CN111072562B - 一种四氢异喹啉衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种四氢异喹啉衍生物及其制备方法和应用。所述化合物的结构如式I所示；其中R1为氢、卤素、C1～4烷基或C1～4烷氧基中一种或多种；R2为氢或C1～4烷基；R3为氢、卤素或C1～4烷基；R4为氢、苯甲酰基或对甲苯磺酰基；R5为氢或C1～4烷基；R6为氢或C1～10烷基。本发明所述四氢异喹啉衍生物结构新型，且具有很好的抗癌细胞的作用，尤其是针对人胃癌AGS细胞，具有很好的抑制作用，表现出很好的抗胃癌细胞的作用，可以制备成为抗胃癌药物进行应用。同时，化合物的制备方法简单，以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废弃物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高、收率高等有益效果。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成化工技术领域，更具体地，涉及一种四氢异喹啉衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
具有四氢异喹啉骨架的化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，药理作用多样，如有较强的抗高血压活性，在抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗炎、抗凝血、支气管扩张及中枢神经系统作用等方面也具活性。基于其独特的药理活性，四氢异喹啉类衍生物在新药研发方面占据着极其重要的地位。如今报道的众多四氢异喹啉类衍生物合成存在诸多缺点，大多条件苛刻，或是所用原料不稳定或难以获得，合成过程步骤多，收率低，操作极不方便。
因此，有必要提供一类结构新颖的四氢异喹啉衍生物及其简单、反应条件温和的制备方法，有助于推进四氢异喹啉衍生物的研究和应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种四氢异喹啉衍生物。本发明所述四氢异喹啉衍生物结构新型，且具有很好的抗癌细胞的作用，尤其是针对人胃癌AGS细胞，具有很好的抑制作用，表现出很好的抗胃癌细胞的作用，可以制备成为抗胃癌药物进行应用。
本发明的另一目的在于提供所述四氢异喹啉衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述四氢异喹啉衍生物的应用。
本发明的还一目的在于提供包括所述四氢异喹啉衍生物的抗癌药物。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
一种四氢异喹啉衍生物，所述化合物的结构如式I所示：
其中R1为氢、卤素、C1～4烷基或C1～4烷氧基中一种或多种；R2为氢或C1～4烷基；R3为氢、卤素或C1～4烷基；R4为氢、苯甲酰基或对甲苯磺酰基；R5为氢或C1～4烷基；R6为氢或C1～10烷基。
优选地，所述R1为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基中一种或多种；R2为氢、甲基或乙基；R3为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基或丙基；R5为氢氟、甲基、乙基或丙基；R6为氢、乙基、叔丁基或金刚烷基。
优选地，所述R1为氢、4-甲基、4-氟、4-氯、4-溴、4-碘、2-溴、2-甲氧基、3-溴、2-溴-4-氯或3,4-二氯；R2为氢或甲基；R3为氢、5-甲基、7-甲基、7-氯或7-溴；R4为苯甲酰基或对甲苯磺酰基；R5为氢或二甲基；R6为乙基、叔丁基或金刚烷基。
优选地，所述四氢异喹啉衍生物如以下结构之一所示：
本发明同时还保护所述四氢异喹啉衍生物的制备方法，式1所示取代苯胺化合物、式2所示化合物和式3所示化合物在催化剂存在条件下，室温进行反应，制备式I所示化合物；
优选地，所述催化剂为[PdCl(η3-C3H5)]2、Cu(OTf)2、CuOTf、AgOTf、CuI或Rh2(OAc)4；更优选地，反应催化剂为Rh2(OAc)4。
优选地，所述反应的温度为0℃～45℃；更优选地，反应温度为25℃。
优选地，所述反应的时间为1.0～3.0h；更优选地，反应时间为3h。
优选地，式1所示取代苯胺化合物、式2所示化合物、式3所示重氮化合物和催化剂的反应摩尔比为1.5～2.0:1.0～1.5:2.0～2.5:0.02～0.1；更优选地，反应摩尔比例为1.5:1.0:2.5:0.05。
优选地，所述反应在二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯、氯仿、四氢呋喃、甲苯或甲基叔丁基醚有机溶剂中进行；更优选地，所述反应在甲基叔丁基醚中进行。
优选地，所述反应的具体过程为：先将式1所示取代苯胺化合物、式2所示化合物和催化剂混溶于有机溶剂，然后再滴加溶有式3所示重氮化合物的有机溶剂，进行反应。
所述四氢异喹啉衍生物或其异构体或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用也在本发明的保护范围之内。
优选地，所述抗癌药物为抗人胃癌细胞的药物。
更优选地，所述抗癌药物为抑制胃癌AGS细胞的药物。
本发明还保护包含有所述四氢异喹啉衍生物或其异构体或其药学上可接受的盐的抗癌药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所述四氢异喹啉衍生物结构新型，且具有很好的抗癌细胞的作用，尤其是针对人胃癌AGS细胞，具有很好的抑制作用，表现出很好的抗胃癌细胞的作用，可以制备成为抗胃癌药物进行应用。
同时，本发明化合物的制备方法简单，以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废弃物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高、收率高等有益效果。
所述化合物制备简单、成本低廉，而且对于胃癌细胞具有很好的抑制作用，在制备胃癌治疗药物方面具有极大的应用前景。
附图说明
图1为实施例1所得产物的1H NMR示意图。
图2为实施例1所得产物的13C NMR示意图。
图3为实施例2所得产物的1H NMR示意图。
图4为实施例2所得产物的13C NMR示意图。
图5为实施例3所得产物的1H NMR示意图。
图6为实施例3所得产物的13C NMR示意图。
图7为实施例4所得产物的1H NMR示意图。
图8为实施例4所得产物的13C NMR示意图。
图9为实施例11所得产物的1H NMR示意图。
图10为实施例11所得产物的13C NMR示意图。
图11为实施例13所得产物的1H NMR示意图。
图12为实施例13所得产物的13C NMR示意图。
图13为实施例14所得产物的1H NMR示意图。
图14为实施例14所得产物的13C NMR示意图。
图15为实施例19所得产物的1H NMR示意图。
图16为实施例19所得产物的13C NMR示意图。
图17为实施例20所得产物的1H NMR示意图。
图18为实施例20所得产物的13C NMR示意图。
图19为实施例21所得产物的1H NMR示意图。
图20为实施例21所得产物的13C NMR示意图。
图21为实施例22所得产物的1H NMR示意图。
图22为实施例22所得产物的13C NMR示意图。
图23为化合物抑制AGS细胞增殖的初筛结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
将C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、对甲苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：62％，dr值：85:15。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80–7.72(m,2H),7.47(d,J＝6.8Hz,1H),7.43–7.33(m,2H),7.30–7.23(m,1H),7.19–7.09(m,2H),7.06(d,J＝6.5Hz,1H),6.86(d,J＝7.4Hz,2H),6.41(d,J＝7.5Hz,2H),5.17–5.05(m,1H),4.37–4.24(m,1H),3.92–3.68(m,2H),3.62–3.43(m,1H),3.38–3.26(m,1H),3.26–3.13(m,1H),2.80–2.61(m,1H),2.15(s,3H),0.94(t,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.2,166.0,145.1,135.5,135.0,133.0,132.0,129.5,128.7,128.5,127.0,126.8,126.53,126.45,113.8,66.0,62.8,61.3,51.0,29.7,20.4,13.9.
实施例2
将C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、对氟苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：73％，dr值：84:16。
1H NMR(500MHz,Acetone)δ9.03(s,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,2H),7.58–7.51(m,1H),7.51–7.43(m,3H),7.27–7.19(m,1H),7.19–7.09(m,2H),6.82–6.72(m,2H),6.59–6.51(m,2H),5.95(d,J＝9.8Hz,1H),5.11–5.00(m,1H),4.54–4.44(m,1H),3.92–3.81(m,1H),3.77–3.66(m,1H),3.44–3.37(m,1H),3.37–3.31(m,1H),3.29–3.18(m,1H),2.80–2.75(m,1H),0.92(t,J＝7.1Hz,3H).19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-127.74(s).13C NMR(125MHz,Acetone)δ172.6,165.6,155.3(d,J＝232.1Hz),145.08(d,J＝1.4Hz),136.1,135.9,133.7,131.5,128.34,128.28,127.3,126.5,126.4,126.2,114.9,114.8,114.3,114.2,66.0,62.3,60.4,51.7,29.8,13.3.
实施例3
将C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、对氯苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：85％，dr值：86:14。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.5Hz,2H),7.54–7.38(m,4H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.22–7.13(m,2H),7.09(d,J＝7.1Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,2H),6.56–6.34(m,2H),5.58–5.35(m,1H),5.17–4.97(m,1H),4.37–4.21(m,1H),3.92–3.70(m,2H),3.54–3.41(m,1H),3.39–3.30(m,1H),3.28–3.18(m,1H),2.81–2.67(m,1H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ173.7,166.0,146.1,135.3,134.7,132.8,132.1,128.8,128.7,128.6,127.03,126.96,126.6,126.4,122.2,114.8,66.2,62.5,61.5,51.4,29.7,13.8.
实施例4
将C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、对溴苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：65％，dr值：87:13。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.2Hz,2H),7.54–7.50(m,1H),7.43(dd,J＝15.3,8.0Hz,3H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.22–7.08(m,5H),6.47–6.31(m,2H),5.62–5.39(m,1H),5.15–4.97(m,1H),4.33–4.23(m,1H),3.91–3.74(m,2H),3.54–3.43(m,1H),3.39–3.31(m,1H),3.27–3.19(m,1H),2.81–2.67(m,1H),0.94(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(125MHz,Acetone)δ172.2,165.7,147.8,135.84,135.80,133.6,131.6,131.3,128.4,128.3,127.3,126.6,126.4,126.3,115.2,107.5,65.9,61.5,60.6,51.7,29.8,13.3.
实施例5
将C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、对碘苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：81％，dr值：86:14。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80–7.68(m,2H),7.57–7.46(m,2H),7.45–7.36(m,2H),7.33–7.23(m,3H),7.22–7.12(m,2H),7.12–7.05(m,1H),6.41–6.17(m,2H),5.78–5.35(m,1H),5.23–4.95(m,1H),4.38–4.18(m,1H),3.94–3.69(m,2H),3.60–3.41(m,1H),3.38–3.28(m,1H),3.27–3.14(m,1H),2.84–2.64(m,1H),1.03–0.85(m,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ173.6,166.0,147.2,137.5,135.3,134.7,132.8,132.2,128.7,128.6,127.04,126.99,126.6,126.4,115.9,78.3,66.1,62.1,61.5,51.4,29.7,13.9.
实施例6
将C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、邻溴苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：75％，dr值：88:12。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.68(m,3H),7.52–7.25(m,5H),7.11(d,J＝22.4Hz,3H),7.04–6.93(m,1H),6.58–6.39(m,1H),6.35–6.15(m,1H),5.99–5.73(m,1H),5.57–5.33(m,1H),4.40–4.20(m,1H),3.99–3.70(m,3H),3.48–3.20(m,2H),2.86–2.63(m,1H),1.11–0.89(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.4,166.0,144.2,135.7,135.1,132.9,132.5,132.1,128.7,128.4,128.2,127.0,126.9,126.51,126.49,118.1,111.7,110.4,65.2,62.3,61.5,50.9,30.6,14.0.
实施例7
将C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、邻甲氧基苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：52％，dr值：80:20。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.77–7.72(m,2H),7.52–7.45(m,1H),7.42–7.36(m,2H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.17–7.08(m,2H),7.05(d,J＝7.3Hz,1H),6.72–6.66(m,2H),6.61–6.55(m,1H),6.27(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),5.56(s,1H),5.37–5.30(m,1H),z4.37–4.27(m,1H),3.97–3.87(m,1H),3.86–3.73(m,5H),3.35–3.28(m,1H),3.22(ddd,J＝15.8,11.6,4.5Hz,1H),2.79–2.70(m,1H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ173.9,166.0,147.2,137.2,135.7,135.2,133.1,131.9,128.6,128.3,126.9,126.74,126.70,126.3,121.1,117.1,110.5,110.1,65.3,62.2,61.2,55.7,50.4,30.2,14.0.
实施例8
将C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、间溴苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：64％，dr值：86:14。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79–7.68(m,2H),7.46(d,J＝37.8Hz,4H),7.33–7.27(m,1H),7.18(d,J＝17.1Hz,2H),7.13–7.06(m,1H),6.94–6.84(m,1H),6.77–6.67(m,1H),6.67–6.58(m,1H),6.50–6.36(m,1H),5.67–5.45(m,1H),5.18–4.99(m,1H),4.30(s,1H),3.91–3.71(m,2H),3.56–3.42(m,1H),3.40–3.31(m,1H),3.29–3.18(m,1H),2.82–2.67(m,1H),1.02–0.88(m,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ173.6,166.0,148.8,135.3,134.6,132.7,132.2,130.2,128.7,128.6,127.1,127.0,126.6,126.4,122.9,120.4,116.2,112.4,66.1,62.0,61.5,51.4,29.8,13.9.
实施例9
将C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、2-溴-5-氯苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：62％，dr值：82:18。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.6Hz,2H),7.63(s,1H),7.54–7.50(m,1H),7.46–7.41(m,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.25–7.19(m,2H),7.17–7.13(m,1H),7.12–7.07(m,1H),6.45(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.18(d,J＝1.6Hz,1H),5.96(d,J＝8.7Hz,1H),5.46–5.39(m,1H),4.26–4.21(m,1H),3.94–3.78(m,3H),3.39–3.31(m,2H),2.79–2.73(m,1H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.8,166.0,145.2,135.8,134.8,133.9,133.0,132.7,132.1,128.7,128.5,127.01,126.96,126.7,126.5,117.8,111.6,108.1,65.3,62.1,61.7,51.0,30.5,14.0.
实施例10
将C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、3，4-二氯苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：54％，dr值：83:17。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77–7.71(m,2H),7.55–7.51(m,1H),7.47–7.38(m,3H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.24–7.16(m,2H),7.12–7.08(m,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,1H),6.59–6.52(m,1H),6.43–6.33(m,1H),5.67(d,J＝6.0Hz,1H),5.11–4.99(m,1H),4.31–4.23(m,1H),3.90–3.75(m,2H),3.49–3.41(m,1H),3.38–3.32(m,1H),3.28–3.20(m,1H),2.80–2.71(m,1H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ173.3,166.1,147.2,135.3,134.5,132.7,132.4,132.2,130.3,128.7,128.6,127.2,127.0,126.7,126.3,119.9,114.7,113.4,66.2,62.2,61.6,51.6,29.7,13.8.
实施例11
将C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：81％，dr值：89:11。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝6.9Hz,2H),7.52(dd,J＝15.8,8.2Hz,2H),7.46–7.36(m,2H),7.30(d,J＝7.1Hz,1H),7.21–7.12(m,2H),7.06(dd,J＝15.8,7.6Hz,3H),6.67–6.57(m,1H),6.58–6.42(m,2H),5.49–5.23(m,1H),5.21–5.04(m,1H),4.41–4.28(m,1H),3.94–3.73(m,2H),3.65–3.47(m,1H),3.41–3.30(m,1H),3.29–3.18(m,1H),2.83–2.67(m,1H),0.94(t,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ174.1,165.9,147.4,135.4,134.9,132.9,132.1,129.0,128.7,128.5,127.0,126.9,126.52,126.50,117.7,113.7,66.0,62.4,61.3,51.2,29.8,13.9.
实施例12
将C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、N-甲基苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：36％，dr值：95:5。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝6.8Hz,2H),7.55(s,1H),7.50–7.44(m,1H),7.40–7.35(m,2H),7.25–7.20(m,3H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.15–7.07(m,2H),6.91(d,J＝7.3Hz,2H),6.80–6.74(m,1H),4.86(d,J＝8.5Hz,1H),4.67–4.52(m,1H),4.03–3.94(m,2H),3.33–3.19(m,5H),3.06–2.97(m,1H),2.96–2.86(m,1H),1.05(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,165.4,150.3,134.0,133.6,132.9,131.7,129.3,129.2,128.62,128.58,127.7,127.0,126.3,118.2,114.2,66.4,63.0,60.8,47.3,33.8,25.2,14.0.
实施例13
将取代C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：80％，dr值：89:11。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝6.3Hz,2H),7.55–7.36(m,4H),7.19–7.13(m,1H),7.06(dd,J＝21.2,14.7Hz,4H),6.66–6.58(m,1H),6.52(d,J＝6.7Hz,2H),5.52–5.30(m,1H),5.13–4.97(m,1H),4.38–4.27(m,1H),3.92–3.72(m,2H),3.59–3.44(m,1H),3.44–3.35(m,1H),3.05–2.89(m,1H),2.82–2.72(m,1H),2.23(s,3H),1.02–0.85(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.1,165.9,147.5,135.8,134.5,133.9,133.0,132.0,129.0,128.7,128.5,127.0,126.2,124.4,117.7,113.7,66.2,62.6,61.3,50.7,26.3,19.4,13.9.
实施例14
将取代C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：72％，dr值：85:15。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.2Hz,2H),7.59(s,1H),7.52–7.46(m,1H),7.40(t,J＝7.0Hz,2H),7.11–7.02(m,3H),7.00–6.91(m,2H),6.66–6.59(m,1H),6.51(d,J＝7.6Hz,2H),5.39(br,1H),5.18–4.93(m,1H),4.36–4.26(m,1H),3.96–3.65(m,2H),3.61–3.40(m,1H),3.37–3.27(m,1H),3.22–3.11(m,1H),2.79–2.60(m,1H),2.29(s,3H),0.94(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ174.2,165.9,147.5,136.0,134.6,133.0,132.3,132.0,129.0,128.7,128.3,127.9,127.0,117.6,113.6,66.0,62.3,61.3,51.2,29.3,21.2,13.9.
实施例15
将取代C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：65％，dr值：80:20。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81–7.70(m,2H),7.70–7.62(m,1H),7.54–7.47(m,1H),7.45–7.35(m,2H),7.34–7.26(m,1H),7.16–7.04(m,3H),7.03–6.97(m,1H),6.68–6.60(m,1H),6.59–6.38(m,2H),5.28(br,1H),5.18–5.03(m,1H),4.39–4.19(m,1H),3.95–3.72(m,2H),3.68–3.48(m,1H),3.38–3.25(m,1H),3.22–3.09(m,1H),2.78–2.62(m,1H),1.04–0.87(m,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ173.8,166.0,147.1,137.0,134.1,132.7,132.2,132.1,129.8,129.1,128.7,127.2,127.0,126.5,118.0,113.8,65.5,62.3,61.5,50.8,29.4,13.9.
实施例16
将取代C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：56％，dr值：79:21。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.1Hz,2H),7.60(s,1H),7.54–7.49(m,1H),7.46–7.40(m,3H),7.27–7.24(m,1H),7.12–7.03(m,2H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.67–6.63(m,1H),6.52(d,J＝7.5Hz,2H),5.26(br,1H),5.18–5.07(m,1H),4.32–4.24(m,1H),3.97–3.71(m,2H),3.60(t,J＝9.5Hz,1H),3.39–3.27(m,1H),3.14(t,J＝12.9Hz,1H),2.77–2.64(m,1H),0.97(t,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ173.7,166.0,147.1,137.3,134.5,132.7,132.2,130.1,130.0,129.4,129.1,128.7,126.9,120.1,118.0,113.8,65.4,62.3,61.5,50.7,29.5,13.9.
实施例17
将C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、对氯苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：65％，dr值：77:23。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝6.8Hz,2H),7.34(d,J＝6.6Hz,2H),7.20–7.13(m,2H),6.52(d,J＝7.5Hz,2H),6.10(br,1H),5.16–4.93(m,1H),4.41(d,J＝5.0Hz,1H),4.22–4.10(m,2H),4.06–3.99(m,1H),2.99–2.90(m,1H),2.80–2.73(m,1H),2.71–2.62(m,2H),2.45(s,3H),1.19–1.08(m,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.2,145.7,144.4,135.7,133.9,132.0,129.8,129.1,129.0,128.2,127.8,127.7,126.4,122.8,114.7,67.1,62.1,61.6,48.3,21.7,13.9.
实施例18
将C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：66％，dr值：45:55。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90–7.89(m,1H),7.82–7.69(m,2H),7.56–7.38(m,4H),7.19–7.07(m,5H),7.07–6.94(m,3H),6.66(s,1H),4.98–4.74(m,2H),4.19–3.98(m,2H),3.77–3.64(m,1H),3.41–3.24(m,1H),3.11–2.97(m,1H),2.95–2.82(m,1H),2.52–2.36(m,1H),1.28–1.19(m,6H),0.81–0.69(m,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.9,165.8,146.1,138.8,134.4,133.5,131.8,128.71,128.67,128.2,127.8,127.2,127.1,125.8,117.6,117.3,75.0,68.8,61.3,51.8,29.9,27.7,19.3,18.2,14.1.
实施例19
将C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：66％，dr值：90:10。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.1Hz,2H),7.69(s,1H),7.51–7.46(m,1H),7.43–7.36(m,2H),7.30(d,J＝7.1Hz,1H),7.21–7.13(m,2H),7.10–7.02(m,3H),6.64–6.58(m,1H),6.53(d,J＝7.3Hz,2H),5.56–5.38(m,1H),5.07–4.94(m,1H),4.24–4.15(m,1H),3.61(t,J＝9.7Hz,1H),3.39–3.32(m,1H),3.19(t,J＝11.5Hz,1H),2.82–2.70(m,1H),1.17(s,9H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.9,166.0,147.5,135.5,135.3,133.1,132.0,129.0,128.6,128.3,127.2,127.0,126.9,126.5,117.5,113.6,82.0,65.6,63.4,50.8,29.5,27.8.
实施例20
将C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：72％，dr值：90:10。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.50–7.45(m,1H),7.42–7.35(m,2H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.20–7.11(m,2H),7.08–7.02(m,3H),6.64–6.58(m,1H),6.52(d,J＝7.7Hz,2H),5.44(br,1H),5.09–4.96(m,1H),4.22–4.13(m,1H),3.69–3.53(m,1H),3.38–3.30(m,1H),3.24–3.15(m,1H),2.77–2.66(m,1H),1.91–1.85(m,3H),1.75(dd,J＝23.3,11.2Hz,6H),1.44(dd,J＝31.7,12.0Hz,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.7,166.1,147.6,135.6,135.4,133.3,131.9,129.0,128.5,128.3,127.3,126.9,126.8,126.4,117.5,113.7,82.0,65.7,63.4,50.9,41.1,35.9,30.7,29.7.
实施例21
将取代C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：73％，dr值：94:6。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79–7.71(m,2H),7.70–7.63(m,1H),7.49–7.44(m,1H),7.43–7.34(m,2H),7.14–6.98(m,5H),6.63–6.57(m,1H),6.57–6.45(m,2H),5.50–5.36(m,1H),4.95(d,J＝10.4Hz,1H),4.20–4.07(m,1H),3.62–3.49(m,1H),3.43–3.33(m,1H),2.97–2.86(m,1H),2.80–2.71(m,1H),2.20(s,3H),1.92–1.86(m,3H),1.80–1.71(m,6H),1.52–1.38(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.6,166.0,147.6,135.6,135.2,133.8,133.3,131.9,128.9,128.5,128.3,127.3,126.1,124.8,117.5,113.7,82.0,65.9,63.5,50.4,41.1,35.9,30.7,26.2,19.4.
实施例22
将C,N-环甲亚胺亚胺(0.2mmol)、对甲苯胺(0.3mmol)和Rh2(OAc)4(5.0mol％)溶解在装有2.0mL甲基叔丁基醚的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌，随后将溶有重氮(0.5mmol)甲基叔丁基醚(1.0mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完，继续反应两小时，待C,N-环甲亚胺亚胺反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:6)得到一对非对映异构体，合计产率：53％，dr值：87:13。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82–7.76(m,2H),7.50–7.44(m,1H),7.44–7.34(m,2H),7.32–7.25(m,1H),7.21–7.10(m,2H),7.10–7.00(m,1H),6.87(d,J＝6.4Hz,2H),6.61–6.30(m,2H),5.09–4.97(m,1H),4.18–4.07(m,1H),3.78–3.57(m,1H),3.42–3.28(m,1H),3.26–3.11(m,1H),2.85–2.62(m,1H),2.16(s,3H),1.94–1.85(m,3H),1.85–1.68(m,6H),1.56–1.36(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.8,166.0,145.1,135.6,135.4,133.3,131.9,129.5,128.5,128.3,127.2,127.0,126.8,126.7,126.4,113.7,81.9,65.7,63.7,50.6,41.1,35.9,30.7,29.7,20.4.
实施例1至22制备的化合物中，部分化合物的氢谱图和碳谱图如图1至图22所示。
实施例23
活性测试：
将实施例1至22所得部分产物分别溶解在DMSO中并在培养基中进一步稀释。DMSO最终浓度不超过0.1％(v/v)。
测试细胞为人胃癌AGS细胞，将其接种于含有10％血清，1％青-链霉素溶液的培养基中，置于37℃，5％CO2培养箱中，每2天传代一次，试验取对数生长期细胞。
1、取对数生长期细胞，以配置好的新鲜培养基调节细胞悬液至7*103/mL，到96孔培养板，每孔体积150μL，5％CO2，37℃孵育培养24小时后，加入浓度为5.0μM，体积为10μL的上述所例产物后孵育，72小时后每孔分别加入10μL体积CCK8，置于37℃，5％CO2培养箱1小时后，在多功能酶标仪(FLUOstar Promega)检测450nm吸光度。
同时设置Control组和空白组，其中Control组中含AGS细胞和DMSO，但无化合物，空白组只含DMSO且无细胞。在一次实验内，每个实验条件的结果均为3个重复孔的平均值。
细胞活力(％)＝[A(加药)-A(空白)]/[A(Control组)-A(空白)]×100，抑制率＝1-细胞活力(％)。
以细胞活力值为初筛结果，结果如图23所示。
2、采用CCK8法测定IC50值，具体过程如下：取对数生长期细胞，以配置好的新鲜培养基调节细胞悬液至7*103/mL，到96孔培养板，每孔体积150μL，5％CO2，37℃孵育培养24小时后，分别加入浓度为20，10，5，2.5，1.25，0.625μM，体积为10μL的产物后孵育，72小时后每孔分别加入10μL体积CCK8，置于37℃，5％CO2培养箱1小时后，在多功能酶标仪(FLUOstarPromega)检测450nm吸光度。
同时设置Control组和空白组，其中Control组中含AGS细胞和DMSO，但无化合物，空白组只含DMSO且无细胞。在一次实验内，每个实验条件的结果均为3个重复孔的平均值。
细胞活力(％)＝[A(加药)-A(空白)]/[A(Control组)-A(空白)]×100，抑制率＝1-细胞活力(％)。
对于每个样品，细胞生长的平均值都用对照细胞生长的平均值的百分数表示，用GraphPad prism7计算出IC50(为将细胞生长降至Control组的50％所需的药物浓度)。
表1为化合物的IC50值检测结果。
表1化合物抑制AGS细胞增殖的IC50值
| 测样序号 | 样品编号 | 分子式(Formula) | 分子量(MW) | IC<sub>50</sub>(uM) |
| 1 | 4a | C<sub>27</sub>H<sub>29</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> | 443.22 | 2.19 |
| 2 | 4m | C<sub>27</sub>H<sub>29</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> | 443.22 | 3.29 |
| 3 | 4u | C<sub>35</sub>H<sub>39</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> | 549.30 | 2.59 |
| 4 | 4v | C<sub>35</sub>H<sub>39</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> | 549.30 | 4.77 |
从表格中的检测结果来看，上述化合物对于AGS细胞均表现与很好的抑制作用，其IC50值均低于5μM，上述结果表明，本发明制备的化合物可以开发制备为治疗胃癌的药物。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种四氢异喹啉衍生物，其特征在于，所述化合物的结构如式I所示：
其中R1为氢或甲基；R2为氢；R3为氢或甲基；R4为苯甲酰基；R5为氢；R6为乙基或金刚烷基。
2.根据权利要求1所述四氢异喹啉衍生物，其特征在于，所述四氢异喹啉衍生物如以下结构之一所示：
3.权利要求1或2所述四氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，式1所示取代苯胺化合物、式2所示化合物和式3所示重氮化合物在催化剂存在条件下，进行反应，制备式I所示化合物；
所述催化剂为Rh2(OAc)4。
4.根据权利要求3所述四氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，式1所示取代苯胺化合物、式2所示化合物、式3所示重氮化合物和催化剂的反应摩尔比为1.5～2.0:1.0～1.5:2.0～2.5:0.02～0.1。
5.权利要求1或2所述四氢异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用，其特征在于，所述抗癌药物为抗人胃癌细胞的药物。
6.一种抗癌药物，其特征在于，包含有权利要求1或2所述四氢异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。
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| "Enantioselective Synthesis of 2‑Substitued-Tetrahydroisoquinolin-1-yl Glycine Derivatives via Oxidative Cross-Dehydrogenative Coupling of Tertiary Amines and Chiral Nickel(II) Glycinate";Shengbin Zhou，et al.,;《The Journal of Organic Chemistry》;20131011;第78卷;11204-11212 * |
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