CN106632247A - 一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体及其合成方法 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体及其合成方法 Download PDF

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CN106632247A CN201610873469.5A CN201610873469A CN106632247A CN 106632247 A CN106632247 A CN 106632247A CN 201610873469 A CN201610873469 A CN 201610873469A CN 106632247 A CN106632247 A CN 106632247A
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Abstract

一种具抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体及其合成方法，该类化合物以高乌甲素、氮杂肉桂酸及其衍生物为原料,合成了一类未见报道的高乌甲素氮杂肉桂酸酰胺类化合物。该类化合物合成方法操作安全性高,反应条件温和,适用于工业化生产，经初步生物活性测试表明该类型化合物有较好的抗肿瘤活性,可用于抗肿瘤先导化合物的研究。

Description

一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体及其合成 方法
技术领域
本发明涉及医药化学领域,具体涉及一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体及其合成方法。
背景技术
肿瘤已严重威胁到人类的健康,寻找有效安全、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是肿瘤药物研发工作者孜孜以求的目标。随着药物化学的发展,寻找高效低毒的天然抗肿瘤化合物或进行结构改造合成其衍生物成为当前抗肿瘤药物研究中的一个重要趋势。
高乌甲素[(1α,14α,16β)-20-乙基-1,14,16-三甲氧乌头烷-4,8,9-三醇4-[2-(乙酰氨基)]苯甲酸酯]是从毛茛科植物高乌头(Aconitumsinomotanum Nakai)的根中提取的一种生物碱(中国科学院植物研究所,中国高等植物图鉴(第一册)[M].北京：科学出版社,1992,688)。其结构见下式。药理实验证明具有较强的中枢镇痛作用及解热、消肿和局部麻醉等作用。毒性实验表明,本品对各种组织均无损害,无致畸作用。
肉桂酸是一种天然的芳香脂肪酸,广泛存在于蜂胶、咖啡、水果和酒中。肉桂酸有广泛的药理性质,如抗癌、抗氧化、和抗菌。最近的研究表明,肉桂酸具有潜在抗肿瘤活性,如黑色素瘤、恶性胶质瘤、胃细胞腺癌、前列腺癌和肺癌细胞,它能诱导细胞凋亡和细胞骨架的破坏。此外,肉桂酸具有α,β-不饱和酮羰基,在新药的设计中发挥重要作用,特别是抗肿瘤药物,抗病毒药物等。
近年来,含氮杂环化合物及其衍生物尤其较好的活性已在医药、农药、燃料等领域的广泛应用,受到越来越多的关注。在药品的开发过程中,含氮杂环化合物的应用尤为广泛,从具有划时代意义的青霉素到现在的第四代头孢菌素,抗高血压药利血平,具有抗肿瘤活性的嘧啶拮抗物,巴比妥类镇静催眠药物,合成类镇痛药物等各方面,含氮杂环化合物及其衍生物都担当着重要的角色。并且,对于抗肿瘤活性的高乌甲素衍生物,药物化学家和生物学家进行了大量的研究,合成筛选出各种不同基团修饰的有抗肿瘤活性的高乌甲素衍生物,为进一步开发有效低毒的抗肿瘤药物打下了坚实基础。
因此,发明者决定在现有研究基础上,以高乌甲素、氮杂肉桂酸及其衍生物为原料,设计合成一种结构新颖的高乌甲素氮杂肉桂酸酯类化合物,并在细胞水平上进行抗肿瘤活性研究。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明目的是提供一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体及其合成方法，具有原料环保,生产成本低,操作安全性高,反应条件温和的特点，可实现反应原料的充分利用,适用于工业化生产。对探究该类化合物的生物活性与总结构效关系具有重要的理论价值和应用价值。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是:
一种具抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体,其特征在于，该化合物结构式(Ⅰ)如下：
其中，X选自C、N，R1、R2、R3选自氢,低级烷烃。
一种具抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体的合成方法，以高乌甲素、氮杂肉桂酸及其衍生物为原料,在DMF作为反应溶剂的条件下进行合成，合成路线如下：
其中,R1、R2、R3与通式(I)中的限定相同；
详细步骤如下：
1)向反应器中加入高乌甲素和2％的盐酸，摩尔比为1:5,以乙醇为溶剂,置于磁力搅拌器上室温搅拌。薄层色谱追踪反应进度,反应完全后,减压蒸出溶剂；
2)向步骤(1)中，按投料比为1:1～1:2加入氮杂肉桂酸或其衍生物,加DMF混合均匀,加入催化量的DCC,加热到50℃～90℃,在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪,及时监测反应的进行程度；
3)反应结束加入水淬灭反应DCM萃取；
4)将上述反应体系的混合物经减压浓缩后,过滤,柱层析分离提纯,干燥得到目标产物。
所述的步骤1)中的催化剂为2％的盐酸。
所述的步骤2)中的投料比，高乌甲素：肉桂酰氯或其衍生物的摩尔比范围为1:1.2～1:1.5。
所述的步骤2)中的溶剂为DMF。
所述的步骤2)所中的温度为60℃～80℃。
所述的一种具抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体应用于治疗人前列腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌。
结构式(I)部分优选实施方案中的化合物结构式如下所示：
本发明的有益效果是：
采用“一锅煮”的方法制备高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体,减少了实验步骤,操作简单,转化率高。原料环保,生产成本低,操作安全性高,反应条件温和,可实现反应原料的充分利用,适用于工业化生产。对探究该类化合物的生物活性与总结构效关系具有重要的理论价值和应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步叙述，但本发明不局限于以下实施例。
实施例1
高乌甲素与4-氮杂肉桂酸
向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入4-氮杂肉桂酸17.20mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应,DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯,干燥得到白色结晶粉末(29.64mg),总收率54.69％。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末,M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),8.54(2H,d),7.30-8.30(4H,m),7.47(2H,d),7.35(1H,s),7.19(1H,s),3.65(2H,s),3.30(9H,s),2.85(1H,d),2.78(1H,q),2.77(1H,t),2.75(2H,s),2.54(2H,d),2.50(2H,s),2.40(2H,q),2.36(1H,m),2.13(4H,m),1.99(1H,t),1.95(2H,t),1.88(4H,m),1.80(2H,d),1.73(1H,t),1.70(4H,m),1.55(2H,d),1.48(1H,s),1.45(2H,q),1.02(3H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:168.0,1 67.1,149.6,144.5,141.4,140.3,133.2,130.1,125.4,124.2,123.0,119.2,115.4,92.2,88.6,86.1,84.5,80.1,77.2,69.9,58.5,58.0,57.7,57.4,51.0,48.6,47.6,44.9,42.9,41.6,31.9,26.9,26.4,24.0,13.6；HRMS(ESI)calcd.for C38H47N3O8[M+H]+,673.3367；found,673.7965.
实施例2
高乌甲素与3-氮杂肉桂酸
向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入3-氮杂肉桂酸17.20mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应,DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯,干燥得到白色结晶粉末(30.04mg),总收率55.42％。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末，M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),8.84(2H,s),8.33(1H,d),7.30-8.30(4H,m),7.98(1H,d),7.71(1H,s),7.55(1H,t),6.89(1H,s),3.65(2H,s),3.30(9H,s),2.85(1H,d),2.78(1H,q),2.77(1H,t),2.75(2H,s),2.54(2H,d),2.50(2H,s),2.40(2H,q),2.36(1H,m),2.13(4H,m),1.99(1H,t),1.95(2H,t),1.88(4H,m),1.80(2H,d),1.73(1H,t),1.70(4H,m),1.55(2H,d),1.48(1H,s),1.45(2H,q),1.02(3H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:168.0,167.1,149.5,148.1,140.3,136.6,133.2,132.5,130.1,129.6,124.8,124.2,123.8,119.2,115.4,92.2,88.6,86.1,84.5,80.1,77.2,69.9,58.5,58.0,57.7,57.4,51.0,48.6,47.6,44.9,42.9,41.6,31.9,26.9,26.4,24.0,13.6；HRMS(ESI)calcd.for C38H47N3O8[M+H]+,673.3367；found,673.7965.
实施例3
高乌甲素与2-氮杂肉桂酸
向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入2-氮杂肉桂酸17.20mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应,DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯,干燥得到白色结晶粉末(28.96mg),总收率53.43％。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末，M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),8.45(1H,d),7.30-8.30(4H,m),7.76(1H,s),7.50(1H,s),7.43(1H,d),7.41(1H,t),7.29(1H,t),3.65(2H,s),3.30(9H,s),2.85(1H,d),2.78(1H,q),2.77(1H,t),2.75(2H,s),2.54(2H,d),2.50(2H,s),2.40(2H,q),2.36(1H,m),2.13(4H,m),1.99(1H,t),1.95(2H,t),1.88(4H,m),1.80(2H,d),1.73(1H,t),1.70(4H,m),1.55(2H,d),1.48(1H,s),1.45(2H,q),1.02(3H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:168.0,167.1,154.7,148.8,140.3,138.2,137.0,133.2,130.1,124.5,124.3,124.2,122.7,119.2,115.4,92.2,88.6,86.1,84.5,80.1,77.2,69.9,58.5,58.0,57.7,57.4,51.0,48.6,47.6,44.9,42.9,41.6,31.9,26.9,26.4,24.0,13.6；HRMS(ESI)calcd.fo rC38H47N3O8[M+H]+,673.3367；found,673.7965.
实施例4
高乌甲素与3-(3-吡啶基)-3-甲基丙烯酸
向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入3-(3-吡啶基)-3-甲基丙烯酸18.64mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应,DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯,干燥得到白色结晶粉末(27.96mg),总收率47.53％。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末，M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),8.47(1H,s),8.33(1H,d),7.30-8.30(4H,m),7.70(1H,d),7.29(1H,t),6.56(1H,s),3.65(2H,s),3.30(9H,s),2.85(1H,d),2.78(1H,q),2.77(1H,t),2.75(2H,s),2.54(2H,d),2.50(2H,s)，2.42(3H,s),2.40(2H,q),2.36(1H,m),2.13(4H,m,),1.99(1H,t),1.95(2H,t),1.88(4H,m),1.8(2H,d),1.73(1H,t),1.70(4H,m),1.55(2H,d),1.48(1H,s),1.45(2H,q),1.02(3H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:167.1,166.0,154.2,153.0,149.5,140.3,133.9,133.2,130.1,124.2,123.8,121.8,119.2,118.4,115.4,92.2,88.6,86.1,84.5,80.1,77.2,69.9,58.5,58.0,57.7,57.4,51.0,48.6,47.6,44.9,42.9,41.6,31.9,26.9,26.4,24.0,13.6,13.0；HRMS(ESI)calcd.for C39H49N3O8[M+H]+,687.3497；found,687.8164.
实施例5
高乌甲素与3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸
向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入3-(5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸18.64mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应,DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯,干燥得到白色结晶粉末(27.54mg),总收率46.82％。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末，M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),8.82(1H,s),7.30-8.30(4H,m),8.29(1H,s),7.73(1H,s),7.71(1H,s),6.89(1H,s),3.65(2H,s),3.30(9H,s),2.85(1H,d),2.78(1H,q),2.77(1H,t),2.75(2H,s),2.54(2H,d),2.50(2H,s),2.40(2H,q),2.36(1H,m),2.31(3H,s),2.13(4H,m),1.99(1H,t),1.95(2H,t),1.88(4H,m),1.80(2H,d),1.73(1H,t),1.70(4H,m),1.55(2H,d),1.48(1H,s),1.45(2H,q),1.02(3H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:168.0,167.1,166.0,151.2,150.0,140.3,16.6,133.9,132.9,130.1,129.0,124.8,124.2,119.2,115.4,92.2,88.6,86.1,84.5,80.1,77.2,69.9,58.5,58.0,57.7,57.4,51.0,48.6,47.6,44.9,42.9,41.6,31.9,26.9,26.4,24.0,18.4,13.6；HRMS(ESI)calcd.for C39H49N3O8[M+H]+,687.3497；found,687.8164.
实施例6
高乌甲素与3-(6-甲基-3-吡啶基)丙烯醛
向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入3-(6-甲基-3-吡啶基)丙烯醛18.64mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应,DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯,干燥得到白色结晶粉末(23.93mg),总收率40.68％。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末，M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),8.48(1H,s),7.30-8.30(4H,m),7.99(1H,d),7.71(1H,s),6.97(1H,d),6.89(1H,s),3.65(2H,s),3.30(9H,s),2.85(1H,d),2.78(1H,q),2.77(1H,t),2.75(2H,s),2.54(2H,d),2.50(5H,s),2.40(2H,q),2.36(1H,m),2.13(4H,m),1.99(1H,t),1.95(2H,t),1.88(4H,m),1.80(2H,d),1.73(1H,t),1.70(4H,m),1.55(2H,d),1.48(1H,s),1.45(2H,q),1.02(3H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:168.0,167.1,150.0,145.8,143.9,140.3,137.8,133.1,130.1,126.7,124.8,124.2,119.2,115.4,92.2,88.6,86.1,84.5,80.1,77.2,69.9,88.6,86.1,84.5,80.1,77.2,69.9,58.5,58.0,57.7,57.4,51.0,48.6,47.6,44.9,42.9,41.6,31.9,26.9,26.4,24.0,19.2,13.6；HRMS(ESI)calcd.for C39H49N3O8[M+H]+,687.3497；found,687.8164.
实施例7
高乌甲素与3-(4-甲基-3-吡啶基)丙烯醛
向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入3-(4-甲基-3-吡啶基)丙烯醛18.64mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应,DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯,干燥得到白色结晶粉末(22.68mg),总收率38.56％。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末，M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),8.32(1H,s),7.30-8.30(4H,m),7.71(1H,s),7.64(1H,d),7.13(1H,d),6.89(1H,s),3.65(2H,s),3.30(9H,s),2.85(1H,d),2.78(1H,q),2.77(1H,t),2.75(2H,s),2.54(2H,d),2.53(3H,s),2.50(2H,s),2.40(2H,q),2.36(1H,m),2.13(4H,m),1.99(1H,t),1.95(2H,t),1.88(4H,m),1.80(2H,d),1.73(1H,t),1.70(4H,m),1.55(2H,d),1.48(1H,s),1.45(2H,q),1.02(3H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:168.0,167.1,160.8,149.6,140.3,136.6,133.2,132.9,130.1,128.6,124.8,124.2,119.2,115.4,92.2,88.6,86.1,84.5,80.1,77.2,69.9,58.5,58.0,57.7,57.4,51.0,48.6,47.6,44.9,42.9,41.6,31.9,26.9,26.4,24.0,23.9,13.6；HRMS(ESI)calcd.for C39H49N3O8[M+H]+,687.3497；found,687.8164.
实施例8
3-(5-乙基-3-吡啶基)丙烯醛
向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入3-(5-乙基-3-吡啶基)丙烯醛20.08mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应，DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯,干燥得到白色结晶粉末(25.13mg)，总收率41.87％。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末，M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),8.82(1H,s),8.29(1H,s),7.30-8.30(4H,m),7.73(1H,s),7.71(1H,s),6.89(1H,s),3.65(2H,s),3.30(9H,s),2.85(1H,d),2.78(1H,q),2.77(1H,t),2.75(2H,s),2.73(2H,q)，2.54(2H,d),2.50(2H,s),2.40(2H,q),2.36(1H,m),2.13(4H,m),1.99(1H,t),1.95(2H,t),1.88(4H,m),1.80(2H,d),1.73(1H,t),1.70(4H,m),1.55(2H,d),1.48(1H,s)，1.45(2H,q),1.25(3H,t),1.02(3H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:168.0,167.1,150.8,149.5,140.3,139.4,136.6,133.4,130.1,129.4,124.8,124.2,119.2,115.4,92.2,88.6,86.1,84.5,80.1,77.2,69.9,58.5,58.0,57.7,57.4,51.0,48.6,47.6,44.9,42.9,41.6,31.9,26.9,26.4,26.3,24.0,14.5,13.6；HRMS(ESI)calcd.for C40H51N3O8[M+H]+,701.8482；found,701.3676.
实施例9
高乌甲素与3-(4-吡啶基)-3-甲基丙烯醛
向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入3-(4-吡啶基)-3-甲基丙烯醛18.64mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应,DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯,干燥得到白色结晶粉末(23.14mg),总收率39.34％。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末，M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),8.54(2H,d),7.30-8.30(4H,m),7.47(2H,d),7.35(1H,s),7.19(1H,s),6.86(1H,s),3.65(2H,s),3.30(9H,s),2.85(1H,d),2.78(1H,q),2.77(1H,t),2.75(2H,s),2.54(2H,d),2.50(2H,s),2.40(2H,q),2.36(1H,m),2.13(4H,m),1.99(1H,t),1.95(2H,t),1.88(4H,m),1.80(2H,d),1.73(1H,t),1.70(4H,m),1.55(2H,d),1.48(1H,s),1.45(2H,q),1.02(3H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:167.1,166.3,153.9,149.6,144.3,140.3,133.2,130.1,125.4,124.2,123.0,119.2,115.4,92.2,88.6,86.1,84.5,80.1,77.2,69.9,58.5,58.0,57.7,57.4,51.0,48.6,47.6,44.9,42.9,41.6,31.9,26.9,26.4,24.0,13.6,13.0；HRMS(ESI)calcd.for C39H49N3O8[M+H]+,687.3497；found,687.8164.
实施例10
高乌甲素与3-(4-吡啶基)-2-甲基丙烯醛
向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入3-(4-吡啶基)-2-甲基丙烯醛18.64mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应，DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末(25.78mg)，总收率43.83％。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末，M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),8.61(2H,d), 7.30-8.30(4H,m),7.40(2H,d),7.35(1H,s),7.24(1H,s),6.86(1H,s),3.65(2H,s),3.30(9H,s),2.85(1H,d),2.78(1H,q),2.77(1H,t),2.75(2H,s),2.54(2H,d),2.53(3H,s),2.50(2H,s),2.40(2H,q),2.36(1H,m),2.13(4H,m),1.99(1H,t),1.95(2H,t),1.88(4H,m),1.80(2H,d),1.73(1H,t),1.70(4H,m),1.52(2H,d),1.48(1H,s),1.45(2H,q),1.02(3H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:167.1,166.3,153.9,149.6,144.5,140.3,137.9,133.2,130.1,127.5,124.2,123.0,119.2,115.4,92.2,88.6,86.1,84.5,80.1,77.2,69.9,58.5,58.0,57.7,57.4,51.0,48.6,47.6,44.9,42.9,41.6,31.9,26.9,26.4,24.0,13.613.0；HRMS(ESI)calcd.for C39H49N3O8[M+H]+,687.3497；found,687.8164.
实施例11
3-(3-甲基-4-吡啶基)-丙烯醛
向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入3-(3-甲基-4-吡啶基)-丙烯醛18.64mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应，DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末(22.51mg)，总收率38.27％。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末，M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),8.54(2H,d),7.30-8.30(4H,m),7.47(2H,d),7.35(1H,s),7.24(1H,s),6.86(1H,s),3.65(2H,s),3.30(9H,s),2.85(1H,d),2.78(1H,q),2.77(1H,t),2.75(2H,s),2.54(2H,d),2.50(2H,s),2.43(3H,s),2.40(2H,q),2.36(1H,m),2.13(4H,m),1.99(1H,t),1.95(2H,t),1.88(4H,m),1.80(2H,d),1.73(1H,t),1.70(4H,m),1.5(2H,d),1.48(1H,s),1.45(2H,q),1.02(3H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:168.0,167.1,161.4,148.9,142.2,141.4,140.3,133.2,130.1,125.4,124.2,119.2,118.9115.4,92.2,88.6,86.1,84.5,80.1,77.2,69.9,58.5,58.0,57.7,57.4,51.0,48.6,47.6,44.9,42.9,41.6,31.9,26.9,26.4,24.0,13.6；HRMS(ESI)calcd.for C39H49N3O8[M+H]+,687.3497；found,687.8164.
实施例12
高乌甲素与3-(3-乙基-4-吡啶基)-丙烯醛
向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入3-(3-乙基-4-吡啶基)-丙烯醛20.08mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应，DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末(26.11mg)，总收率43.50％。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末，M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),8.54(2H,d),7.30-8.30(4H,m),7.47(2H,d),7.35(1H,s),7.24(1H,s),6.86(1H,s),3.65(2H,s),3.40(2H,q),3.30(9H,s),2.85(1H,d),2.78(1H,q),2.77(1H,t),2.75(2H,s),2.54(2H,d),2.50(2H,s),2.40(2H,q),2.36(1H,m),2.13(4H,m),1.99(1H,t),1.95(2H,t),1.88(4H,m),1.80(2H,d),1.73(1H,t),1.70(4H,m),1.50(2H,d),1.48(1H,s),1.45(2H,q),1.25(3H,t),1.02(3H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:168.0,167.1,160.1,148.6,142.2,141.4,140.3,133.2,130.1,125.4,124.2,119.2,118.9,117.5,115.4,92.2,88.6,86.1,84.5,80.1,77.2,69.9,58.5,58.0,57.7,57.4,51.0,48.6,47.6,44.9,42.9,41.6,31.9,30.9,26.9,26.4,24.0,13.6,13.0；HRMS(ESI)calcd.for C40H51N3O8[M+H]+,701.8482；found,701.3676.
实施例13
高乌甲素与3-(3,5-二甲基-4-吡啶基)-丙烯醛
向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入3-(3,5-二甲基-4-吡啶基)-丙烯醛20.08mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应，DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末(34.09mg)，总收率56.79％。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末，M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),7.30-8.30(4H,m),7.35(1H,s),7.24(2H,s),7.19(1H,s),3.65(2H,s),3.30(9H,s),2.85(1H,d),2.78(1H,q),2.77(1H,t),2.75(2H,s),2.54(2H,d),2.53(6H,t),2.50(2H,s),2.40(2H,q),2.36(1H,m),2.13(4H,m),1.99(1H,t),1.95(2H,t),1.88(4H,m),1.80(2H,d),1.73(1H,t),1.70(4H,m),1.55(2H,d),1.48(1H,s),1.45(2H,q),1.02(3H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:168.0,167.1,157.9,142.4,141.4,140.3,133.2,130.1,125.4,124.2,119.2,115.7,115.4,92.2,88.6,86.1,84.5,80.1,77.2,69.9,58.5,58.0,57.7,57.4,51.0,48.6,47.6,44.9,42.9,41.6,31.9,26.9,26.4,24.0,20.4,13.6；HRMS(ESI)calcd.for C40H51N3O8[M+H]+,701.3676；found,701.8482.
实施例14
高乌甲素与3-(5-甲基-2-吡啶基)-丙烯醛
向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入3-(5-甲基-2-吡啶基)-丙烯醛18.64mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应，DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末(35.22mg)，总收率59.87％。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末，M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),8.46(1H,d),7.30-8.30(4H,m),7.76(1H,s),7.50(1H,s),7.39(1H,s),7.34(1H,d),3.65(2H,s),3.30(9H,s),2.85(1H,d),2.78(1H,q),2.77(1H,t),2.75(2H,s),2.54(2H,d),2.50(2H,s),2.40(2H,q),2.36(4H,m),2.13(4H,m),1.99(1H,t),1.95(2H,t),1.88(4H,m),1.80(2H,d),1.73(1H,t),1.70(4H,m),1.55(2H,d),1.48(1H,s),1.45(2H,q),1.02(3H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:168.0,167.1,155.2,148.3,147.0,140.3,138.2,133.2,130.1,127.1,124.5,124.2,119.2,115.7,115.4,92.2,88.6,86.1,84.5,80.1,77.2,69.9,58.5,58.0,57.7,57.4,51.0,48.6,47.6,44.9,42.9,41.6,31.9,26.9,26.4,24.0,21.7,13.6；HRMS(ESI)calcd.for C39H49N3O8[M+H]+,687.3520；found,687.8217.
实施例15
高乌甲素与3-(5-乙基-2-吡啶基)-丙烯醛
向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入3-(5-乙基-2-吡啶基)-丙烯醛20.08mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应，DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末(33.70mg)，总收率56.15％。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末，M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),8.46(1H,d),7.30-8.30(4H,m),7.76(1H,s),7.50(1H,s),7.39(1H,s),7.34(1H,d),3.65(2H,s),3.30(9H,s),2.85(1H,d),2.78(1H,q),2.77(1H,t),2.75(2H,s),2.60(2H,q),2.54(2H,d),2.50(2H,s),2.40(2H,q),2.13(4H,m),1.99(1H,t),1.95(2H,t),1.88(4H,m),1.80(2H,d),1.73(1H,t),1.70(4H,m),1.55(2H,d),1.48(1H,s),1.45(2H,q),1.25(3H,t),1.02(3H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:167.1,155.3,154.6,149.7,146.4,137.2,133.8,130.7,126.0,124.4,122.5,117.0,113.4,109.9,91.7,91.4,84.5,66.7,61.0,57.7,57.4,54.4,50.8,46.7,45.5,41.6,40.3,37.5,37.3,32.3,28.6,27.8,27.2,26.1,14.5,14.4,13.3；HRMS(ESI)calcd.for C40H51N3O8[M+H]+,701.3676；found,701.8482.
实施例16
高乌甲素与3-(3,5-二甲基-2-吡啶基)-丙烯醛
向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入3-(3,5-二甲基-2-吡啶基)-丙烯醛20.08mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应，DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末(30.07mg)，总收率51.15％。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末，M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),7.76(1H,s),7.30-8.30(4H,m),7.50(1H,s),7.28(1H,s),7.23(1H,s),3.65(2H,s),3.30(9H,s),2.85(1H,d),2.78(1H,q),2.77(1H,t),2.75(2H,s),2.54(2H,d),2.53(3H,s),2.50(2H,s),2.40(2H,q),2.36(4H,m),2.13(4H,m),1.99(1H,t),1.95(2H,t),1.88(4H,m),1.80(2H,d),1.73(1H,t),1.70(4H,m),1.55(2H,d),1.48(1H,s),1.45(2H,q),1.02(3H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:168.0,167.1,158.3,154.8,146.6,140.3,138.2,133.2,130.1,124.5,124.2,123.6,122.6,119.2,115.4,92.2,88.6,86.1,84.5,80.1,77.2,69.9,58.5,58.0,57.7,57.4,51.0,48.6,47.6,44.9,42.9,41.6,31.9,26.9,26.4,24.0,2 2.0,20.4,13.6；HRMS(ESI)calcd.for C40H51N3O8[M+H]+,701.3676；found,701.8482.
实施例17
高乌甲素与3-(5-异丙基-2-吡啶基)-丙烯醛
向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入3-(5-异丙基-2-吡啶基)-丙烯醛21.52mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应，DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末(27.99mg)，总收率46.63％。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末，M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),8.46(1H,s),7.76(1H,s),7.30-8.30(4H,m),7.50(1H,s),7.39(1H,s),7.34(1H,d),3.65(2H,s),3.30(9H,s),2.87(1H,m),2.85(1H,d),2.78(1H,q),2.77(1H,t),2.75(2H,s),2.54(2H,d),2.50(2H,s),2.40(2H,q),2.13(4H,m),1.99(1H,t),1.95(2H,t),1.88(4H,m),1.80(2H,d),1.73(1H,t),1.70(4H,m),1.55(2H,d),1.48(1H,s),1.45(2H,q),1.20(6H,t),1.02(3H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:168.0,167.1,158.1,155.1,146.9,140.3,138.2,133.2,130.1,124.5,124.2,123.0,119.2,115.4,92.2,88.6,86.1,84.5,80.1,77.2,69.9,58.5,58.0,57.7,57.4,51.0,48.6,47.6,44.9,42.9,41.6,33.6,31.9,26.9,26.4,24.0,23.3,13.6；HRMS(ESI)calcd.for C41H53N3O8[M+H]+,715.3833；found,715.8748.
实施例18
高乌甲素与3-(3-甲基-2-吡啶基)-2-甲基丙烯醛
向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入3-(3-甲基-2-吡啶基)-2-甲基丙烯醛20.08mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应，DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末(24.87mg)，总收率41.43％。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末，M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),7.30-8.30(4H,m),7.55(1H,d),7.48(1H,s),7.27(1H,d),3.65(2H,s),3.30(9H,s),2.85(1H,d),2.78(1H,q),2.77(1H,t),2.75(2H,s),2.54(2H,d),2.53(3H,s),2.50(2H,s),2.43(1H,s)，2.40(2H,q),2.36(1H,m),2.13(4H,m),1.99(1H,t),1.95(2H,t),1.88(4H,m),1.80(2H,d),1.73(1H,t),1.70(4H,m),1.55(H,d),1.48(1H,s),1.45(2H,q),1.02(3H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:167.1,163.8,157.8,154.3,140.3,137.2,133.2,131.0,126.6,124.2,122.9,121.3,19.2,115.4,92.2,88.6,86.1,84.5,80.1,77.2,69.9,58.5,58.0,57.7,57.4,51.0,48.6,47.6,44.9,42.9,41.6,31.9,26.9,26.4,24..3,24.0,11.9,13.6；HRMS(ESI)calcd.for C40H51N3O8[M+H]+,701.8482；found,701.3676.
实施例19
高乌甲素与3-(3-甲基-2-吡啶基)-丙烯醛
向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入3-(3-甲基-2-吡啶基)-丙烯醛18.64mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应，DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末(31.70mg)，总收率53.89％。目标产物的结构及其表征如下：
白色结晶粉末，M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),7.30-8.30(4H,m),7.76(1H,s),7.55(1H,d),7.51(1H,t),7.50(1H,s),7.27(1H,d),3.65(2H,s),3.30(9H,s),2.85(1H,d),2.78(1H,q),2.77(1H,t),2.75(2H,s),2.54(2H,d),2.53(3H,s),2.50(2H,s),2.40(2H,q),2.36(1H,m),2.13(4H,m),1.99(1H,t),1.95(2H,t),1.88(4H,m),1.80(2H,d),1.73(1H,t),1.70(4H,m),1.55(2H,d),1.48(1H,s),1.45(2H,q),1.02(3H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:168.0,167.1,157.8,154.3,140.3,138.2,137.2,133.2,130.1,124.5,124.2,122.9,121.3,119.2,115.4,92.2,88.6,86.1,84.5,80.1,77.2,69.9,58.5,58.0,57.7,57.4,51.0,48.6,47.6,44.9,42.9,41.6,31.9,26.9,26.4,24.3,24.0,13.6；HRMS(ESI)calcd.for C39H49N3O8[M+H]+,687.3520；found,687.8217.
实施例20
本发明化合物的抗肿瘤活性测试
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验,试验方法采用常规的MTT法。
细胞株选用：人前列腺癌(PC-3),人胃腺癌细胞(SGC-7901),人肺癌细胞(A-549)。培养液为DMEM+15％NBS+双抗。
样品液的配制：用DMSO(Merck)溶解后,加入PBS(-)配成的100μmol/L的溶液或者均匀的混悬液,然后用DMSO的PBS(-)稀释,最终浓度分别为0.1,1,10,20,40,60,80,100μmol/L。
将抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-FU)以同样的条件配成对照品溶液。
细胞培养：贴壁生长肿瘤细胞细胞培养于含10％灭活新生牛血清和青霉素、链霉素(各100万U/L)的1640培养液中,置于37℃,5％CO2,饱和湿度的二氧化碳培养箱中培养。细胞贴壁生长,每2～3天传代1次,传代时首先倒出培养液,PBS洗2次,胰酶消化后,加入新鲜的培养液吹打均匀,调整细胞至适当浓度移入新的培养瓶中,添加培养液至适量。取对数生长期细胞用于实验。
MTT法检测细胞活性及IC50的测定：
实验原理：活细胞线粒体中脱氢酶能将黄色的MTT还原成不溶于水的蓝紫色产物甲臜(MTT formazan),并沉积在细胞中,生成的量与活细胞数目成正比,而死细胞没有这种功能。DMSO能溶解蓝紫色结晶物,颜色深浅与所含的量成正比,因此用酶标仪测定的光吸收值可反映细胞存活率。
实验方法：取对数生长期细胞,消化、计数,以3×105/mL的密度接种于96孔培养板中,每孔100μl。培养24小时后,将待测化合物以0.1,1,10,20,40,60,80,100μmol/L浓度处理细胞。实验组每个浓度设5个复孔,以含0.4％DMSO的培养液作对照。药物作用48小时后,去上清,每孔加入100μl MTT(2-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-3,5-二苯基-2H-四唑氢溴酸盐)(1mg/mL),继续培养4小时,弃上清,每孔加入100μl DMSO,振荡混匀,用酶标仪在570nm处测定吸光度值,采用IC50计算软件求出半数抑制浓度(IC50)。
试验结果详见表1,其中,样品是指相应实施例中制备的岩白菜素氮杂肉桂酸酯类化合物,样品编号对应制备实施例中所得到的化合物的具体编号。
表1化合物对不同肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位：μmol/L)
表1结果显示,化合物1-19在所测试的3种细胞株中均表现出了不同程度的抗肿瘤活性,其中化合物11、12和5的活性较好,对细胞呈现较强的抑制效果,在特定细胞株中抗肿瘤活性优于或等同于5-氟尿嘧啶,对不同肿瘤细胞株具有明显选择性。综上,本发明的高乌甲素氮杂肉桂酰胺类化合物可作为抗肿瘤候选药物进一步进行临床前研究,也可以做为抗肿瘤先导化合物进一步研究。

Claims (7)

1.一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体,其特征在于，该化合物结构式(Ⅰ)如下：
其中，X选自C、N，R1、R2、R3选自氢,低级烷烃。
2.一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体的合成方法，其特征在于，以高乌甲素、氮杂肉桂酸及其衍生物为原料,在DMF作为反应溶剂的条件下进行合成，合成路线如下：
其中,R1、R2、R3与通式(I)中的限定相同；
详细步骤如下：
1)向反应器中加入高乌甲素和2％的盐酸，摩尔比为1:5,以乙醇为溶剂,置于磁力搅拌器上室温搅拌。薄层色谱追踪反应进度,反应完全后,减压蒸出溶剂；
2)向步骤(1)中，按投料比为1:1～1:2加入氮杂肉桂酸或其衍生物,加DMF混合均匀,加入催化量的DCC,加热到50℃～90℃,在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪,及时监测反应的进行程度；
3)反应结束加入水淬灭反应DCM萃取；
4)将上述反应体系的混合物经减压浓缩后,过滤,柱层析分离提纯,干燥得到目标产物。
3.根据权利要求2所述的一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体的合成方法，其特征在于，步骤1)所述的催化剂为2％的盐酸。
4.根据权利要求2所述的一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体的合成方法，其特征在于，步骤2)所述的投料比，高乌甲素：肉桂酰氯或其衍生物的摩尔比范围为1:1.2～1:1.5。
5.根据权利要求2所述的一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体的合成方法，其特征在于，步骤2)所述的溶剂为DMF。
6.根据权利要求2所述的一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体的合成方法，其特征在于，步骤2)所述的温度为60℃～80℃。
7.根据权利要求1所述的一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体应用于治疗人前列腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌。
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