CN101456842A - 磷酸高乌甲素的合成方法 - Google Patents

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CN101456842A CNA2007103059717A CN200710305971A CN101456842A CN 101456842 A CN101456842 A CN 101456842A CN A2007103059717 A CNA2007103059717 A CN A2007103059717A CN 200710305971 A CN200710305971 A CN 200710305971A CN 101456842 A CN101456842 A CN 101456842A
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王云普
李红坤
张继
孙文秀
李智文
李成林
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Abstract

本发明涉及一种天然产物镇痛剂磷酸高乌甲素的合成方法，其步骤是：①在反应釜中，将高乌甲素加入到稀磷酸中；控温30－50℃，反应2－3h后得到溶液A；②将溶液A过滤，滤液用氯仿萃取；③萃取后，将水溶液在60～70℃下进行减压蒸馏，经真空干燥，得产物磷酸高乌甲素。本发明原料为天然产物、廉价易得，合成工艺简单，反应条件温和，时间短，产率较高，可在水中反应。该方法得到的磷酸高乌甲素水溶性较好，克服了氢溴酸高乌甲素具有一定的毒副作用。

Description

磷酸高乌甲素的合成方法
技术领域
本发明涉及一种天然产物镇痛剂磷酸高乌甲素的合成方法。
背景技术
高乌甲素[(1α，14α，16β)-20-乙基-1，14，16-三甲氧乌头烷-4，8，9-三醇4-[2-(乙酰氨基)]苯甲酸酯]是从毛茛科植物高乌头(Aconitumsinomontanum Nakai)的根中提取的一种生物碱(中国科学院植物研究所.中国高等植物图鉴(第一册)[M].北京：科学出版社，1992，688.)。高乌甲素有明显的止痛和局麻作用，其作用比可卡因和普卢卡因强。药理，毒性及代谢研究均证明它是一个好的药物(《植物药有效成分手册》.北京：人民卫生出版社，1986.)。高乌甲素尚有一定的抗肿瘤作用(中医研究2005，18(10)：16-18)，并且对治疗细菌性痢疾和肠炎也有良好的疗效(药学通报1981，16(9)：567)。高乌甲素可药用盐氢溴酸高乌甲素临床应用证明是一种非成瘾性镇痛药物，具有较强的镇痛作用，还具有局部麻醉、降温、解热和抗炎作用。镇痛作用为解热镇痛药氨基比林的7倍，镇痛效果与哌替啶相当，起效时间较杜冷丁稍慢，但维持时间较长。
由于氢溴酸高乌甲素不溶于水，使得药物在人体内吸收受到影响，导致其镇痛起效慢，因而限制了其进一步的应用。另外，游离的溴离子在人体内具有一定的副作用，一些病人会出现过敏反应。
发明内容
针对上述氢溴酸高乌甲素的不足，本发明的目的是以高乌甲素和磷酸为原料，在常压条件下进行反应，合成了一种新化合物磷酸高乌甲素，制备了一种新的镇痛药物。
本发明的目的是这样实现的：
一种磷酸高乌甲素的合成方法，依次包括以下步骤：
①在反应釜中，将高乌甲素加入到稀磷酸中，控温30-50℃，反应2-3h后得到溶液A；
②将溶液A过滤，滤液用氯仿萃取；
③萃取后，将水溶液在60～70℃下进行减压蒸馏，经真空干燥，得产物磷酸高乌甲素：
然后封罐包装。
磷酸高乌甲素的合成反应原理：
用磷酸和高乌甲素为原料，在常压条件下进行反应，合成了一种高乌甲素衍生物盐磷酸高乌甲素：
李正化主编《药物化学》(北京：人民卫生出版社，1985；96)。对高乌甲素的化学结构进行分析，发现其结构具有镇痛药的特点：分子中具有一个坦平的芳环结构和一个碱性中心，碱性中心在生理pH条件下大部分电离为阳离子，和坦平结构在同一平面上；含有哌啶和类似于呱啶的空间结构。从上述结构式中可以看出磷酸高乌甲素与高乌甲素的化学结构相似，磷酸高乌甲素分子式中具有一个坦平的芳环结构和一个碱性中心，在生理pH条件下电离为阳离子，具有镇痛作用。
本发明的磷酸高乌甲素为白色结晶，水溶性较好。
磷酸高乌甲素红外光谱图见图1。
红外光谱图解析结果如下：
IR(KBr pellet，)：3408cm-1吸收处为O-H键的伸缩振动频率；3321cm-1和1687cm-1分别为仲酰胺的N-H，C＝O的伸缩振动频率；2394cm-1处为叔铵盐NH+的吸收谱带；1589cm-1、1526cm-1、1449cm-1为苯环的骨架振动频率，760cm-1处为邻位二取代苯的特征峰；1084cm-1为C-O-C的不对称伸缩振动频率；963cm-1为磷酸盐中P-O键的伸缩振动频率。
根据以上波谱数据分析，所得的化合物为磷酸高乌甲素。
本发明具有的优点：
1、高乌甲素为纯天然产物，原料廉价易得；
2、合成工艺简单，反应条件温和、时间短，产率高；
3、磷酸高乌甲素水溶性较好，并且磷酸参与机体正常代谢，磷最终可由肾脏及肠道排泄，毒副作用较小，克服了氢溴酸高乌甲素具有一定的毒副作用的缺点。
附图说明
图1是磷酸高乌甲素红外光谱图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明：
实施例1：
在反应釜中加入100ml磷酸溶液(0.1M)，加入6.0g高乌甲素，以800转/分速率搅拌，并加热控温30℃，反应3h后得到溶液A，将溶液A用300ml氯仿分三次进行萃取，萃取完成后，取出上层水溶液，在60℃条件下进行减压蒸馏，得磷酸高乌甲素，真空干燥后封罐包装。
实施例2：
在反应釜中加入100ml磷酸溶液(0.1M)，加入6.5g高乌甲素，以1000转/分速率搅拌，并加热控温40℃，反应2.5h后得到溶液A，将溶液A用450ml氯仿分三次进行萃取，萃取完成后，取出上层水溶液，在65℃条件下进行减压蒸馏，得磷酸高乌甲素，真空干燥后封罐包装。
实施例3：
在反应釜中加入100ml磷酸溶液(0.1M)，加入6.5g高乌甲素，以1200转/分速率搅拌，并加热控温50℃，反应2h后得到溶液A，将溶液A用600ml氯仿分三次进行萃取，萃取完成后，取出上层水溶液，在70℃条件下进行减压蒸馏，得磷酸高乌甲素，真空干燥后封罐包装。
三种实施例中，实施例2与实施例1和实施例3比较，磷酸高乌甲素的产率较稳定，从反应条件、时间和成本上考虑，实施例2为最佳方案。

Claims (1)

1、一种磷酸高乌甲素的合成方法，依次包括以下步骤：
①在反应釜中，将高乌甲素加入到稀磷酸中，控温30-50℃，反应2-3h后得到溶液A；
②将溶液A过滤，滤液用氯仿萃取；
③萃取后，将水溶液在60～70℃下进行减压蒸馏，经真空干燥，得产物磷酸高乌甲素：
Figure A200710305971C00021
然后封罐包装。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102649776A (zh) * 2011-02-25 2012-08-29 苏州宝泽堂医药科技有限公司 一种高乌甲素的制备方法
CN107540658A (zh) * 2016-09-30 2018-01-05 陕西科技大学 一种具抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体及其合成方法
CN107746387A (zh) * 2017-10-12 2018-03-02 西北师范大学 一种三氟乙酸高乌甲素及其制备方法

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PB01 Publication
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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