基可以是直链烷基也可以是支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。C1～C6取代烷基是指C1～C6烷基中的至少一个氢原子被卤素、羟基、烷氧基或芳基取代后的基团。C1～C6烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。C1～C6取代烷氧基是指C1～C6烷基中的至少一个氢原子被卤素、羟基、烷氧基或芳基取代后的基团，包括但不限于2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基等。C3～C8环烷基包括但不限于环丙级、环丁基、环己基、甲基环己基等。C5～C10芳基包括但不限于苯基、吡啶基、萘基等。C5～C10取代芳基是指C5～C10芳基中的至少一个氢原子被卤素、羟基、烷氧基或芳基取代后的基团。
进一步地，R1的数量可以是1～3，其结合位点为苯环上未取代的五个位点中的至少一个。也即是说，在同一个苯环上可以有单个R1基团取代，也可以是2个或3个R1基团取代。在有2个或3个R1基团取代时，各个R1基团可以是相同的基团，也可以是不同的基团。
优选地，R1选自氢、C1～C4烷基、C1～C4取代烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4取代烷氧基或卤素；R1的数量可以是1～3，其结合位点为苯环上未取代的五个位点中的至少一个；R2、R3分别独立地选自C1～C5烷基或C1～C5取代烷基；R4选自氢、C1～C4烷基或C1～C4取代烷基；R5选自氢、C1～C4烷基、C1～C4取代烷基或C1～C4酰基。
更为优选地，杂二萜类化合物的结构式为
上述结构又称scopariusin A，是一种可以从帚状香茶菜的茎或叶中分离得到的天然产物。
本发明实施例还提供了一种上述含四元环杂二萜类化合物的制备方法，其包括：
将化合物I氧化后脱保护，得到杂二萜类化合物A；
对杂二萜类化合物A进行酯化或醚化，得到杂二萜类化合物B；其中，化合物I的结构式为
式中，PG为羟基保护基，选自TBDPS、TMS、TES、TBDMS或TIPS。
对化合物I的氧化是通过氧化剂来实现，例如，可以采用亚氯酸钠作为氧化剂。氧化剂可以将化合物I中的醛基氧化成羧基，再通过脱去羟基上的保护基，来得到杂二萜类化合物A。氧化剂的质量为化合物I的0.1～1倍，在上述比例下对于醛基的氧化较为充分，可以以较高产率得到杂二萜类化合物A。此外，该反应是在任意一种有机溶剂和水的混合溶剂中进行的，所用的有机溶剂可以为分析或色谱纯的叔丁醇、氯仿、DMSO、二氯甲烷。反应过程中可以加入适量异戊烯和磷酸二氢钠来加速反应。
对氧化后的化合物I进行脱保护，根据羟基保护基的不同，可参照现有羟基保护基脱除方式，例如，对于TBDPS，可以采用TBAF(四丁基氟化铵)在四氢呋喃溶液中进行脱除。
杂二萜类化合物B是杂二萜类化合物A的衍生物，其是杂二萜类化合物A通过酯化或醚化反应，具体的酯化或醚化条件，可以参照现有技术中的方法进行，此处不再进行赘述。
进一步地，化合物I是由化合物II氧化后，与烯醇化合物酯化得到的；
其中，化合物II的结构式为烯醇化合物的结构式为
对化合物II的氧化是将其羟基氧化成醛基，防止在后续与烯醇化合物酯化的过程中，出现两分子化合物II自身酯化的情况。同时，需要掌握氧化的程度，不能将羟基进一步氧化成羧基，避免氧化成的羧基参与后续的酯化反应。因此，为了控制氧化的程度，可以采用戴斯-马丁氧化，通过让化合物II与商业可得的戴斯-马丁试剂反应，让氧化停留在生成醛基的程度。可选地，戴斯-马丁试剂的质量为化合物II的0.1～1倍，在上述比例下对于羟基的氧化较为充分。氧化后的化合物II通过羧基与烯醇化合物的羟基进行酯化反应，反应可以在EDC和DMAP条件下进行。
进一步地，化合物II是由化合物III氧化后，与卤代烯烃偶联得到的；
其中，化合物III的结构式为卤代烯烃的结构式为
式中，X选自氯、溴或碘。
对化合物III的氧化通过高价碘试剂和ABNO催化进行，例如可以是二乙酸碘苯。高价碘试剂可以将化合物III的羟基高效地氧化成所需的羧基。可选地，高价碘试剂的质量为化合物III的0.1～1倍，在上述条件下，氧化的效率较佳。
氧化后的化合物III的偶联反应是在金属催化剂和配体的催化下进行的，金属催化剂可以是钯试剂、镍试剂等。例如以二碘化镍作为金属催化剂，以4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶作为配体。
进一步地，化合物III是由化合物IV与亚甲基化试剂反应后硼氢化氧化得到的；
其中，化合物IV的结构式为
该反应是通过二碘甲烷进行的增碳反应，可在化合物IV的羰基位点增加一个碳原子。该反应在金属催化下进行，例如二氯化铅、锌粉和四氯化锆组成的体系。反应结束后经过硼氢化氧化后得到羟基。
进一步地，化合物IV是由原料V和原料VI经过环加成反应得到；
其中，原料V的结构式为原料VI的结构式为/>式中，R6选自C1～C6烷基。
原料V和原料VI均是通过简单步骤可以得到的原料，来源广泛。本申请通过原料V和原料VI之间的[2+2]环加成反应构建6/6/4的并环骨架，现有技术中还没有类似的报道。上述环加成反应是通过原位形成的烯酮亚胺盐与原料V发生反应生成亚胺盐，反应结束后在中性介质或者碱水条件下将亚胺盐水解。
进一步地，本发明实施例还提供了一种上述杂二萜类化合物在制备免疫抑制药物中的应用。其对T、B淋巴细胞增殖具有抑制作用，对T细胞抑制作用具有选择性，IC50值可达到0.68μm。
进一步地，本发明实施例还提供了一种药物组合物，其包括上述杂二萜类化合物，以及药学上可接受的辅料。其具有较佳的免疫抑制活性。具有较佳的应用前景。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供了一种化合物IV-a的制备方法，其反应式如下：
其具体制备步骤包括：
将原料V-a(0.01～100g)和原料VI-a溶解在(1～100mL)的1,2-二氯乙烷或二氯甲烷中，加入(0.01～10mL)有机碱，在-40～25℃下滴加Tf2O(0.01～20mL)的1,2-二氯乙烷或二氯甲烷溶液，在-20～25℃下反应1～48小时，点板检测原料消失，加无机碱水溶液或者水1～200mL，在室温或者加热下搅拌1～10小时，点板检测新产物不再增多，用等体积有机溶剂萃取2～6次，合并滤液，旋转蒸发仪上浓缩样品，各种纯化手段得到白色固体，经质谱、一维和二维核磁共振鉴定为化合物IV-a(产率79％～93％)。
其中，有机碱为2-氟吡啶、2-溴吡啶、2-碘吡啶、2-氯吡啶、3-氯吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶等吡啶碱。所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。有机溶剂为工业、分析或色谱纯的乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。
化合物IV-a的表征如下：
(c＝0.19，氯仿)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.76–7.63(m,4H),7.48–7.31(m,6H),6.74(d,J＝8.5Hz,2H),6.70(d,J＝8.5Hz,2H),4.03(s,1H),3.59–3.50(m,1H),3.45–3.35(m,1H),3.28(d,J＝7.3Hz,1H),2.23–2.12(m,1H),2.12–2.05(m,1H),1.99–1.87(m,1H),1.66(d,J＝12.7Hz,1H),1.56–1.32(m,5H),1.21–1.05(m,11H),0.99(dd,J＝13.5,3.6Hz,1H),0.92(s,3H),0.91(s,3H),0.85(s,3H),0.82(s,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3):δ＝212.25,154.88,135.67,135.64,132.96,132.91,130.06,130.05,129.57,128.28,127.91,127.89,120.17,76.53,66.21,57.09,51.29,41.88,39.47,37.88,37.69,34.14,33.49,33.27,30.21,26.66,21.47,20.46,19.60,18.47,18.22,15.19ppm；HRESIMS(m/z):[M+NH4]+calcd for C40H55BrNO2Si+688.3180,found 688.3175.
实施例2
本实施例提供了一种化合物IV-a的制备方法，其反应式如下：
其具体制备步骤包括：
将原料V-b(0.01～100g)和原料VI-b溶解在(1～100mL)的1,2-二氯乙烷或二氯甲烷中，加入(0.01～10mL)有机碱，在-40～25℃下滴加Tf2O(0.01～20mL)的1,2-二氯乙烷或二氯甲烷溶液，在-20～25℃下反应1～48小时，点板检测原料消失，加无机碱水溶液或者水1～200mL，在室温或者加热下搅拌1～10小时，点板检测新产物不再增多，用等体积有机溶剂萃取2～6次，合并滤液，旋转蒸发仪上浓缩样品，各种纯化手段得到白色固体，经质谱、一维和二维核磁共振鉴定为化合物IV-b(产率45％～56％)。
实施例3
本实施例提供了一种化合物III-a的制备方法，其反应式如下：
其具体制备步骤包括：
在0℃搅拌下，向二氯化铅(0.01～100g)和锌粉(0.01～100g)的THF(0.5～300mL)中，缓慢滴加二碘甲烷(0.01～10mL)，搅拌反应0.5～1小时，同时于另一个反应瓶中，加入无水氯化锆(0.01～100g)，小心加入THF(0.5～300mL)，室温下搅拌0.5～1小时后，将该悬浊液加到前者反应瓶中，在0℃下继续搅拌0.5～2小时，至体系变为深绿色，将化合物IV-a的四氢呋喃溶液加入到上述反应瓶中，在0℃下反应0.5～6小时，点板检测原料消失，加无机碱水溶液或者水1～500mL淬灭反应，用等体积有机溶剂萃取2～6次，合并滤液，旋转蒸发仪上浓缩得到粗品。
将粗品溶解在四氢呋喃溶液中，在-20～5℃下缓慢加入到预先制备好的Sia2BH硼烷试剂(在-20℃下，向二甲硫醚·硼烷中加入其0.5倍体积的2-甲基-2-丁烯，在0℃下搅拌0.5～3小时即得)，继续搅拌1～10小时，至点板检测原料消失，加入双氧水(0.01～20mL)和饱和无机碱水溶液(0.01～20mL)，在室温下搅拌0.5～6小时后，用饱和硫代硫酸钠或亚硫酸钠(0.01～50mL)溶液淬灭反应，直至用淀粉碘化钾试纸显色，颜色不变蓝后，用等体积有机溶剂萃取2～6次，合并滤液，旋转蒸发仪上浓缩样品，各种纯化手段得到白色固体，经质谱、一维和二维核磁共振鉴定为化合物III-a(产率65％～84％)。
其中，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。有机溶剂为工业、分析或色谱纯的乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷。
化合物III-a的表征如下：
(c＝0.13，甲醇)；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.73–7.67(m,4H),7.44–7.38(m,2H),7.38–7.33(m,4H),6.95(d,J＝8.5Hz,2H),6.70(d,J＝8.5Hz,2H),4.00(dd,J＝10.6,7.6Hz,1H),3.91(dd,J＝10.6,7.6Hz,1H),3.36–3.29(m,1H),3.18–3.10(m,1H),2.82(d,J＝6.1Hz,1H),2.70–2.62(m,1H),2.54(t,J＝9.6Hz,1H),2.00–1.92(m,1H),1.81(dd,J＝14.8,3.9Hz,1H),1.72–1.61(m,3H),1.49–1.38(m,4H),1.27–1.18(m,2H),1.10(s,9H),0.98(td,J＝12.5,3.9Hz,1H),0.92(s,3H),0.82(s,3H),0.75(s,3H),0.65(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3):δ＝154.24,135.72,135.71,133.99,133.22,129.97,129.96,129.50,127.85,127.83,119.55,65.86,59.52,55.72,52.17,42.80,42.44,40.85,40.10,40.07,37.47,35.40,33.90,33.33,29.76,26.71,22.30,21.43,19.81,19.63,18.71,15.64ppm；HRESIMS(m/z):[M+NH4]+calcd for C41H59BrNO2Si+704.3493,found 704.3489.
实施例4
本实施例提供了一种化合物III-b的制备方法，其反应式如下：
其具体制备步骤包括：
在0℃搅拌下，向二氯化铅(0.01～100g)和锌粉(0.01～100g)的THF(0.5～300mL)中，缓慢滴加二碘甲烷(0.01～10mL)，搅拌反应0.5～1小时，同时于另一个反应瓶中，加入无水氯化锆(0.01～100g)，小心加入THF(0.5～300mL)，室温下搅拌0.5～1小时后，将该悬浊液加到前者反应瓶中，在0℃下继续搅拌0.5～2小时，至体系变为深绿色，将化合物IV-b的四氢呋喃溶液加入到上述反应瓶中，在0℃下反应0.5～6小时，点板检测原料消失，加无机碱水溶液或者水1～500mL淬灭反应，用等体积有机溶剂萃取2～6次，合并滤液，旋转蒸发仪上浓缩得到粗品。
将粗品溶解在四氢呋喃溶液中，在-20～5℃下缓慢加入到预先制备好的Sia2BH硼烷试剂(在-20℃下，向二甲硫醚·硼烷中加入其0.5倍体积的2-甲基-2-丁烯，在0℃下搅拌0.5～3小时即得)，继续搅拌1～10小时，至点板检测原料消失，加入双氧水(0.01～20mL)和饱和无机碱水溶液(0.01～20mL)，在室温下搅拌0.5～6小时后，用饱和硫代硫酸钠或亚硫酸钠(0.01～50mL)溶液淬灭反应，直至用淀粉碘化钾试纸显色，颜色不变蓝后，用等体积有机溶剂萃取2～6次，合并滤液，旋转蒸发仪上浓缩样品，各种纯化手段得到白色固体，经质谱、一维和二维核磁共振鉴定为化合物III-b(产率37％～48％)。
实施例5
本实施例提供了一种化合物II-a的制备方法，其反应式如下：
其具体制备步骤包括：
将化合物III-a(0.01～10g)溶解在二氯甲烷溶剂(0.02～20mL)和PH 6.8磷酸缓冲液(0.02～20mL)中，加入二乙酸碘苯(0.01～10g)和9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-N-氧基自由基(ABNO，0.001～1g)，室温下搅拌1～12小时，TLC检测，原料消失，用饱和的亚硫酸氢钠或亚硫酸钠或硫代硫酸钠水溶液(1～20mL)淬灭，用等体积有机溶剂萃取2～6次，合并滤液，旋转蒸发仪上浓缩样品，各种纯化手段得到白色固体，经质谱、一维和二维核磁共振鉴定化合物为中间体(产率72％～84％)。
将上述中间体(0.01～10g)溶解在溶剂N,N-二甲基甲酰胺或者N,N-二甲基乙酰胺或者N-甲基吡咯烷酮(0.01～40mL)中，加入吡啶(0.001～4mL)和TBSCl(0.01～3g)，搅拌0.2～2小时，加入2-溴-2-丁烯醇(0.01～3g)、碘化钠(0.01～3g)、二碘化镍(0.01～3g)、4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶(0.01～3g)、锰粉(0.01～3g)，在40～80℃条件下搅拌1～48小时，至点板检测原料消失，用稀酸溶液调节pH小于3，用等体积有机溶剂萃取2～6次，合并滤液，旋转蒸发仪上浓缩样品，各种纯化手段得到白色固体，经质谱、一维和二维核磁共振鉴定化合物为化合物II-a(产率68％～79％)。
其中，稀酸为盐酸、硫酸、磷酸；有机溶剂为工业、分析或色谱纯的乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷.。
中间体的表征如下：
(c＝0.12，氯仿)；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝7.66–7.60(m,4H),7.37–7.31(m,2H),7.32–7.25(m,4H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),6.65(d,J＝8.5Hz,2H),3.44(d,J＝4.9Hz,1H),3.36–3.26(m,2H),3.15(dd,J＝12.3,4.9Hz,1H),2.79(dd,J＝12.3,7.5Hz,1H),1.99–1.92(m,1H),1.83(dd,J＝14.8,2.7Hz,1H),1.74(dd,J＝8.3,4.1Hz,1H),1.69–1.61(m,1H),1.56(dt,J＝12.0,2.4Hz,1H),1.47–1.40(m,2H),1.36–1.25(m,2H),1.12–1.02(m,11H),0.88(td,J＝12.8,3.2Hz,1H),0.78(s,3H),0.72(s,3H),0.68(s,3H),0.54(s,3H)ppm；13C NMR(151MHz,CDCl3):δ＝179.39,154.40,135.70,135.68,133.12,133.09,132.83,130.01,130.00,129.43,127.88,127.85,119.77,57.51,51.18,50.03,43.32,42.79,42.51,42.27,39.69,37.31,34.63,33.59,33.34,30.59,26.69,21.42,21.39,20.44,19.62,18.58,15.35ppm；HRESIMS(m/z):[M+NH4]+calcd for C41H57BrNO3Si+,718.3286,found 718.3283.
化合物II-a的表征如下：
(c＝0.18，氯仿)；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝7.72–7.67(m,4H),7.43–7.39(m,2H),7.37–7.32(m,4H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),6.71(d,J＝8.6Hz,2H),5.44–5.38(m,1H),4.20(dd,J＝12.2,7.5Hz,1H),4.09(dd,J＝12.2,6.2Hz,1H),3.40(d,J＝4.3Hz,1H),3.17(dd,J＝12.3,4.3Hz,1H),2.86(dd,J＝12.3,7.2Hz,1H),2.07(t,J＝7.6Hz,2H),1.91(dd,J＝14.6,2.7Hz,1H),1.73–1.70(m,1H),1.69–1.64(m,4H),1.53–1.46(m,2H),1.42–1.32(m,2H),1.26–1.15(m,2H),1.09(s,11H),1.03–0.96(m,1H),0.87(s,3H),0.79(s,3H),0.76(s,3H),0.59(s,3H)ppm；13C NMR(151MHz,CDCl3):δ＝179.21,154.11,139.94,135.69,133.59,133.19,129.96,129.49,127.84,124.16,119.58,59.46,55.99,50.73,50.20,43.34,43.28,43.22,42.51,40.04,39.77,37.90,33.58,33.33,26.69,24.23,21.51,21.32,20.50,19.62,18.67,16.70,15.22ppm；HRESIMS(m/z):[M+Na]+calcd for C45H60O4SiNa+715.4153,found 715.4154。
实施例6
本实施例提供了一种化合物II-b的制备方法，其反应式如下：
其具体制备步骤包括：
将化合物III-b(0.01～10g)溶解在二氯甲烷溶剂(0.02～20mL)和PH 6.8磷酸缓冲液(0.02～20mL)中，加入二乙酸碘苯(0.01～10g)和9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-N-氧基自由基(ABNO，0.001～1g)，室温下搅拌1～12小时，TLC检测，原料消失，用饱和的亚硫酸氢钠或亚硫酸钠或硫代硫酸钠水溶液(1～20mL)淬灭，用等体积有机溶剂萃取2～6次，合并滤液，旋转蒸发仪上浓缩样品，各种纯化手段得到白色固体，经质谱、一维和二维核磁共振鉴定化合物为中间体(产率65％～78％)。
将上述中间体(0.01～10g)溶解在溶剂N,N-二甲基甲酰胺或者N,N-二甲基乙酰胺或者N-甲基吡咯烷酮(0.01～40mL)中，加入吡啶(0.001～4mL)和TBSCl(0.01～3g)，搅拌0.2～2小时，加入2-溴-2-丁烯醇(0.01～3g)、碘化钠(0.01～3g)、二碘化镍(0.01～3g)、4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶(0.01～3g)、锰粉(0.01～3g)，在40～80℃条件下搅拌1～48小时，至点板检测原料消失，用稀酸溶液调节pH小于3，用等体积有机溶剂萃取2～6次，合并滤液，旋转蒸发仪上浓缩样品，各种纯化手段得到白色固体，经质谱、一维和二维核磁共振鉴定化合物为化合物II-b(产率63％～71％)。
实施例7
本实施例提供了一种化合物I-a的制备方法，其反应式如下：
其具体制备步骤包括：
将化合物II-a(0.01～100g)溶解在无水有机溶剂(1～100mL)中，加入Dess-Martin periodinane(戴斯-马丁氧化剂,0.01～10g)，室温下搅拌1～6小时，至点板检测原料消失，加入无机盐水溶液，用等体积有机溶剂萃取2～6次，合并滤液，旋转蒸发仪上浓缩样品得粗品，将其溶解在无水有机溶剂(1～100mL)中，加入EDC·HCl(0.01～100g)、(R)-(–)-1-辛烯-3-醇(0.01～100g)和4-DMAP(0.01～100g)，室温反应1～24小时，至点板检测原料消失，旋转蒸发仪上浓缩样品，各种纯化手段得到白色固体，经质谱、一维和二维核磁共振鉴定化合物为化合物I-a(产率63％～74％)。
其中。无机盐为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氯化钠、氯化铵；无水有机溶剂为分析或色谱纯的氯仿、DMSO、二氯甲烷。
化合物I-a的表征如下：
(c＝0.18，氯仿)；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝9.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.72–7.68(m,4H),7.44–7.38(m,2H),7.37–7.32(m,4H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),6.71(d,J＝8.5Hz,2H),5.78(d,J＝8.1Hz,1H),5.72(ddd,J＝17.3,10.5,7.3Hz,1H),5.25(d,J＝17.3Hz,1H),5.18(d,J＝10.5Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,7.3Hz,1H),3.44(d,J＝5.6Hz,1H),3.23(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),2.80(dd,J＝12.0,8.2Hz,1H),2.21–2.13(m,1H),2.09(dd,J＝12.6,3.8Hz,1H),2.06(s,3H),1.80–1.72(m,2H),1.68–1.49(m,6H),1.45–1.39(m,1H),1.38–1.33(m,1H),1.33–1.20(m,7H),1.15(dd,J＝13.5,3.9Hz,2H),1.09(s,9H),1.00–0.93(m,1H),0.85(t,J＝6.4Hz,3H),0.84(s,3H),0.79(s,3H),0.73(s,3H),0.65(s,3H)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3):δ＝191.50,173.69,165.15,154.33,136.78,135.69,133.14,133.11,130.00,129.76,127.85,126.61,119.55,117.93,76.24,58.59,52.28,49.84,44.69,42.38,42.27,42.19,41.64,39.69,37.49,34.33,33.66,33.31,31.74,26.68,24.71,23.85,22.64,21.61,21.45,20.50,19.61,18.70,18.06,15.29,14.12ppm；HRESIMS(m/z):[M+K]+calcd for C53H72O4SiK+839.4831,found 839.4847。
实施例8
本实施例提供了一种化合物I-b的制备方法，其反应式如下：
其具体制备步骤包括：
将化合物II-b(0.01～100g)溶解在无水有机溶剂(1～100mL)中，加入Dess-Martin periodinane(戴斯-马丁氧化剂,0.01～10g)，室温下搅拌1～6小时，至点板检测原料消失，加入无机盐水溶液，用等体积有机溶剂萃取2～6次，合并滤液，旋转蒸发仪上浓缩样品得粗品，将其溶解在无水有机溶剂(1～100mL)中，加入EDC·HCl(0.01～100g)、(R)-(–)-1-辛烯-3-醇(0.01～100g)和4-DMAP(0.01～100g)，室温反应1～24小时，至点板检测原料消失，旋转蒸发仪上浓缩样品，各种纯化手段得到白色固体，经质谱、一维和二维核磁共振鉴定化合物为化合物I-b(产率59％～70％)。
实施例9
本实施例提供了一种杂二萜类化合物A-a的制备方法，其反应式如下：
其具体制备步骤包括：
将化合物I-a(0.01～100g)溶解在有机溶剂(1～100mL)中，加入异戊烯(1～100mL)、磷酸二氢钠(0.01～10g)和亚氯酸钠(0.01～10g)水溶液(1～100mL)，室温下搅拌0.5～24小时，至点板检测原料消失，加入乙醛(0.1～100mL)搅拌，加入TBAF(四丁基氟化铵，0.01～100g)四氢呋喃溶液，室温下搅拌1～24小时，至点板检测新产物不再增多，旋转蒸发仪上浓缩样品，各种纯化手段得到白色固体，经质谱、一维和二维核磁共振鉴定化合物为杂二萜类化合物A-a(产率63％～70％)。
其中，有机溶剂为分析或色谱纯的叔丁醇、氯仿、DMSO、二氯甲烷。
杂二萜类化合物A-a的表征如下：
(c＝0.19，甲醇)；1H NMR(400MHz,pyridine-d5):δ＝7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),6.20(s,1H),5.95(ddd,J＝17.3,10.4,7.0Hz,1H),5.52–5.45(m,1H),5.42(d,J＝17.3Hz,1H),5.25(d,J＝10.4Hz,1H),3.94(d,J＝5.8Hz,1H),3.65(dd,J＝11.8,5.8Hz,1H),2.99(dd,J＝11.8,8.4Hz,1H),2.43(s,3H),2.43–2.36(m,2H),2.08–1.97(m,2H),1.86–1.74(m,2H),1.74–1.60(m,3H),1.60–1.50(m,1H),1.50–1.21(m,11H),1.07(s,3H),1.06–1.00(m,1H),0.96(s,3H),0.89(s,3H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H),0.77(s,3H)ppm；13C NMR data see Table S3；HRESIMS(m/z):[M+Na]+calcd forC37H54O5Na+601.3863,found 601.3866。
实施例10
本实施例提供了一种杂二萜类化合物A-b的制备方法，其反应式如下：
其具体制备步骤包括：
将化合物I-b(0.01～100g)溶解在有机溶剂(1～100mL)中，加入异戊烯(1～100mL)、磷酸二氢钠(0.01～10g)和亚氯酸钠(0.01～10g)水溶液(1～100mL)，室温下搅拌0.5～24小时，至点板检测原料消失，加入乙醛(0.1～100mL)搅拌，加入TBAF(四丁基氟化铵，0.01～100g)四氢呋喃溶液，室温下搅拌1～24小时，至点板检测新产物不再增多，旋转蒸发仪上浓缩样品，各种纯化手段得到白色固体，经质谱、一维和二维核磁共振鉴定化合物为杂二萜类化合物A-b(产率54％～62％)。
实施例11
本实施例提供一种药物组合物的片剂，取实施例9所制备的杂二萜类化合物A-a，按其与赋形剂重量比1:1的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例12
本实施例提供一种药物组合物的胶囊剂，取实施例9所制备的杂二萜类化合物A-a，按常规胶囊制剂方法制成胶囊。
实施例13
本实施例提供一种药物组合物的片剂，取实施例9所制备的杂二萜类化合物A-a与适量淀粉、玉米浆、硬脂酸镁混合，压制成片。
实施例14
本实施例提供一种药物组合物的胶囊剂，取实施例9所制备的杂二萜类化合物A-a100mg，与适量淀粉、硬脂酸镁混合，过筛，在合适的容器中均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊。
实施例15
本实施例提供一种药物组合物的鼻喷雾剂，取实施例9所制备的杂二萜类化合物A-a 80mg，氧化纳8mg，EDTA1mg，磷酸铀缓冲液(pH 6.5)1mg，多乙氧基醚10mg，重蒸馏水2mL。搅拌混合，直至完全溶解得到溶液。该溶液在无菌过滤器上过滤，装入瓶中并按照适当的剂量分隔。
实施例16
本实施例提供一种药物组合物的滴丸，取实施例9所制备的杂二萜类化合物A-a1g，聚乙二醇6000 9g。微热溶解后，加入处方量的聚乙二醇熔融液中(60℃水浴保温)，搅拌混合均匀，直至乙醇挥尽为止，静置于60℃水浴中保温30分钟，待气泡除尽，将除尽气泡的上述混匀熔融液转入贮液筒内，在80～85℃保温条件下，控制滴速，逐滴滴入冷凝液中，待冷凝完全，倾去冷凝液，收集滴丸，沥净和用滤纸除去丸上的冷凝液，放置硅胶干燥器中或自然干燥即可。
试验例
取实施例9所制备的杂二萜类化合物A-a进行免疫抑制活性测试，具体方法为：
MTT法检测化合物对小鼠脾脏淋巴细胞的细胞毒性：取分离出的Balb/c小鼠脾脏，制备单细胞悬液，按小鼠脾脏淋巴细胞悬液8×105/孔接种于96孔板，同时加入不同浓度筛选药物后，采用免疫抑制剂环孢霉素A(cyclosporin A，CsA)作为阳性对照药物，另设相应的溶媒对照(细胞对照)及培养液本底对照(空白对照)，总体积为200μL。37℃，5％CO2培养箱中培养48小时。结束培养前4小时加入浓度为5mg/ml的MTT溶液。至培养结束，吸弃上清，每孔加入200μL DMSO溶解紫色结晶，于酶标仪570nM处测定OD值。
3H-TdR掺入法检测化合物对小鼠脾脏T|、B淋巴细胞的增殖抑制活性：小鼠脾脏淋巴细胞悬液5×105/孔接种于96孔板，加入ConA(终浓度1μg/ml)或LPS(终浓度10μg/ml)及不同浓度化合物，采用免疫抑制剂环孢霉素A(cyclosporin A，CsA)作为阳性对照药物，并设置相应的无ConA、LPS细胞对照孔以及刺激无药物对照孔，总体积为200μL。37℃，5％CO2培养箱中培养48小时。培养结束前8小时，每孔加入25μL 3H-胸腺嘧啶核苷酸(10μCi/ml)。继续培养至实验结束。将细胞用细胞收集仪收集至玻璃纤维膜上，加入闪烁液后于Beta记数仪(MicroBeta Trilux，PerkinElmer)读取掺入细胞DNA的3H-TdR量，以cpm值代表细胞增殖的情况。实验结果如表1所示。
表1.免疫活性测试结果(CsA为阳性对照)
如表1所示，化合物杂二萜类化合物A-a表现了一定的免疫抑制活性，在无细胞毒活性浓度下，对T淋巴细胞增殖具有抑制作用，IC50为0.68μm(CsA为阳性对照)，并且对B淋巴细胞增殖具有抑制作用，IC50为13.81μm(CsA为阳性对照)。说明该化合物具有免疫抑制活性，对T淋巴细胞增殖抑制作用具有选择性，在免疫抑制药物中具有应用前景。
综上所述，本发明实施例提供了一种含四元环的杂二萜类化合物，以及它们的制备方法和应用，该杂二萜类化合物的结构新颖，对于T淋巴细胞增殖具有抑制作用，可广泛应用于制备免疫抑制药物中。该杂二萜类化合物的制备方法不仅操作简单，而且条件温和，可以快速高效地得到上述杂二萜类化合物。
本发明实施例还提供了一种药物组合物，其包括上述杂二萜类化合物，以及药学上可接受的辅料。其具有较好的免疫抑制活性，可作为免疫抑制剂使用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种含四元环杂二萜类化合物的制备方法，其特征在于，包括：
将化合物I氧化后脱保护，得到杂二萜类化合物A；
对所述杂二萜类化合物A进行酯化或醚化，得到杂二萜类化合物B；
其中，所述化合物I的结构式为
；
所述杂二萜类化合物A的结构式为
；
所述杂二萜类化合物B的结构式为
；
式中，PG为羟基保护基，选自TBDPS、TMS、TES、TBDMS或TIPS；R1选自氢、C1~C6烷基、C1~C6取代烷基、C1~C6烷氧基、C1~C6取代烷氧基或卤素；R1的数量可以是1~3，其结合位点为苯环上未取代的五个位点中的至少一个；R2、R3分别独立地选自C1~C6烷基或C1~C6取代烷基；R4选自氢、C1~C6烷基或C1~C6取代烷基；R5选自氢、C1~C6烷基、C1~C6取代烷基或C1~C6酰基；R4、R5不同时为氢。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物I是由化合物II氧化后，与烯醇化合物酯化得到的；
其中，所述化合物II的结构式为，所述烯醇化合物的结构式为。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物II是由化合物III氧化后，与卤代烯烃偶联得到的；
其中，所述化合物III的结构式为，所述卤代烯烃的结构式为 ；
式中，X选自氯、溴或碘。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物III是由化合物IV发生亚甲基化反应后经硼氢化氧化得到的；
其中，所述化合物IV的结构式为。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物IV是由原料V和原料VI经过[2 + 2]环加成反应得到；
其中，所述原料V的结构式为，所述原料VI的结构式为/>，式中，R6选自C1~C6烷基。
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| 李行任.《独特生境帚状香菜茶中新颖化学成分的研究》.《中国博士学位论文全文数据库（电子期刊） 工程科技I辑》.2020,(第undefined期),正文第95页. * |
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